劉 焰

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院,山東 菏澤 274000)

促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合醒腦靜注射液對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的影響

劉 焰

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院,山東 菏澤 274000)

目的觀察促紅細(xì)胞生成素與醒腦靜注射液聯(lián)合治療阿爾茨海默病的臨床療效及對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。方法將80例阿爾茨海默病患者隨機(jī)平均分為2組，對(duì)照組給予促紅細(xì)胞生成素，觀察組給予促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合醒腦靜注射液，觀察2組臨床療效及認(rèn)識(shí)功能情況。結(jié)果治療12周后，觀察組顯效率與總有效率均顯著高于對(duì)照組。治療后觀察組簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表評(píng)分、阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知分量表評(píng)分、日常生活能力量表評(píng)分均較治療前及對(duì)照組明顯改善。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合醒腦靜注射液治療阿爾茨海默病療效較好，可以有效改善患者的認(rèn)知功能，具有良好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

促紅細(xì)胞生成素;醒腦靜注射液;阿爾茨海默病;認(rèn)知功能

阿爾茨海默病(AD)是在老年早期或中期發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，主要特征為行為損傷和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙[1]，臨床表現(xiàn)為失語(yǔ)、認(rèn)識(shí)功能損傷、記憶力障礙、視覺(jué)空間能力受損、計(jì)算能力受損、抽象思維能力受損、行為與人格改變等。AD是老年癡呆中最為常見(jiàn)的類型，占老年癡呆的50%～70%[2]。促紅細(xì)胞生成素(EPO)能夠有效調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，對(duì)認(rèn)知功能有積極的保護(hù)作用，但用于AD的臨床研究較少[3]。而醒腦靜注射液對(duì)AD影響的報(bào)道也較少。2012年3月—2014年8月筆者觀察了促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合醒腦靜注射液治療AD的療效及對(duì)患者認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時(shí)期神經(jīng)內(nèi)科收治的AD患者80例，均符合美國(guó)神經(jīng)醫(yī)學(xué)、語(yǔ)言障礙和腦卒中-老年性癡呆與相關(guān)疾病學(xué)會(huì)對(duì)AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除患有可能導(dǎo)致認(rèn)知功能與記憶障礙的系統(tǒng)性疾病以及其他腦部疾病者，存在譫妄、意識(shí)障礙、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)損傷、精神異常、無(wú)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果的患者。患者均簽署知情同意書(shū)。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：觀察組40例，男14例，女26例；年齡54～78(67.4±7.8)歲；病程7～51(41.9±10.8)個(gè)月；簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分(17.9±4.1)分，阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知分量表(ADAS-cog)評(píng)分(29.5±7.4)分，日常生活能力量表(ADL)評(píng)分(35.2±6.8)分。對(duì)照組40例，男15例，女25例；年齡52～79(67.6±7.1)歲；病程6～55(42.2±11.2)個(gè)月；MMSE評(píng)分(18.1±4.3)分，ADAS-cog評(píng)分(29.4±7.1)分，ADL評(píng)分(34.8±6.5)分。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均在入院后進(jìn)行綜合訓(xùn)練與常規(guī)藥物治療，綜合訓(xùn)練項(xiàng)目包括記憶訓(xùn)練、認(rèn)知能力訓(xùn)練、日常生活能力訓(xùn)練，藥物治療包括銀杏葉制劑、腦康復(fù)注射液等。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予促紅細(xì)胞生成素(沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010001)150 IU/kg皮下注射，每周注射3次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予醒腦靜注射液(河南天地藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z41020665)20 mL加250 mL生理鹽水充分混合后靜脈滴注，每日1次。2組均治療12周后評(píng)定療效。

1.3觀察指標(biāo) 入院時(shí)和治療12周后對(duì)2組進(jìn)行MMSE、ADL與ADAS-cog評(píng)分，同時(shí)記錄不良反應(yīng)及臨床療效。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]以MMSE、ADL與ADAS-cog評(píng)分改善情況評(píng)定療效，療效指數(shù)=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分×100%。顯效：療效指數(shù)在20%以上；有效：療效指數(shù)12%～20%；無(wú)效：療效指數(shù)為負(fù)；惡化：療效指數(shù)低于12%。以顯效率與有效率之和為總有效率。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療12周后觀察組顯效率與總有效率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2認(rèn)知功能比較 2組治療前MMSE、ADL與ADAS-cog評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療12周后2組MMSE評(píng)分均比治療前明顯提高(P均<0.05)，ADL與ADAS-cog評(píng)分均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分的改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后MMSE、ADL與ADAS-cog評(píng)分比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3不良反應(yīng) 觀察組發(fā)生皮疹1例，輕度瘙癢1例，降低藥物輸注速度后緩解。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

AD是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要臨床特征是進(jìn)行性的記憶和認(rèn)知功能減退直至癡呆[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)AD在65歲以上人群中的發(fā)病率為5%，80歲以上約20%，伴隨人口老齡化趨勢(shì)的發(fā)展，AD目前已成為繼腫瘤、心血管疾病和中風(fēng)后導(dǎo)致人類死亡的第四大病因[6]。根據(jù)臨床發(fā)生特點(diǎn)，AD可分為常見(jiàn)散發(fā)性AD(SAD)和少數(shù)有家族遺傳史的家族性AD(FAD)。近幾年來(lái)，盡管在探索AD的發(fā)病機(jī)制和臨床診治方面取得了很大的進(jìn)展，但迄今為止，人類尚不能有效預(yù)防AD的發(fā)生，臨床也無(wú)有效的治療方法。

AD的發(fā)病過(guò)程中，膽堿能神經(jīng)缺陷與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活后導(dǎo)致的興奮性毒性引發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的病理性障礙[7]。膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是人體腦部組織中的重要物質(zhì)，對(duì)認(rèn)知與記憶等神經(jīng)功能有重要影響。NMDA受體則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體，能夠控制突觸鈣離子通道以及突觸傳遞過(guò)程，對(duì)患者記憶、學(xué)習(xí)以及突觸可塑性有重要作用。而Aβ沉積過(guò)程異常以及水平提高的異常，是AD病理改變中的重要組成部分[8]。Aβ與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受體有效結(jié)合，增強(qiáng)腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活功能，而小膠質(zhì)細(xì)胞活化后刺激阿爾茨海默病患者炎癥因子的產(chǎn)生，包括白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等，造成神經(jīng)元損傷與神經(jīng)系統(tǒng)的變性。有研究證實(shí)，AD患者腦組織中的氧自由基明顯增加，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞膜與細(xì)胞器造成損傷，誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡；而同時(shí)體內(nèi)鈣含量的升高可能使鈣蛋白酶激活，同時(shí)破壞細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致Tau蛋白的磷酸化加速，再次對(duì)細(xì)胞組織造成損傷，引發(fā)AD的發(fā)生與發(fā)展[9]。

腦組織中的能量供給基本都依靠血液系統(tǒng)中的氧分與葡萄糖，而在腦組織功能受損后腦細(xì)胞的供氧水平降低，而血液中氧含量減少，腦細(xì)胞的能量逐漸減少甚至衰竭，引發(fā)神經(jīng)元的凋亡。而EPO基因中含有對(duì)氧含量降低敏感的啟動(dòng)因子，是首先被證實(shí)的低氧誘導(dǎo)因子的靶基因。EPO對(duì)腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞存在著劑量依賴性的促有絲分裂活性，能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及遷移，從而形成新的血管。有研究發(fā)現(xiàn)EPO可促進(jìn)腦組織中缺血區(qū)域的血管生成，并在腦部衰退位置形成側(cè)支循環(huán)，增加腦組織中的血液流量，改善腦組織的供氧與供能情況[10-11]。所以在大腦功能性障礙的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元與膠質(zhì)組織中的EPO與EPOR水平均明顯升高，而在新血管生成過(guò)程中，腦組織的血液功能以及氧合功能明顯增強(qiáng)，避免神經(jīng)元的過(guò)度損傷，從而對(duì)腦組織認(rèn)知功能起到有效的保護(hù)功能。本研究結(jié)果顯示，治療4周后MMSE評(píng)分相比治療前明顯升高，ADL評(píng)分與ADSA-cog相比治療前明顯降低。證明EPO對(duì)阿爾茨海默病有明顯的治療效果，還能夠有效改善患者認(rèn)知神經(jīng)功能。且EPO不良反應(yīng)少，主要不良反應(yīng)為與紅細(xì)胞快速增加、血黏滯度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強(qiáng)等。

醒腦靜注射液是在傳統(tǒng)中藥經(jīng)典方劑安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)提煉成的新型中藥制劑，水溶性較高。方劑的主要成分為麝香、冰片、梔子、郁金。方中麝香通痹開(kāi)竅，促進(jìn)大腦功能的康復(fù)；而冰片清熱解毒，還有良好的止痛效果；梔子與郁金能夠活血行氣、化痰通竅[12]。多種藥物聯(lián)合作用能夠醒腦開(kāi)竅、行氣活血，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生有效刺激，促進(jìn)腦組織中的血液循環(huán)，避免腦組織在缺氧缺血狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡。同時(shí)醒腦靜注射液在局灶性腦組織缺氧缺血中可以通過(guò)NMDA拮抗受體的表達(dá)上調(diào)，起到對(duì)細(xì)胞功能的有效保護(hù)作用[13]。醒腦靜能夠有效通過(guò)血腦屏障，可增強(qiáng)腦組織對(duì)各種損傷因子的耐受性，加速腦組織的修復(fù)過(guò)程，且在血腦屏障通透性提高的過(guò)程中，還能提高EPO在腦組織中的血藥濃度，減少藥物對(duì)其他重要器官的毒副作用[14]。本研究結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合EPO治療阿爾茨海默病有效率高，且MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分與ADSA-cog評(píng)分改善情況更為顯著。充分證明了醒腦靜注射液在阿爾茨海默病治療中的明顯輔助作用。

綜上所述，EPO聯(lián)合醒腦靜注射液能夠有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能以及日常生活能力，提高近期臨床療效，具有較高的安全性。但遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步研究。

[1] 李霞,肖世富,李華芳，等. 輕度認(rèn)知功能障礙、輕度阿爾茨海默病和正常對(duì)照老人的ADAS-Cog中文版評(píng)分比較[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2010,24(6):425-429；439

[2] 馮麗君,張楠,程焱，等. 阿爾茨海默病和血管性癡呆患者的認(rèn)知功能和精神行為癥狀[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2011,25(5):334-338

[3] 于程程,張斌,陳虎，等. 干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀及展望[J]. 中國(guó)組織工程研究,2012,16(23):4301-4305

[4] 陳遠(yuǎn)壽,潘貴書(shū),秦偉，等. 促紅細(xì)胞生成素上調(diào)海馬pCREB表達(dá)和改善腦缺血小鼠認(rèn)知功能[J]. 中國(guó)病理生理雜志,2011,27(4):722-726

[5] 郝芳芳，劉振，李俐，等. 促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(16):1729-1730

[6] 王建華,馮榮芳,李志立，等. 阿爾茨海默病腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(21):5253-5255[7] 廖寶霞,朱愛(ài)琴,郗愛(ài)旗，等. 藏藥七十味珍珠丸對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(19):2437-2439

[8] Maurice T,Mustafa MH,Desrumaux C，et al. Intranasal formulation of erythropoietin (EPO) showed potent protective activity against amyloid toxicity in the Aβ25-35 non-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. J Psychopharmacol,2013,27(11):1044-1057

[9] 朱志杰,劉瓊,陳平，等. 硒化聚甘露糖醛酸的合成及抗阿爾茨海默癥細(xì)胞氧化與凋亡[J]. 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2013,34(1):115-122

[10] 程灶火,蔡德亮,張榮，等. 輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病患者腦電圖改變與認(rèn)知功能的關(guān)系[J]. 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2009,18(12):1089-1092

[11] Ma R,Hu J,Huang C，et al. JAK2/STAT5/Bcl-xL signalling is essential for erythropoietin-mediated protection against apoptosis induced in PC12 cells by the amyloid β-peptide Aβ25-35[J]. British J Pharmacol,2014,171(13):3234-3245

[12] 李中華,李巍峰. 醒腦靜聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病的臨床療效觀察[J]. 中國(guó)民康醫(yī)學(xué),2014,26(2):40-42

[13] 李明秋,黃海華,張國(guó)勝，等. 醒腦靜注射液治療阿爾茨海默病的臨床療效觀察[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2011,18(5):309-311

[14] 王引明,胡玲玲,孫鈞銘，等. 醒腦靜對(duì)腦出血患者S100B、神經(jīng)肽Y和腦水腫的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(8):1473-1475

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.024

R749.16

B

1008-8849(2015)27-3025-03

2015-03-17