陳金衛(wèi),冀 賓,梅 維,伍秋林,張漢錫,林文霞,肖壯偉1,
(1. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院,廣東 汕頭 515041;2. 廣東省汕頭市第二人民醫(yī)院,廣東 汕頭 515041;3. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,廣東 汕頭 515041;4. 廣東省醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 汕頭 515041)
首發(fā)偏執(zhí)型精神分裂癥患者腦垂體體積的研究
陳金衛(wèi)1,2,冀 賓2,梅 維3,伍秋林4,張漢錫1,2,林文霞1,2,肖壯偉1,4
(1. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院,廣東 汕頭 515041;2. 廣東省汕頭市第二人民醫(yī)院,廣東 汕頭 515041;3. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,廣東 汕頭 515041;4. 廣東省醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 汕頭 515041)
目的 探討首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者腦垂體體積的改變。方法 選擇25例首發(fā)偏執(zhí)型精神分裂癥患者作為患者組,25例年齡、性別、受教育年限等與患者組相匹配的健康對(duì)照者作為對(duì)照組。應(yīng)用1.5T磁共振成像儀對(duì)所有受試者進(jìn)行頭顱結(jié)構(gòu)磁共振掃描獲得3D腦結(jié)構(gòu)圖像,采用MRIcro和MATLAB軟件分別進(jìn)行垂體體積和大腦體積測(cè)量。以陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)估患者精神癥狀。分析患者的垂體體積與年齡、教育年限、發(fā)病年齡、病程、PANSS總分和各項(xiàng)因子分的相關(guān)性。結(jié)果 患者組垂體體積大于對(duì)照組(P<0.05);對(duì)照組女性的垂體體積大于男性。偏相關(guān)分析顯示,垂體體積與PANSS總分存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.454,P=0.029),其余指標(biāo)與垂體體積均無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)。結(jié)論 首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者垂體體積有異常增大的改變,并與臨床癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)聯(lián),提示患者在發(fā)病早期階段下丘腦-垂體-腎上腺軸腺體存在應(yīng)激反應(yīng)的易感性,這些異常改變可能與精神分裂癥的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制有關(guān)。垂體體積可能存在性別效應(yīng)。
首發(fā)精神分裂癥;HPA軸;垂體體積;磁共振成像
精神分裂癥發(fā)病常與應(yīng)激有關(guān),而垂體作為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸一重要組成部分參與機(jī)體調(diào)節(jié)各種生理性、心理性應(yīng)激。研究報(bào)道,精神分裂癥存在HPA軸功能的異常[1],而且精神分裂癥無(wú)論是發(fā)病還是臨床癥狀加重均與應(yīng)激引起的HPA軸腺體功能的異?;钴S相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者存在異常高水平HPA軸激素[3]。目前研究還認(rèn)為垂體形態(tài)學(xué)的變化反映了垂體激素分泌水平的變化[4]。此外,首發(fā)精神分裂癥患者垂體體積明顯增大,且在早期階段,HPA軸釋放的應(yīng)激激素水平與垂體腺體積增大有關(guān)聯(lián)[5-7],但也有研究未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和對(duì)照組間的垂體體積有顯著性差異[8-9]??梢?jiàn),目前針對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者腦垂體體積的研究結(jié)果并不一致。結(jié)果的不一致性可能與樣本量、樣本中男女的比例、測(cè)量方法、數(shù)據(jù)分析方法和混雜因素的控制等多種因素有關(guān)。目前國(guó)外對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者垂體的研究報(bào)道較多,而國(guó)內(nèi)對(duì)精神分裂癥患者HPA軸所釋放的激素有研究,但對(duì)精神分裂癥患者垂體體積的測(cè)量,尤其首發(fā)精神分裂癥患者未見(jiàn)報(bào)道。本研究采用1.5T MR成像系統(tǒng)和借助體積測(cè)量軟件,分析了首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者和正常對(duì)照者垂體腺體積的差異,旨在探討垂體腺異常改變情況及其與臨床癥狀、性別的相關(guān)性,從而為揭示精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制提供影像學(xué)依據(jù)。
1.1一般資料 本研究通過(guò)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批,并于入組前得到所有受試對(duì)象或其法定監(jiān)護(hù)人的同意并簽署知情同意書(shū)。選擇汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生中心門(mén)診診治首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者25例作為患者組。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版和《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②首次發(fā)病及就診,病程 ≤1.5年,未曾服用過(guò)任何抗精神病藥物、抗抑郁藥等精神科藥物;③年齡16~45歲;④漢族,小學(xué)以上文化;⑤臨床診斷為陽(yáng)性亞型,即陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)的陽(yáng)性量表評(píng)分中度及以上的項(xiàng)目≥3項(xiàng),陰性量表評(píng)分為中度項(xiàng)目不足3項(xiàng),均為偏執(zhí)型;⑥能夠配合檢查,依從性好。排除患有腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重的內(nèi)分泌、代謝性疾病者,患焦慮障礙、精神發(fā)育遲滯等其他精神疾病者,安有固定金屬義齒、心臟起搏器、金屬義肢等磁共振掃描禁忌證者,有酒精或藥物濫用等依賴(lài)史者,懷孕和哺乳期婦女,近期遭遇重大精神創(chuàng)傷事件者。其中男11例,女14例;皆為右利手;年齡16~41 (26.16±7.75)歲;發(fā)病年齡(25.92±7.75)歲;教育年限6~16 (9.64±2.84)年;病程1~16 (3.82±3.46)個(gè)月。另選擇學(xué)校、社區(qū)及體檢中心招募的健康志愿者25例作為對(duì)照組,男11例,女14例;年齡18~40(26.00±6.36)歲;教育年限6~16(9.84±2.81)年;未患任何精神疾病,且精神疾病家族史陰性。2組間年齡、性別及教育程度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 臨床評(píng)定 在研究對(duì)象入組后1 d內(nèi)進(jìn)行磁共振掃描之前,由受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師對(duì)所有受試者進(jìn)行一般情況調(diào)查,采用Annett等[10]的利手問(wèn)卷進(jìn)行利手評(píng)定。通過(guò)DSM-Ⅳ定式臨床檢查工具患者版(Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis I Disorders, Patient Edition, SCID-P)對(duì)所有患者進(jìn)行臨床評(píng)估、診斷以及通過(guò)定式臨床接談工具(非患者版,SCID- NP)對(duì)所有健康志愿者進(jìn)行篩查和對(duì)照入組。同時(shí)采用PANSS量表評(píng)估患者癥狀的嚴(yán)重程度[11],計(jì)算PANSS總分、陽(yáng)性癥狀得分、陰性癥狀得分以及一般精神病理得分。
1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 所有受試者通過(guò)配有標(biāo)準(zhǔn)頭線(xiàn)圈的1.5T(Siemens)磁共振掃描儀采集圖像,采用3D連續(xù)無(wú)間隔薄層MRI掃描方式(3D容積掃描具有分辨力高、對(duì)比度強(qiáng)及信噪比高等優(yōu)點(diǎn),在MRI體積測(cè)量中占有明顯的優(yōu)勢(shì),其結(jié)果也更加可靠)。受試者的3D T1WI圖像通過(guò)矢狀面及冠狀面小角度激發(fā)快速梯度回波序列(gradient-echo sequence fast low-angle shots, FLASH )獲得。掃描參數(shù):脈沖重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間(TR/TE)30 ms/3 ms,偏轉(zhuǎn)角(flip angle)30°,層厚(slice thickness)1.0 mm,間距0 mm,矩陣256×256,視野(field of view,F(xiàn)OV)240 mm×240 mm,體素大小0.898 4 mm×0.898 4 mm×1.300 0 mm。由2名放射科主治醫(yī)師對(duì)所有受試者掃描圖形進(jìn)行肉眼評(píng)定,剔除不合格圖像。
1.2.3 垂體體積測(cè)量及圖像預(yù)處理 MRI數(shù)據(jù)以DICOM格式傳輸?shù)組RI Convert Application 軟件進(jìn)行圖像轉(zhuǎn)換后,在MRIcron工作站對(duì)重建的連續(xù)冠狀位圖像(結(jié)合矢狀位)沿垂體邊界逐層進(jìn)行手動(dòng)測(cè)量,邊界不包括垂體柄,但包括其后方的神經(jīng)垂體(垂體后部的高信號(hào)部分)。為了減少手動(dòng)測(cè)量的誤差,由2位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生隨機(jī)盲目測(cè)量,取其平均值,即為該例平均ROI的體素。2位測(cè)量者被隨機(jī)分配的10例垂體體積的施測(cè)者間信度為0.97(通過(guò)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)評(píng)估)。大腦體積(不包括腦脊液、腦膜及其他的非腦組織)通過(guò)MATLAB7.7軟件平臺(tái),并采用SPM12 (Statistical parametric mapping)將腦組織分割為腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)等(含大腦、小腦、腦干)后經(jīng)軟件運(yùn)算獲得。大腦體積用來(lái)校正頭圍的差異。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0對(duì)臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,其中垂體體積統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性及相關(guān)性通過(guò)相對(duì)性體積(絕對(duì)體積/大腦體積)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。組間垂體體積的差異用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。垂體體積與年齡、教育年限、發(fā)病年齡及病程間的相關(guān)性通過(guò)Spearman 秩相關(guān)分析??刂颇挲g及性別,對(duì)垂體體積與PANSS總分和各項(xiàng)因子分進(jìn)行偏相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05(雙側(cè))。
2.1患者組PANSS評(píng)分 PANSS總分(87.60±11.62)分,陽(yáng)性癥狀分(28.44±4.71)分,陰性癥狀分(17.48±4.55)分,一般精神病理分(41.68±6.03)分。
2.2 2組垂體體積及大腦體積比較 2組大腦體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;患者組垂體體積大于對(duì)照組 (P<0.05);進(jìn)一步校正性別后分析發(fā)現(xiàn),2組間垂體體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.208,P<0.05)。對(duì)照組女性垂體體積大于男性(P<0.05),但患者組男、女垂體體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.414,P>0.05)。見(jiàn)表1及表2。
表1 2組大腦體積及垂體體積比較
表2 2組不同性別大腦體積及垂體體積比較
2.3 垂體體積的相關(guān)性分析 Spearman 秩相關(guān)分析示患者垂體體積與其年齡(r=0.088,P=0.677)、教育年限(r=0.377,P=0.063)、發(fā)病年齡(r=0.024,P=0.908)、病程(r=0.010,P=0.963)無(wú)相關(guān)性;偏相關(guān)分析示患者垂體體積與PANSS總分存在呈正相關(guān)(r=0.454,P=0.029),而與陰性癥狀分(r=0.423,P=0.054)、陽(yáng)性癥狀分(r=0.312,P=0.147)、一般精神病性癥狀分(r=0.260,P=0.231)各項(xiàng)因子分無(wú)明顯相關(guān)性。
垂體腺是全身內(nèi)分泌腺中最復(fù)雜、最重要的一個(gè),但它的體積最小,位于顱內(nèi)底部,在蝶骨體的垂體窩中,由垂體柄將垂體腺與下丘腦相連。蝶鞍上方為視交叉及第三腦室底部,兩側(cè)與海綿竇毗鄰,前下方為蝶竇所在。下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的高級(jí)中樞,分泌的釋放因子或抑制因子作用于腺垂體,后者分泌的激素再作用于周?chē)衅鞴?,三者連成具有重要調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)內(nèi)分泌軸即HPA軸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響不僅從解剖學(xué)上證實(shí),而且臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),某些精神疾病常伴發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的紊亂,有內(nèi)分泌異常的患者也會(huì)表現(xiàn)出精神活動(dòng)的異常,而針對(duì)精神障礙的治療藥物同樣也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌狀態(tài)的改變。垂體腺作為HPA軸的一部分,是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分,具有維持人體內(nèi)外環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定性的重要功能。但精神分裂癥患者垂體腺大小及其HPA軸的活性程度與其臨床癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚不清楚。
MRI可以多方位、多參數(shù)成像,并且軟組織分辨率高,能夠良好顯示垂體腺的形態(tài)特點(diǎn),為觀(guān)察研究垂體腺正常結(jié)構(gòu)的最佳影像學(xué)檢查方法。近年來(lái),多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦垂體體積增大,而且高危人群也存在垂體體積增大改變[5-7,12]。Garner等[13]還發(fā)現(xiàn)部分高危人群患者在患精神分裂癥后垂體體積較前進(jìn)一步增大。這提示垂體體積的改變可能預(yù)示著機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),且反映了HPA軸腺體的活性。本研究發(fā)現(xiàn),患者組較對(duì)照組垂體體積增大,與上述研究結(jié)果較一致。故基于目前研究發(fā)現(xiàn),推測(cè)垂體體積增大的機(jī)制為:應(yīng)激使HPA軸的活性增高,其增量釋放應(yīng)激激素(如皮質(zhì)醇)反饋調(diào)節(jié)機(jī)體生理和心理性應(yīng)激,維持機(jī)體處于相對(duì)穩(wěn)態(tài);當(dāng)精神分裂癥本身的應(yīng)激障礙使HPA軸過(guò)度激活,會(huì)刺激釋放促皮質(zhì)激素的腺垂體細(xì)胞體積增大及細(xì)胞數(shù)量增多,從而導(dǎo)致促皮質(zhì)激素分泌異常增多,而高水平皮質(zhì)激素反過(guò)來(lái)可進(jìn)一步導(dǎo)致精神分裂癥患者垂體結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生一定的相應(yīng)變化。此外,臨床研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在發(fā)病后常伴發(fā)HPA軸激素的改變,而且患者應(yīng)激激素的基礎(chǔ)分泌情況即便在缺乏陽(yáng)性癥狀以陰性癥狀為主的患者中也均增高[14]。蔣昕等[15]在新入院的精神分裂癥患者血清中也發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)激素增高。而且還有研究發(fā)現(xiàn)垂體的縱向體積變化與應(yīng)激激素水平有關(guān)[16]。上述研究表明精神分裂癥患者發(fā)作時(shí)應(yīng)激激素分泌異常增多,HPA軸活性增高,進(jìn)一步反映了HPA軸腺體的異常。但也有研究未發(fā)現(xiàn)垂體體積的組間差異,其結(jié)果的不一致性可能與精神分裂癥本身的異質(zhì)性、樣本量及樣本中年齡、性別、區(qū)域、種族以及數(shù)據(jù)分析方法和混雜因素的控制等多種因素有關(guān)。
本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),對(duì)照組女性垂體體積較男性大,但未發(fā)現(xiàn)患者組的垂體體積有性別差異,與文獻(xiàn)[5,8,12,17]報(bào)道不一致。可能有2方面原因:一種可能是此性別差異源于患者組和對(duì)照組間本身的差異;另一種可能是垂體腺確實(shí)存在一定的性別效應(yīng)。至于本研究中在各組內(nèi)未發(fā)現(xiàn)性別差異,這可能與樣本量或樣本的異質(zhì)性等有關(guān);如果樣本量增大可能會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于精神分裂癥的性別差異研究,筆者認(rèn)為上述第二種可能性應(yīng)該更大些,推測(cè)其可能的機(jī)制為:一方面可能是當(dāng)遭遇應(yīng)激情況時(shí),女性對(duì)外界壓力的反應(yīng)更敏感,其腺垂體細(xì)胞對(duì)機(jī)體釋放的應(yīng)激反應(yīng)激素也較男性更敏感,HPA軸活性較高,進(jìn)而較易引起患者的垂體腺形態(tài)改變。另一方面則可能是性別差異在人類(lèi)大腦發(fā)育成熟過(guò)程中的影響也是不同的。這提示激素可能是引起不同性別精神分裂癥患者或正常人垂體體積差異的重要原因之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,性激素對(duì)大腦的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用,尤其是形態(tài)學(xué)和神經(jīng)化學(xué)[18]。而且腦垂體本身作為性腺軸的一部分,共同構(gòu)成一個(gè)完整而協(xié)調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),它們有各自獨(dú)特的內(nèi)分泌功能,并且可能存在互相調(diào)節(jié)、互相影響的某種機(jī)制。
本研究未發(fā)現(xiàn)患者組垂體體積與年齡、教育年限、發(fā)病年齡、病程、陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分有明顯相關(guān)性,與文獻(xiàn)[5,12,17]報(bào)道基本一致。但本研究發(fā)現(xiàn)垂體體積與 PANSS總分呈正相關(guān),即垂體體積越大,臨床癥狀越嚴(yán)重。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激激素水平與患者的PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分、 一般精神病理分呈正相關(guān),而與陰性癥狀分無(wú)顯著性相關(guān)[15],此研究進(jìn)一步從激素水平揭示HPA軸腺體活性的異常增高與臨床具體癥狀及其嚴(yán)重程度相關(guān)。
綜上所述,首發(fā)未用藥偏執(zhí)型精神分裂癥患者垂體體積有異常增大的改變,且垂體體積與患者臨床精神癥狀及其嚴(yán)重程度也相關(guān)。提示患者在發(fā)病早期階段HPA軸腺體活性增加,這可能和精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。另外垂體體積存在一定的性別效應(yīng)。但本研究也存在一定的局限性,還有待今后擴(kuò)大樣本量深入研究,如在測(cè)量垂體體積同時(shí)加入檢測(cè)激素這一指標(biāo),并隨訪(fǎng)觀(guān)察藥物治療前后垂體體積變化及其與臨床癥狀的相關(guān)性等。
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Study of pituitary volume in first-episode and paranoid schizophrenia
CHEN Jinwei1,2, JI Bin2, MEI Wei3, WU Qiulin4, ZHANG Hanxi1,2, LIN Wenxia1,2, XIAO Zhuangwei1,4
(1.Medical College of Shantou University, Shantou 515041, Guangdong, China; 2.The Second People’ Hospital of Shantou, Shantou 515041, Guangdong, China; 3.The first Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University, Shantou 515041, Guangdong, China; 4.Guangdong Province Key Laboratory of Medical Molecular Imaging, Shantou 515041, Guangdong, China)
Objective It is to approach the changes of pituitary volume in first-episode and paranoid schizophrenia patients (FEPS) not treated with antipsychotic drugs. Methods A sample of 25 FEPS and 25 cases with age-years of received education and sex-matched healthy controls were scanned by 1.5T Three-dimensional Magnetic Resonance Imaging. The pituitary volume and intracranial volume were measured respectively by applying MRIcro and MATLAB software. Symptoms were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The differences between two groups were compared and the correlation of pituitary volume with age, age of education, age of onset, duration of disease, and score of PANSS was also analyzed.Results Compared with healthy controls, FEPS showed a larger pituitary volume (P<0.05), and the pituitary tumor volume of the female was significantly higher than that of the male in control group. Partial correlation analysis showed, pituitary volume was significantly correlated with PANSS scores (r=0.454,P=0.029),and no association with other clinical variables (P>0.05). Conclusion The pituitary volume in FEPS not treated with antipsychotic drugs has change of abnormal increase, and it related to the clinical symptom severity. It suggesting that the gland of hypothalamus pituitary adrenal axis in patients has stress response susceptibility in the early stage, these abnormal changes may be related to the mechanism of the spirit of schizophrenia. Pituitary volume may have sex effect.
first-episode schizophrenia; hypothalamic-pituitary-adrenal axis; pituitary volume; magnetic resonance imaging
陳金衛(wèi),男,在讀碩士研究生,醫(yī)師,研究方向?yàn)镸R腦功能成像。
肖壯偉,E-mail:xiaozw@vip.163.com
國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(30670598)
10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.002
R749.3
A
1008-8849(2015)24-2626-04
2015-03-20