王恩元，杜謹(jǐn)瑜

(重慶三峽中心醫(yī)院，重慶 404000)

肝安煎劑治療慢性乙型肝炎肝纖維化的研究

王恩元，杜謹(jǐn)瑜

(重慶三峽中心醫(yī)院，重慶 404000)

目的觀察自擬中藥肝安煎劑治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法將112例符合條件的慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組56例。治療組給予肝安煎劑每次200 mL 3次/d口服；對照組給予復(fù)方鱉甲軟肝片每次2 g 3次/d口服。2組均治療6個(gè)月,觀察治療前后肝功能、肝纖維化相關(guān)指標(biāo)、主要臨床癥狀及彩色多普勒檢查結(jié)果的變化情況。結(jié)果治療組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。2組治療后主要癥狀積分和彩色多普勒檢查指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，血清白蛋白水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組上述指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。2組均無藥物不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論肝安煎劑可明顯減輕慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀，有效改善肝功能和抗肝纖維化，值得臨床應(yīng)用。

肝安煎劑；慢性乙型肝炎；肝纖維化

肝纖維化是多種不同病因長期慢性刺激肝臟的修復(fù)反應(yīng)，使肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(CEM)成分過度增生與異常沉積，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell, HSC)活化，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或/和功能異常的病理變化。此期如得不到積極有效的治療，病情進(jìn)一步發(fā)展可形成肝硬化。目前研究表明，肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的，部分藥物可促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，尤其是中醫(yī)藥具有較好的綜合療效[1]。本院2011年12月—2014年5月應(yīng)用自擬肝安煎劑治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者56例，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期在本院住院和門診治療的慢性乙型肝炎肝纖維化患者112例，均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]和2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①乙型肝炎病史≥6個(gè)月，血清HBsAg(+)；②有脅痛、倦怠乏力、納差、腹脹；③面色晦暗，舌質(zhì)暗，舌下靜脈曲張；④肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)中透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)至少2項(xiàng)高于正常值；⑤超聲顯示肝實(shí)質(zhì)回聲異常，或有門靜脈、脾靜脈增寬，或有肝脾臟腫大等肝纖維化改變。排除合并其他病毒感染者，藥物性、酒精性、自身免疫性肝病者，腫瘤患者，脾虛泄瀉者，有需要接受藥物治療心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者，哺乳期、孕婦或在服藥期間可能懷孕者，過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者，高黃疸、腹水以及接受過正規(guī)抗病毒藥物治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：治療組56例，男39例，女17例；年齡29～62(40.98±9.21)歲；病程0.9～20(5.86±2.10)年。對照組56例，男37例，女19例；年齡26～64(41.99±9.16)歲；病程0.7～19(6.22±1.97)年。2組性別、年齡、病程及病情比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 治療組給予肝安煎劑治療，方藥組成：苦參、敗醬草、三棱、莪術(shù)、當(dāng)歸、赤芍、土鱉蟲各10 g，鱉甲膠(烊化)、黃芪、枳實(shí)、白花蛇舌草、茵陳、丹參、白術(shù)、茯苓各15 g，竹葉柴胡、甘草各6 g。使用北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的密閉煎藥機(jī)及自動(dòng)包裝機(jī)(中藥液包裝用復(fù)合膜)，每次取上藥7劑，裝入專用藥品布袋內(nèi)，加水6 L，浸泡20 min，煎沸至117 ℃，30 min后打開閥門，藥液自動(dòng)輸入包裝機(jī)內(nèi)，壓榨得藥液4.2 L,再煮沸消毒，分裝21袋，每袋200 mL。每次服1袋，3次/d。對照組給予復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司)口服，2 g/次，3次/d。2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，治療期間均停用其他治療肝病的中、西藥物，同時(shí)戒酒，不過食辛辣香燥食品。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法 ①參考《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中病毒性肝炎常見癥狀分級量化表[3]對2組治療前后脅痛、腹脹、納差、乏力癥狀進(jìn)行評分。②治療前后采用上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心試劑盒檢測血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平。③治療前后采用瑞士Roche-7600全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測肝功能，包括血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)等。④治療前后采用美國通用公司GE彩色多普勒超聲診斷儀觀察門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度等。⑤定期復(fù)診，及時(shí)了解治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況；治療前后各檢測1次血尿便常規(guī)和腎功能，評估治療安全性。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[1]中的標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：主要癥狀基本消失，體征改善，肝脾無叩痛及壓痛，一般情況良好；彩超提示腫大的肝脾回縮，聲像圖明顯好轉(zhuǎn)；肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)中不正常的指標(biāo)降至正?；蛴?項(xiàng)以上比治療前下降≥50%；肝功能指標(biāo)正常；以上3項(xiàng)指標(biāo)保持穩(wěn)定6個(gè)月。有效：主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體征穩(wěn)定或改善，肝脾無明顯叩痛及壓痛；彩超提示肝脾情況穩(wěn)定；肝纖維化指標(biāo)4項(xiàng)指標(biāo)中不正常指標(biāo)比治療前有所下降，但未達(dá)到正?；蛳陆捣?50%；肝功能指標(biāo)基本正常。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后癥狀積分比較 2組治療后脅痛、腹脹、乏力、納差評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組各癥狀評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后肝功能指標(biāo)比較 2組治療后ALT、AST、TBil及ALB水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后癥狀積分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較 2組治療后血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后彩色多普勒聲像圖比較 2組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組降低程度更顯著(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后彩色多普勒聲像圖比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組綜合療效比較 治療組顯效29例，有效15例，無效12例，總有效率為79%；對照組顯效23例，有效11例，無效22例，總有效率為61%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療前后血尿便常規(guī)和腎功能均正常。

3 討 論

慢性乙型肝炎由于肝炎病毒長期作用于肝細(xì)胞使肝細(xì)胞變性、壞死，炎細(xì)胞浸潤，肝內(nèi)微循環(huán)障礙，CEM合成增多、降解相對不足，在肝內(nèi)過多沉積而形成肝纖維化。肝組織病理學(xué)檢查目前是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其是創(chuàng)傷性操作，風(fēng)險(xiǎn)性較大，且存在取樣誤差，全面開展并以此作為肝纖維化診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)尚有一定難度。血清HA、PCⅢ、LN和Ⅳ-C能較好地反映肝纖維化活動(dòng)的程度，各指標(biāo)水平高低與肝纖維化程度呈正相關(guān)。李兵順等[4]研究證實(shí)，檢測HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平可動(dòng)態(tài)了解慢性肝病、肝硬化的病情變化，各指標(biāo)可用于評估慢性肝病、肝硬化治療后的療效。通過治療如果能使肝內(nèi)膠原和LN含量減少，促進(jìn)膠原蛋白降解，減少肝內(nèi)膠原蛋白沉積，就可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化。目前多以肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能、影像學(xué)檢查以及臨床癥狀的變化進(jìn)行肝纖維化綜合療效評估。

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語，中醫(yī)無此稱謂。根據(jù)本病的特征，結(jié)合癥狀、體征和文獻(xiàn)記載，多歸屬于“脅痛”“癥瘕”“積聚”等范疇。該病由于脾虛氣弱，或肝腎隱性虛乏，濕熱疫毒乗虛內(nèi)侵，邪伏血分，著而不行，肝郁血瘀，脾失健運(yùn)，日久及腎，故見脅痛腹脹、倦怠納差或性情急躁、面色晦暗等癥。有研究認(rèn)為正氣不足是肝纖維化發(fā)生的病理基礎(chǔ)，濕熱疫毒是啟動(dòng)因子，瘀血內(nèi)阻則是基本病機(jī)與本質(zhì)特征[5]。其病位在肝，病變涉及脾(腎)。張仲景在《金匱要略》中指出“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。 劉平[6]強(qiáng)調(diào)治療本病注重中醫(yī)驅(qū)邪治療原則，尤其要注重清熱利濕、清熱解毒或涼血祛瘀法的應(yīng)用。筆者認(rèn)為治療該病應(yīng)以宏觀和微觀辨證、辨病相結(jié)合，在中醫(yī)辨證論治原則指導(dǎo)下，吸取現(xiàn)代中藥藥理研究成果，篩選有針對性的藥物，合理組方才能提高臨床療效。

肝安煎劑方用柴胡、枳實(shí)疏肝解郁，破氣行滯；黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾，燥濕利尿；苦參、白花蛇舌草、敗醬草、茵陳清熱解毒，利濕退黃；赤芍、丹參涼血祛瘀；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；土鱉蟲、三棱、莪術(shù)破血行氣，消積散癥，三者與益氣健脾藥并用能開胃進(jìn)食，調(diào)血活血；鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，滋補(bǔ)肝腎。諸藥合用，有疏肝理氣、益氣健脾、清熱除濕、活血化瘀、促進(jìn)肝脾回縮的功效。該方攻補(bǔ)兼施，剛?cè)嵯酀?jì)，肝脾同調(diào)，恰合慢性乙型肝炎肝纖維化的基本病機(jī)。另外現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦參、茵陳、白花蛇舌草、敗醬草有抗炎保肝和抗病毒作用[7-10]；丹參可抑制或減輕肝細(xì)胞變性、壞死及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并有抗肝纖維化的作用[11]；當(dāng)歸、赤芍能降低肝纖維化大鼠血清ALT、AST、HA及LN水平，具有良好改善肝功能和肝纖維化作用[12]；三棱、莪術(shù)可抑制肝纖維化大鼠IL-1、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)水平上發(fā)揮免疫調(diào)控作用，從而達(dá)到抗肝纖維化的目的[13]；黃芪可有效降低肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，并可改善肝纖維化程度，可能與其能夠增加肝組織中MMP-1的表達(dá)，降低TIMP-1的表達(dá)，使得ECM降解增多、合成減少，從而抑制ECM的堆積有關(guān)[14]；鱉甲中的成分Bj611、Bj612、Bj613均具有較好降低Ⅲ型膠原和Ⅵ型膠原含量的作用[15]；柴胡對肝細(xì)胞有保護(hù)作用，可降低肝細(xì)胞內(nèi)纖維連接蛋白和Ⅰ型膠原含量，抑制CEM的合成[16]。中藥具有多成分與多環(huán)節(jié)的作用特點(diǎn)，有些藥物具有抗病毒和抗纖維化的雙重作用。如苦參除可抗乙型肝炎病毒外，其提取物苦參生物堿類能抑制ECM合成，促進(jìn)其降解，并減少其沉積，具有抗肝纖維化功能[17]；黃芪有抗肝纖維化作用，其提取物黃芪總苷、黃芪多糖在體外實(shí)驗(yàn)中有抗乙型肝炎病毒的作用[18]；丹參抗肝纖維化,亦可直接作用于乙型肝炎病毒[19]。

本研究結(jié)果證實(shí)，肝安煎劑能較好地改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀，恢復(fù)肝功能，降低血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)水平，改善肝脾聲像圖，且無明顯不良反應(yīng)。提示肝安煎劑具有較好地抗肝纖維化作用，值得進(jìn)一步研究和推廣運(yùn)用。

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Study on Gan’an decoction in treatment of chronic hepatitis B with hepatic fibrosis

WANG Enyuan, DU Jinyu

(Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing 404000, China)

Objective It is to observe the clinical effect of self-formulated Gan’an decoction on chronic hepatitis B with hepatic fibrosis. Methods 112 cases of chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis were randomly divided into treatment group and control group, 56 cases in each group. The cases were treated with Gan’an decoction (daily one dose, 200 mL a time and 3 times a day) in the treatment group and with Fufang Biejia Ruangan troche (2 g a time, 3 times a day) in the control group. All patients were treated for 6 months, then the changes of liver function, liver fibrosis related index, the major clinical symptoms and colored ultrasonic scanning were observed before and after treatment. Results The clinical total effective rate of the treatment group was markedly higher than that of the control group (P<0.05). After treatment, the improvements of the major clinical symptom integral and colored ultrasonic scanning in both groups were significantly better than before treatment (allP<0.05); the serum total bilirubin (TBil), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), hyaluronic acid (HA), laminin (LN), Ⅲ-procollagen (PCⅢ), Ⅳ-collagen (Ⅳ-C) were all markedly lower (allP<0.05) and albumin (ALB) was higher (P<0.05) markedly than before treatment, and All the statistics mentioned of the treatment group were significant better than the control group (all P<0.05). There were no adverse drug reactions. Conclusion Gan’an decoction can relieve the clinical symptoms, improve the hepatic function and has a better anti-hepatic fibrosis effect.

Gan’an decoction; chronic hepatitis B; liver fibrosis

王恩元，男，主任中醫(yī)師，主要從事肝、膽、胃、腸疾病研究。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.003

R0657.31

A

1008-8849(2015)27-2971-04

2015-04-05