李文艷(綜述)，徐玉善，李　紅(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科，昆明 650000)

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免疫調(diào)節(jié)在骨質(zhì)疏松癥中的研究進(jìn)展

李文艷(綜述)，徐玉善※，李紅(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科，昆明 650000)

摘要：骨質(zhì)疏松癥的原因包括內(nèi)分泌因素、營養(yǎng)狀況、遺傳因素、物理因素、免疫因素等。近年來研究表明,免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間存在密切聯(lián)系,免疫細(xì)胞和骨細(xì)胞都處于骨骼腔的微環(huán)境中,它們共享有很多調(diào)節(jié)分子,包括細(xì)胞因子及其受體、信號分子和轉(zhuǎn)錄因子等。免疫細(xì)胞能分泌大量細(xì)胞因子，可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的數(shù)量增多、活性增強(qiáng),骨質(zhì)吸收增加。該文就調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、白細(xì)胞介素17、輔助性T細(xì)胞17等細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松中的作用進(jìn)展作一綜述，以期進(jìn)一步闡述免疫調(diào)節(jié)在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展中的作用。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；免疫系統(tǒng)；破骨細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

骨質(zhì)疏松癥是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸琴|(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病。其病理過程主要為骨重建過程中骨吸收和骨形成失衡。破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞是骨組織進(jìn)行代謝的基本的功能細(xì)胞，分別具有骨吸收和骨形成的功能，其分化成熟、凋亡都直接影響骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化成熟或者凋亡的障礙都會(huì)導(dǎo)致骨代謝平衡失調(diào)。

骨重建和免疫系統(tǒng)存在著相互調(diào)節(jié)的作用，免疫系統(tǒng)的異常激活可以改變成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞之間的耦聯(lián)平衡，從而影響骨重建的失衡而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[1-2]。同時(shí)，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可通過相應(yīng)的受體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，轉(zhuǎn)錄因子影響破骨細(xì)胞的功能。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究結(jié)果及人類自身免疫性疾病的觀察都支持這一理論[3-4]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)是一群T細(xì)胞亞群，在免疫系統(tǒng)中擁有免疫抑的制作用，它在骨代謝中對破骨細(xì)胞起著負(fù)調(diào)控的作用。免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)共享很多共同的調(diào)節(jié)因子，如巨噬細(xì)胞集落刺激因子、核因子κB受體活化因子(ligand of receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)、Tregs、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1、IL-6、IL-4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。其中巨噬細(xì)胞集落刺激因子和核因子κB受體活化因子配基(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)在破骨細(xì)胞的分化、增殖、活化以及存活等生理過程中發(fā)揮著非常重要的作用[5]。也有研究證實(shí)，IL-1、IL-7、IL-17等在破骨細(xì)胞的增殖、分化、活化過程中發(fā)揮著正調(diào)控的作用[6]。除了對破骨細(xì)胞正調(diào)控的免疫分子外，也存在負(fù)調(diào)控的免疫細(xì)胞，如IL-4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18等。現(xiàn)對Tregs與IL-17-輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17,Th17)等多種細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松中的作用進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步闡述免疫調(diào)節(jié)在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1Tregs與骨質(zhì)疏松癥

1.1Tregs的分類及功能Tregs是一類可以調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞功能的T細(xì)胞亞型,其正常的生理功能對體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的維持是必不可少的。Tregs可以分為很多亞型,其中比較重要的也是目前研究最多的是天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)及誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(aTreg或iTreg)。

nTreg主要有CD4+CD25+。CD4+CD25+除了表達(dá)CD4、CD25分子，還表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，這也是它的特征。Foxp3不但可以作為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)志性分子，而且是決定CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的較關(guān)鍵因子。Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Foxp3+Tregs)屬于T淋巴細(xì)胞中表達(dá)CD4、CD25及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的一類T細(xì)胞亞型,其正常功能對于人體免疫穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)必不可少[7]。

適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(aTreg或iTreg)是由外周幼稚T細(xì)胞在抗原或細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下發(fā)育而成的，主要包括Tr1、Th3，分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)來發(fā)揮免疫抑制作用。

1.2Tregs對破骨細(xì)胞的抑制破骨細(xì)胞是唯一吸收骨的細(xì)胞，其作用的增強(qiáng)取決于骨損失的病理炎癥條件。破骨細(xì)胞的增加可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等溶骨性疾病，進(jìn)一步研究破骨細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制非常重要。破骨細(xì)胞主要來源于造血干細(xì)胞，它的分化、發(fā)育涉及很多種調(diào)控機(jī)制，主要受RANK的調(diào)控，同時(shí)由多種轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)節(jié)其生物學(xué)行為。

骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是破骨細(xì)胞形成的負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化[8]，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，并且OPG還能與RANK競爭性地結(jié)合RANKL[9]，從而抑制破骨細(xì)胞的分化。OPG的減少和RANKL的增加有利于破骨細(xì)胞的分化和活化，促進(jìn)骨量丟失[10]。但是，隨著年齡的逐漸增加，OPG合成逐漸減少，RANKL表達(dá)升高，骨質(zhì)疏松的發(fā)生也相應(yīng)增加[11]。T細(xì)胞是雌激素缺乏后骨損失的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑，主要是因?yàn)門細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α水平增加，從而增加破骨細(xì)胞形成[12-14]。

Tregs對破骨細(xì)胞有抑制作用[15-17]。研究表明[18]，在生理和病理骨重建過程中，Tregs可以控制體內(nèi)骨吸收，能保持骨量，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Zaiss等[19]研究表明，Tregs抑制RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子調(diào)控的破骨細(xì)胞形成，且這一抑制作用呈劑量依賴性。Zaiss等[18]對Foxp3的轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg)與它們的野生型(WT)骨中的參數(shù)進(jìn)行比較，對卵巢切除術(shù)后Foxp3的-Tg小鼠骨質(zhì)疏松癥的骨參數(shù)及RAG-1-/-小鼠的骨頭分離的CD4+CD25+T細(xì)胞進(jìn)行了分析，并且將Foxp3的-Tg小鼠和野生型小鼠分離的CD4+CD25+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞與單核細(xì)胞共同培養(yǎng)，以確定它們在體外抑制破骨細(xì)胞的能力，結(jié)果Foxp3的-TG小鼠骨量較高。骨量的增加是體內(nèi)破骨細(xì)胞分化的受損和骨吸收較少的結(jié)果；而骨形成沒有受到影響，將CD4+CD25+T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞缺陷的RAG-1-/-小鼠后也出現(xiàn)骨量增加，表明Tregs不需要通過其他T細(xì)胞譜系的作用而直接影響骨骼平衡[18]。研究表明，Tregs源性的TGF-β1和IL-10對破骨細(xì)胞的分化以及骨吸收具有抑制作用[16]。研究顯示，TGF-β對于破骨細(xì)胞起著雙向調(diào)節(jié)的作用，在成骨細(xì)胞中它可以下調(diào)RANKL的表達(dá)，然而在T細(xì)胞中則可以上調(diào)RANKL的表達(dá)[20-21]。Zaiss等[22]將Foxp3轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓細(xì)胞輸入TNF轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)，結(jié)果幾乎完全阻斷了TNF轉(zhuǎn)基因小鼠骨質(zhì)的破壞；相反，來源于Foxp3基因剔除小鼠的骨髓細(xì)胞卻加快了TNF轉(zhuǎn)基因小鼠骨質(zhì)的破壞，作用機(jī)制是Tregs對破骨細(xì)胞的生成發(fā)揮了直接抑制的作用。

以上研究都表明，Tregs通過負(fù)反饋抑制破骨細(xì)胞的形成及分化，在骨代謝平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，Tregs數(shù)量、功能的改變均可影響骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡：Tregs作用增強(qiáng)時(shí)可以抑制破骨細(xì)胞的形成及分化，從而減少骨吸收，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生，反之亦然。

2細(xì)胞因子與骨質(zhì)疏松癥

2.1IL-17-Th17與骨組織疏松癥Th17和Tregs是被廣泛研究的兩種具有相反作用的淋巴細(xì)胞亞群。研究顯示，T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子不能根據(jù)Th1、Th2的系統(tǒng)分類[23-25]。T細(xì)胞不產(chǎn)生干擾素γ或IL-4，而是有選擇性產(chǎn)生IL-17，命名為Th17[26]。這些T細(xì)胞構(gòu)成一個(gè)獨(dú)特的譜系，Th17細(xì)胞是除了Th1和Th2[27]以外的第三類型的輔助性T細(xì)胞。Th17產(chǎn)生IL-17，而后者在膠原誘導(dǎo)下可促進(jìn)骨損失。Deselm等[28]認(rèn)為在雌激素缺乏的骨質(zhì)疏松小鼠中IL-17可介導(dǎo)骨量的丟失。有研究表明，IL-17-Th17的成員可促進(jìn)骨質(zhì)流失，有利于破骨細(xì)胞的產(chǎn)生和抑制成骨細(xì)胞分化，且其作用是根據(jù)雌激素的負(fù)調(diào)控作用；利用重組抗體對IL-17的抑制作用可以治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[29]。在小鼠骨髓細(xì)胞中，E2抑制IL-17介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。IL-17抑制成骨細(xì)胞礦化結(jié)節(jié)的形成，而反過來又被E2抑制。E2缺乏導(dǎo)致Th17的分化以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3、維甲酸相關(guān)孤核受體γT、維甲酸相關(guān)孤核受體α的上調(diào)和Foxp3的下調(diào)，后者可拮抗Th17分化。

IL-17被證明是炎癥性關(guān)節(jié)炎和其他影響骨的疾病的介體[23]。在2型糖尿病中，IL-17可以介導(dǎo)骨質(zhì)流失[30]。Kocic等[31]和Huang等[32]研究表明，IL-17對成骨細(xì)胞的分化具有積極的作用。Won等[30]研究表明，2型糖尿病的多基因遺傳模型可導(dǎo)致骨骼畸形的自發(fā)發(fā)展，與骨質(zhì)疏松性相似。這些發(fā)現(xiàn)對使用IL-17的藥理阻滯劑以及限定該細(xì)胞因子的體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)具有重要的影響。

2.2TGF-β1與骨質(zhì)疏松癥TGF-β1是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，它調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、存活、分化和遷移。免疫和骨骼系統(tǒng)之間有著強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)，TGF-β1在骨骼組織發(fā)展和維持中起著關(guān)鍵的作用[33]。成骨細(xì)胞是負(fù)責(zé)骨形成的單核細(xì)胞。TGF-β1在骨形成中的多種作用已得到廣泛認(rèn)可，如TGF-β1能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，抑制成骨細(xì)胞的凋亡。另一方面，TGF-β1可以抑制成骨細(xì)胞增殖和礦化的后期階段。已有報(bào)道，TGF-β受體Ⅰ、Ⅱ在鼠科、大鼠和人類成骨細(xì)胞分化過程中的表達(dá)均下降，這可能意味著成骨細(xì)胞在其分化的晚期對TGF-β1比較不敏感[33]。骨基質(zhì)蛋白是TGF-β超家族成員，它在后期階段有正調(diào)控作用，因此TGF-β1與骨基質(zhì)蛋白共同調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化。侏儒相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)，也被稱為核心結(jié)合因子亞基α-1，是一種DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，在特定成骨細(xì)胞譜系中很重要[34]。研究表明，Runx2是骨形成的主轉(zhuǎn)錄因子，它受TGF-β1和骨基質(zhì)蛋白2的調(diào)節(jié)。在間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞祖細(xì)胞分化階段，Runx2抑制間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞以外的細(xì)胞類型，在成骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化階段，TGF-β1誘導(dǎo)Runx2的表達(dá)，兩者相互作用及β聯(lián)蛋白信號可促進(jìn)祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[35]。Smad3基因可以被TGF-β1激活，并通過Runx2的敏感元素與Runx2產(chǎn)生相互作用，抑制Runx2的表達(dá)。Runx2能防止成熟的成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞分化，并使它們保持在休眠狀態(tài)。因此，TGF-β1可通過在成骨細(xì)胞中下調(diào)Runx2而促進(jìn)骨細(xì)胞的發(fā)展[36]。上述研究表明，TGF-β1可微調(diào)成骨細(xì)胞分化。

TGF-β1在破骨細(xì)胞形成和骨吸收中的作用是非常復(fù)雜和有爭議的。很顯然，TGF-β1介導(dǎo)破骨細(xì)胞的功能，如它們的成熟、凋亡，及破骨細(xì)胞前體從脾或骨髓的募集[37]。研究表明，TGF-β1對破骨細(xì)胞成熟有雙向作用[38]。當(dāng)TGF-β1被添加到RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子培養(yǎng)液中，它能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的造血前體和其他破骨細(xì)胞前體。TGF-β1在破骨細(xì)胞前體中能觸發(fā)核因子κB的表達(dá)及其受體的激活，RANKL-RANK的相互作用對于生存期延長、增強(qiáng)破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞分化是非常重要的。另一方面，當(dāng)破骨細(xì)胞前體與成骨細(xì)胞共同進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，破骨細(xì)胞的活化就被減弱了，特別是當(dāng)它們被高濃度的TGF-β1(1～10 μg/L)刺激時(shí)尤為明顯，而低濃度的TGF-β1(1～10 ng/L)促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟[38]。

3結(jié)語

當(dāng)前對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究很多，而骨質(zhì)疏松癥的免疫調(diào)節(jié)作為新的研究熱點(diǎn)，為骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的探索提供了新的思路。已知免疫細(xì)胞和骨細(xì)胞都處于共同的微環(huán)境骨骼腔內(nèi),它們共享多種調(diào)節(jié)分子,而很多細(xì)胞因子都在骨代謝過程中，尤其是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖、分化、活化過程中起著非常重要的作用。但這些細(xì)胞因子的具體作用機(jī)制仍未得出無可爭議的結(jié)論，而且還有很多細(xì)胞因子在骨代謝過程中的作用仍不明確。此外，是否能夠通過免疫調(diào)節(jié)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，免疫治療是否能成為骨質(zhì)疏松癥新的治療方式等一系列問題，仍有待更加深入的研究來回答。隨著研究的不斷深入，對骨質(zhì)疏松癥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)將不斷完善，改善免疫調(diào)節(jié)的異常可能成為治療骨質(zhì)疏松的新靶點(diǎn)及新途徑。

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The Research Progress of Immunomodulatory in OsteoporosisLIWen-yan,XUYu-shan,LIHong.(DepartmentOneofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,China)

Abstract：There were several causes,such as endocrine factors,nutritional situation,genetic factors,physical factors,and immune factors for osteoporosis.In recent years,studies have shown that there is a close link between the immune system and the skeletal system.Immune cells and bone cells are in the same bone microenvironment,and they share many common regulatory molecules,including cytokines and their receptors, signaling molecules and transcription factors. Immune cells can secrete large amount of cytokines which can promote the increasing of number and activity of osteoclasts,and can enhance the resorption of bone.Here is to make a review of the role of cytokines in the osteoporosis, such as regulatory T cells,IL-17,Th17,and further elaborate the effect of immunomodulatory on the development of osteoporosis.

Key words:Osteoporosis; Immune system; Osteoclasts; Regulatory T cells

收稿日期：2013-10-28修回日期：2014-06-19編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：云南省衛(wèi)生科技項(xiàng)目(2010NS037)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.008

中圖分類號：R274

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0213-04