徐 舒

(廣東省廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,廣東 廣州 510800)

地塞米松對(duì)晚期肝癌患者生活質(zhì)量及生存期影響的臨床研究

徐 舒

(廣東省廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,廣東 廣州 510800)

目的 評(píng)價(jià)地塞米松對(duì)晚期肝癌患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間的影響及其安全性。方法 將晚期肝癌患者38例分為A組18例和B組20例，均給予最佳支持治療，A組加用地塞米松口服，觀察2組生存質(zhì)量改善情況、生存期療效和毒副作用。結(jié)果 2組在第14天評(píng)估近期療效，AFP及Child-Pugh積分改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組體力狀況改善(67%VS40%)及進(jìn)食增加率(44%VS10%)優(yōu)于B組(P<0.05)。隨訪結(jié)束，A組中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于B組(P<0.05)。A組未見包括消化道出血在內(nèi)的毒副反應(yīng)明顯增多情況。結(jié)論 地塞米松可以改善部分晚期肝癌患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，其安全性較好。

地塞米松；晚期肝癌；生活質(zhì)量；生存期

肝癌是廣東地區(qū)癌癥死因中穩(wěn)居第一的腫瘤疾病，具有早期發(fā)病隱匿、中期進(jìn)展迅速、晚期治療困難的特點(diǎn)。晚期肝癌目前缺乏有效的治療手段，患者腹脹、腹痛、食欲減退、黃疸、乏力等癥狀明顯，給患者軀體及心理上帶來(lái)極大煎熬。臨床上常經(jīng)驗(yàn)性使用地塞米松以改善晚期腫瘤患者乏力癥狀，以減輕患者痛苦。本研究試將地塞米松用于晚期肝癌患者，觀察其對(duì)患者生活質(zhì)量及生存的影響。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年1月—2013年10月我院收住的符合國(guó)家衛(wèi)生部2012年頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌患者，且同時(shí)符合以下條件：①初治患者，或者治療后復(fù)發(fā)進(jìn)展，距末次抗腫瘤治療超過(guò)1個(gè)月；②就診時(shí)巴塞羅那肝癌臨床分期為C或D期，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)評(píng)分2分以上(包含2分)，Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)或C級(jí)，患者無(wú)法或不愿意接受姑息微創(chuàng)治療、化療、靶向治療、生物治療或放療，僅接受最佳支持治療及中醫(yī)藥治療；③無(wú)消化道出血、糖尿病等絕對(duì)禁忌使用地塞米松的合并病，凝血功能可有輕度異常，但無(wú)明顯出血傾向，腹部B超提示門靜脈主干內(nèi)徑≤1.5cm；④有明顯食欲減退、乏力癥狀；⑤AFP>200ng/mL；⑥預(yù)計(jì)生存期不超過(guò)6個(gè)月。共38例患者納入本研究。38例患者根據(jù)意向性分組分為A組18例和B組20例。2組患者年齡、性別組成、乙肝表面抗原、腫瘤分期、瘤體情況、ECOG評(píng)分、HBVDNA滴度水平等比較，組間特征無(wú)偏倚，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法B組患者給予保肝護(hù)肝、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及支持對(duì)癥治療，并結(jié)合中醫(yī)辨證在鴉膽子注射液、復(fù)方苦參注射液、華蟾素注射液、斑蝥素鈉維生素B6注射液、康艾注射液中選擇一種中成藥進(jìn)行治療(根據(jù)中醫(yī)證型的變化可在上述藥物中更換中成藥物)。A組在上述治療基礎(chǔ)上加用地塞米松4mg口服，2次/d，同時(shí)加用護(hù)胃藥物，14d為1個(gè)療程，如患者耐受，可繼續(xù)服用；如用藥期間出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病惡化、肝腎綜合征等病情變化，則停止服藥。

表1 2組一般資料比較

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 治療14d后評(píng)估近期療效 ①AFP水平變化：檢測(cè)外周血AFP水平并與治療前比較，顯效：AFP治療后降至正常；有效：AFP治療后下降超過(guò)25%，但未降至正常；穩(wěn)定：AFP治療后下降≤25%或上升≤25%；進(jìn)展：AFP治療后上升超過(guò)25%。AFP受益率(%)=(顯效+有效+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。②體力狀況受益率：根據(jù)ECOG評(píng)分，治療前后評(píng)分減少1分及以上為提高；增加1分及以上為降低；無(wú)增減者為穩(wěn)定。體力狀況受益率(%)=(提高+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。③Child-Pugh積分受益率：根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床癥狀重新評(píng)估Child-Pugh積分，積分減少2分及以上者為改善，增加2分及以上者為惡化，增減≤1為穩(wěn)定，Child-Pugh積分受益率(%)=(改善+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。④進(jìn)食增加率：進(jìn)食量在原有基礎(chǔ)上增加≥300g/d為改善，減少≥150g/d為減低，介于兩者之間為穩(wěn)定，進(jìn)食增加率(%)=改善/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 隨訪2組的總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)。OS定義為從患者納入本研究直到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。對(duì)于截止分析時(shí)尚未死亡，及研究中失訪，將OS日期分別計(jì)算到最后一次隨訪時(shí)間。比較2組中位生存時(shí)間

1.3.3 毒副反應(yīng)觀察 主要觀察消化道出血、水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂及感染發(fā)生率等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有分析用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件操作。生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組之間的生存比較采用Log-rank檢驗(yàn)，單變量分析采用卡方檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 治療14d時(shí)A組有3例患者因病情惡化中途停用地塞米松，B組也有2例病情惡化，均仍納入2組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，A、B組AFP受益率、Child-Pugh積分受益率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，體力狀況及進(jìn)食變化受益率A組均優(yōu)于B組(P均<0.05)。見表2及表3。

表2 2組治療前后AFP比較 例

注：①與B組比較，2=3.142,P>0.05。

2.2 生存分析 至2013年10月，中位隨訪4.06個(gè)月(0.6～15.6個(gè)月)，無(wú)失訪病例；A組中位生存時(shí)間為3.4個(gè)月，95%CI為(3.19，3.61個(gè)月)；B組中位生存時(shí)間為2.4個(gè)月，95%CI(1.42，3.38)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.24，P<0.05)。2組OS曲線見圖1。

表3 2組ECOG評(píng)分、Child-Pugh積分、進(jìn)食增加情況比較

圖1 2組生存曲線

2.3 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 在起始治療14d過(guò)程中A組有2例患者因出現(xiàn)消化道出血、1例因肝衰竭而停藥，其余患者完成2周治療后仍間斷按原劑量服用地塞米松直至無(wú)法耐受或無(wú)癥狀改善而停藥。至隨訪結(jié)束，A、B組分別有11例與10例發(fā)生臨床可觀察到的消化道出血，其發(fā)生率分別為61%(11/18)與50%(10/20)，2組消化道出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在病程觀察的前2周內(nèi)，A組未發(fā)現(xiàn)有新發(fā)腹水或原有腹水明顯加重的情況，2組均未發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎等感染發(fā)生；此時(shí)間段內(nèi)，A組有2例(即2例消化道出血患者)、B組有1例出現(xiàn)肝腎綜合征，合并明顯電解質(zhì)紊亂；此外，前2周內(nèi)2組各有1例出現(xiàn)肝衰竭。

3 討 論

乏力、食欲不振是晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一，對(duì)于這些患者主要是給予支持治療，還有孕激素等藥物，但往往療效不佳。晚期肝癌患者更容易出現(xiàn)上述癥狀，惡病質(zhì)的發(fā)生率也較高，文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)87.7%[2]。肝癌發(fā)病人群以中年居多，對(duì)于生活質(zhì)量有較高的期待，希望能有尊嚴(yán)的走完人生最后歷程。臨床應(yīng)有效、簡(jiǎn)便改善晚期肝癌患者生存質(zhì)量。國(guó)內(nèi)外早有使用小劑量地塞米松用以改善晚期腫瘤患者乏力癥狀的實(shí)踐，尤其近年來(lái)相關(guān)臨床研究給予了進(jìn)一步肯定[3]；但專用于晚期肝癌的臨床研究還未見報(bào)道。

本研究結(jié)果表明，對(duì)晚期肝癌患者進(jìn)行小劑量地塞米松干預(yù)，可以起到改善生活質(zhì)量的目的，主要表現(xiàn)在患者進(jìn)食量的增加及ECOG評(píng)分的改善，這與地塞米松在其他晚期腫瘤觀察到的療效相一致。在客觀指標(biāo)的改善上(主要是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))，如AFP下降、穩(wěn)定患者的比率及Child-Pugh積分改善，2組未見顯著性差異；但中位生存時(shí)間治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.04)，延長(zhǎng)了1個(gè)月(3.4個(gè)月VS2.4個(gè)月)，這對(duì)于單純內(nèi)科姑息治療的晚期肝癌患者來(lái)說(shuō)已屬不易。是因?yàn)榛颊呱钯|(zhì)量的改善，從而生理、心理上提高了抵御疾病的能力，還是地塞米松可以暫時(shí)抑制腫瘤進(jìn)展有待進(jìn)一步研究。

進(jìn)一步分析客觀指標(biāo)，Child-Pugh積分是對(duì)肝功能的綜合評(píng)估，涉及多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床癥狀，但反映抑瘤療效的敏感性較差，本研究未見2組有顯著性差異。然而AFP變化值得關(guān)注，眾所周知，AFP是由肝癌細(xì)胞產(chǎn)生，其動(dòng)態(tài)變化在一定程度上可以反映腫瘤的大小和肝癌病情的變化，臨床常用來(lái)評(píng)價(jià)藥物治療的效果。本研究中治療組與對(duì)照組分別有78%和50%患者AFP獲益(AFP下降或穩(wěn)定)，不可否認(rèn)其中某些中成藥起到了抑制腫瘤的作用(絕大多數(shù)患者因中醫(yī)證型的變化先后接受了2種以上中成藥的治療)，但地塞米松是否也有這方面的作用呢？因?yàn)?組間AFP獲益比較雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組仍顯示出較好的改善趨勢(shì)。疑惑之際，恰有研究證實(shí)，肝癌細(xì)胞喪失了正常肝細(xì)胞具有的糖異生活動(dòng)，采用地塞米松可將癌細(xì)胞的代謝從糖酵解切換回糖異生，有效地治療肝癌[4]。因此地塞米松帶來(lái)的生存獲益也許還是抑制肝癌本身所起的作用。

晚期肝癌患者易并發(fā)消化道出血，文獻(xiàn)報(bào)道接近50%晚期肝癌患者死于消化道出血[5]，這也是臨床不敢輕易使用地塞米松的主要顧慮。由于晚期肝癌患者普遍接受電子胃鏡檢查可行性較差，本研究主要依據(jù)腹部B超對(duì)門靜脈擴(kuò)張的檢查結(jié)果，對(duì)病例進(jìn)行了篩選，排除了那些有消化道出血高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，并加強(qiáng)抑酸護(hù)胃，在持續(xù)用藥的起始2周內(nèi)，治療組出現(xiàn)2例消化道出血，發(fā)生率約11%，不確定是否與地塞米松用藥相關(guān)，但仍屬可接受的風(fēng)險(xiǎn)范圍；在此后的不規(guī)律服用地塞米松病程中，未見治療組消化道出血發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，因此作為地塞米松主要毒副反應(yīng)的消化道出血并未明顯增加。此外，在整個(gè)治療、隨訪過(guò)程中，未確認(rèn)有與地塞米松用藥直接相關(guān)的腹水加重、電解質(zhì)紊亂、感染、肝功能急劇惡化等情況出現(xiàn)。

地塞米松作為臨床常用藥物，服用簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉，本研究證實(shí)，通過(guò)對(duì)患者的嚴(yán)格篩選，可以用于部分晚期肝癌患者以改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間；可能會(huì)輕度增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，仍屬可接受范圍?；诒狙芯颗c最近的基礎(chǔ)研究結(jié)果，有必要進(jìn)行多中心、大規(guī)模臨床試驗(yàn)，獲取高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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