竇愛華，李 冰，徐 斌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069)

肝硬化失代償期患者死亡原因與抗病毒治療的關(guān)系

竇愛華，李 冰，徐 斌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069)

目的 探討核苷類似物對失代償期乙型肝硬化患者生存時(shí)間和死亡原因的影響。方法 回顧性分析住院期間死亡的100例乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床資料，其中接受核苷類似物抗病毒患者41例(拉米夫定14例，阿德福韋8例，恩替卡韋17例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋2例)作為抗病毒組，未接受過抗病毒治療59例作為未抗病毒組。結(jié)果 2組上消化道出血、肝腎綜合征、感染中毒性休克、肝性腦病發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);未抗病毒組的急性及亞急性肝功能衰竭發(fā)生率顯著高于抗病毒組(P<0.05)；抗病毒組肝硬化生存時(shí)間為6～192(45.7±37.5)個(gè)月，未抗病毒組為2～180(19.42±21.12)個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 核苷類似物抗病毒能夠延長乙肝肝硬化失代償期患者的生存時(shí)間，減少急性或亞急性肝功能衰竭的發(fā)生。

乙型肝炎；肝硬化；核苷類似物

乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后較差，代償期肝硬化患者5年生存率為80%～86%，而失代償期肝硬化僅為14%～35%[1-4]。抗病毒治療是乙型肝硬化患者最為重要和有效的治療手段，可以獲得生化學(xué)緩解和組織學(xué)改善，部分患者甚至可以獲得肝硬化逆轉(zhuǎn)[5]，但抗病毒治療后對于肝硬化患者死亡原因是否有影響目前報(bào)道仍較少。本文回顧性分析了2011年1月—2012年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院乙肝肝硬化死亡患者臨床資料，分析抗病毒治療與肝硬化死亡原因的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期在本院住院期間死亡的乙型肝炎肝硬化失代償期患者100例，失代償期肝硬化根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除肝癌患者。其中接受核苷類似物抗病毒患者41例(拉米夫定14例，阿德福韋8例，恩替卡韋17例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋2例)為抗病毒組，男32例，女9例；年齡(58.3±12.4)歲。未接受過抗病毒治療59例為未抗病毒組，男47例，女12例，年齡(55.9±12.6)歲。2組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性

1.2 治療方法 未抗病毒治療患者僅給予一般保肝及對癥支持治療，抗病毒治療患者在一般治療的基礎(chǔ)上加用核苷類似物，在治療期間出現(xiàn)耐藥時(shí)，根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》推薦原則，加用其他核苷類似物治療。

1.3 檢測方法 肝臟生化測定采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5400，奧林巴斯公司，日本)測定。凝血酶原時(shí)間(PT)測定采用比濁法(AcLTop,庫爾特公司，美國)，HBVDNA定量采用熒光定量PCR法檢測，檢測下限為5×102copies/mL。

1.4 觀察項(xiàng)目 觀察2組耐藥情況、患者死亡情況、肝功能衰竭發(fā)生情況及肝硬化生存時(shí)間。肝硬化生存時(shí)間指從確診失代償期肝硬化開始到患者死亡。急性及亞急性肝功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》推薦原則。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，率的比較采用卡方檢驗(yàn)。2組及多組間的比較用t檢驗(yàn)或方差分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1耐藥情況 抗病毒組的抗病毒方案均為初始治療，在隨訪期間，僅有服用拉米夫定的14例患者中2例出現(xiàn)病毒耐藥，這些患者出現(xiàn)HBVDNA反彈后加福阿德福韋抗病毒治療有效；其余抗病毒方案均未出現(xiàn)耐藥。

2.2Child-Pugh分級 患者死亡前最后一次住院Child-Pugh分級，抗病毒組B級13例(32%)，C級28例(68%)；未抗病毒組B級12例(20%)，C級47例(80%)。2組Child-Pugh分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組患者死亡原因比較 抗病毒組死于上消化出血患者較多，而未抗病毒組死于肝腎綜合征和感染患者較多。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者死亡原因比較 例

2.4 急性或亞急性肝功能衰竭比較 抗病毒組發(fā)生肝衰竭9例(22%)，未抗病毒組發(fā)生肝衰竭26例(44%)，2組急性或亞急性肝功能衰竭發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 肝硬化生存時(shí)間比較 抗病毒組肝硬化生存時(shí)間為6～192(45.7±37.5)個(gè)月，未抗病毒組生存時(shí)間為2～180(19.42±21.12)個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

乙型肝炎肝硬化是我國肝硬化的主要原因，病死率高，目前最有效的治療是通過抗病毒抑制病毒復(fù)制，改善肝功能。有多項(xiàng)研究顯示，抗病毒治療對代償期肝硬化患者安全，耐受性良好，可以減少肝硬化失代償期的發(fā)生，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，長期服用恩替卡韋可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化[7-9]，但對于失代償期肝硬化患者，給予抗病毒治療的是否與最終死亡因素有關(guān)，仍缺乏報(bào)道。

目前全世界約有3.5億人感染慢性乙型肝炎病毒，在亞洲國家，慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因，發(fā)生肝硬化后患者5年生存率為55%～84%[10]。肝硬化患者的病死率可能與患者的病毒載量相關(guān)，HBV持續(xù)復(fù)制和肝臟炎癥壞死是肝炎肝硬化病情發(fā)展的主要決定因素[11]，核苷類似物是在人體內(nèi)磷酸化成為有活性的核苷類似物，與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止HBVDNA鏈的延長和合成，并抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而抑制病毒復(fù)制，2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)發(fā)布的慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南[12]建議肝硬化患者長期服用核苷類似物(NUCs)，而無論其HBsAg狀態(tài)或治療過程中是否發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。肝硬化失代償期患者，抗病毒治療的目的是抑制或阻止HBV肝硬化病情進(jìn)展，延緩肝硬化失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，降低肝癌的發(fā)生率，延長患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。Yao等[13]報(bào)道23例嚴(yán)重失代償期肝硬化患者，Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分>10分，給予拉米夫定抗病毒治療后，60%的患者出現(xiàn)CTP評分下降，F(xiàn)ontana等[14]報(bào)道在162例等待肝移植的患者中拉米夫定治療可推遲需要肝移植的時(shí)間。本組患者在入組觀察時(shí)，在性別、年齡等方面均無顯著性差異，2組生存時(shí)間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此表明在乙型肝硬化失代償期患者，抗病毒治療仍能明顯提高患者生存率，抗病毒治療仍是肝硬化失代償期患者最有效的治療方法。2組死亡前Child-pugh分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此考慮抗病毒藥物可延長患者生存時(shí)間，與患者肝硬化基礎(chǔ)情況比較，肝功能有所好轉(zhuǎn)，但可能不能避免患者肝功能最終出現(xiàn)失代償，因此考慮及早抗病毒治療仍是最好的選擇。

對于失代償期肝硬化患者抗病毒藥物的選擇，拉米夫定可以改善失代償期肝硬化患者的肝功能，改善CTP評分，延長患者肝移植等待時(shí)間等，但拉米夫定耐藥率較高，如不及時(shí)加用阿德福韋等挽救治療措施，對部分患者可引發(fā)致命性結(jié)果，基線肝功能越差的患者，拉米夫定耐藥后肝功能惡化的可能性越大[15]。阿德福韋抗病毒起效較慢，抗病毒治療后48周和96周，分別有56%和65%的患者HBVDNA測不出，腎毒性發(fā)生率約3%。恩替卡韋可持續(xù)抑制肝硬化失代償期患者的病毒復(fù)制，改善肝臟生化指標(biāo)，但數(shù)據(jù)仍較少。本研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定組存在耐藥病例，而其他抗病毒治療患者未見病毒耐藥，不同抗病毒方案患者生存時(shí)間無明顯差異，其可能原因?yàn)椴±龜?shù)較少，應(yīng)該增加病例數(shù)進(jìn)一步觀察。

本研究中抗病毒組及未抗病毒組在死亡原因的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上無明顯差異，但抗病毒組消化道出血死亡患者相對較多(16/41)，而未抗病毒組患者感染和肝腎綜合征的患者發(fā)生較多(43/59)，抗病毒組肝功能衰竭發(fā)生率顯著低于未抗病毒組，因此考慮抗病毒治療可減少肝硬化失代償患者肝功能衰竭的發(fā)生，可能由于肝功能衰竭相對較好，減少了因感染和肝腎功能衰竭死亡的患者，而使消化道出血死亡患者相對增多?？共《窘M生存時(shí)間較未抗病毒組延長1倍，因此考慮肝硬化抗病毒治療受益明顯，可明顯延長肝硬化失代償患者生存時(shí)間，可減少肝硬化失代償期患者急性或亞急性肝功能衰竭發(fā)生，可能對減少感染和肝腎綜合征的發(fā)生有利。近年發(fā)現(xiàn)長期服用恩替卡韋可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化及肝硬化。Chang等[16]對慢性乙肝患者進(jìn)行了至少3年的恩替卡韋治療，每隔1年活檢1次，并由不知治療方案和標(biāo)本采集順序的病理學(xué)家評價(jià)活檢標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過48周的恩替卡韋治療后，約1/3的患者纖維化評分至少下降1分，治療3～7年后，比例達(dá)到88%；表明經(jīng)抗病毒治療后，肝硬化程度可以逆轉(zhuǎn)，但可能需要的時(shí)間較長，結(jié)合本次試驗(yàn)，抗病毒患者的平均生存時(shí)間為45個(gè)月，肝纖維化的好轉(zhuǎn)間集中在3～7年，失代償期肝硬化患者生存時(shí)間有限，可能是取得療效有限的原因，但仍優(yōu)于未抗病毒組患者，因此仍建議盡早抗病毒治療，可能受益更多。

綜上所述，對于乙肝肝硬化失代償期患者，給予核苷類似物抗病毒治療能夠延長患者的生存時(shí)間，減少急性或亞急性肝功能衰竭的發(fā)生。

[1] 斯崇文. 重視對慢性乙型肝炎的防治[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25(9)：769-770

[2]FattovichG,BortolottiF,DonatoF.NaturalhistoryofchronichepatitisB:specialemphasisondiseaseprogressionandprognosticfactors[J].JHepatol，2008，48(2):335-352

[3] 郭榮光，韓亞芳，李云峰，等. 乙型肝炎肝硬化預(yù)后相關(guān)因素臨床分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2010,13(5)：381

[4] 梁志海，湯惠芳，唐國都. 657例肝硬化死亡病例分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2009,12(3)：201-203

[5]LiawYF,SungJJ,ChowWC,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease[J].NEnglJMed，2004，351(15):1521-1531

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 臨床肝膽病雜志，2011,27(1)：1-16

[7] 祝衛(wèi)東，陳良云，陳俊飛，等. 恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J]. 肝臟，2010,15(2)：87-89

[8] 侯山平，周鑫，金成益. 恩替卡韋對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能改善的作用研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012,22(11)：2404-2405

[9] 張雪華，李仲平，胡晨波. 核苷酸類似物治療失代償期乙型肝炎肝硬化死亡原因分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2012,15(6)：533-535

[10] 孫剛，陶紅軍. 719例肝硬化病因分析[J]. 臨床消化雜志，2002,14(5)：207-209

[11] 謝青，桂紅蓮. 乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的抗病毒治療[J]. 中華肝臟病雜志，2006，14(11)：837-838

[12]EurpeanAssociationfortheStudyoftheliver.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB[J].JHepatol,2009,50(2):227-242

[13]YaoFY,TerraultNA,FreiseC,etal.LamivudinetreatmentisbeneficialinpatientswithseverelydecompensatedcirrhosisandactivelyreplicatinghepatitisBinfectionawaitinglivertransplantation:acomparativestudyusingamatched,untreatedcohort[J].Hepatology，2001，34(2):411-416

[14]FontanaRJ.ManagementofpatientswithdecompensatedHBVcirrhosis[J].SeminLiverDis，2003，23(1):89-100

[15]YaoFY,BassNM.LamivudinetreatmentinpatientswithseverelydecompensatedcirrhosisduetoreplicatinghepatitisBinfection[J].JHepatol,2000，33(2):301-307

[16]ChangTT,LiawYF,WuSS，etal.Long-termentecavirtherapyresultsinthereversaloffibrosis/cirrhosisandcontinuedbistologicalimprovementinpatientswithchronichepatitisB[J].Hepatology,2010,52(3):886-893

徐斌，E-mail:xubin1016@126.com

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃(學(xué)科骨干，2013-3-072)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.013

R0657.31

B

1008-8849(2015)24-2659-03

2014-05-30