柳美玲，胡士林，王愛華

(1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院山東濰坊261071;2.山東邦基集團(tuán)飼料有限公司山東淄博255000)

牛免疫抑制性疾病的免疫抑制機(jī)理與發(fā)生原因

柳美玲1，胡士林1，王愛華2

(1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院山東濰坊261071;2.山東邦基集團(tuán)飼料有限公司山東淄博255000)

隨著養(yǎng)牛業(yè)的不斷發(fā)展，疾病因素成為制約健康養(yǎng)殖的重要因素，尤其是免疫抑制性疾病的影響更不容忽視。本文針對(duì)牛免疫抑制性疾病的免疫抑制的產(chǎn)生機(jī)理和發(fā)生原因進(jìn)行了綜述，并提出了提高牛體抵抗力的方法，以期對(duì)養(yǎng)牛業(yè)的健康發(fā)展有所裨益。

牛；免疫抑制；免疫抑制機(jī)理；發(fā)生原因

免疫抑制是動(dòng)物免疫功能異常的一種表現(xiàn)，是指動(dòng)物機(jī)體在單一或多種致病因素的作用下，免疫系統(tǒng)受到損傷，導(dǎo)致機(jī)體暫時(shí)性或持久性的免疫應(yīng)答功能紊亂以及對(duì)疾病的高度易感。禽、豬的免疫抑制問(wèn)題早已被業(yè)界普遍重視，而牛因養(yǎng)殖規(guī)模化程度遠(yuǎn)低于禽和豬，免疫抑制所帶來(lái)的危害不如給禽和豬造成的危害顯著，但免疫抑制問(wèn)題給牛體健康帶來(lái)的不良影響是不容忽視的。

造成免疫抑制的因素很多，包括疾病、應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)等。由病原微生物感染而引起的免疫抑制尤為嚴(yán)重，在這些疾病中，有些具有明顯的臨床癥狀，其危害易被認(rèn)識(shí)到，而有些雖不表現(xiàn)明顯癥狀，但由于造成的免疫抑制使機(jī)體免疫力低下，從而造成對(duì)多種致病因子易感性增強(qiáng)及疫苗免疫失敗[1]。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，在奶牛分娩前兩個(gè)月和分娩后一個(gè)月的90 d內(nèi)，是牛免疫抑制疾病的高發(fā)期，且對(duì)牛體健康的影響深遠(yuǎn)。

免疫抑制病的致病因素中，疾病因素是養(yǎng)牛生產(chǎn)中難以避免和控制的一大因素，具有免疫抑制作用的常見疾病主要包括：牛傳染性鼻氣管炎、牛白血病、牛病毒性腹瀉黏膜病、牛免疫缺陷病毒感染、牛惡性卡他熱。

1 牛主要免疫抑制性疾病的致病機(jī)理

1.1 牛傳染性鼻氣管炎

牛傳染性鼻氣管炎病毒，即1型牛皰疹病毒(bovine herpesvirus-1，BHV-1)，屬于α-皰疹病毒亞科，不發(fā)病時(shí)主要潛伏在三叉神經(jīng)的感覺神經(jīng)元和扁桃體的淋巴結(jié)次發(fā)生中心。目前一共發(fā)現(xiàn)3種基因型：1、1.2a、1.2b。1型病毒通常從感染牛的鼻氣管中分離，并能夠從呼吸道和流產(chǎn)的胎兒中分離；1.2a型病毒主要引起呼吸道疾病、陰道炎、流產(chǎn)和龜頭炎；1.2b型病毒與呼吸道疾病和陰道炎以及龜頭炎有關(guān)，但是不會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)[2]，致病力最弱。

IBRV原發(fā)感染時(shí)，是在體內(nèi)通過(guò)感覺神經(jīng)纖維進(jìn)行向心性蔓延，三叉神經(jīng)節(jié)與腰、薦髓是病毒的潛伏部位，即病毒從三叉神經(jīng)向鼻黏膜方向蔓延，從腰、薦髓向陰道黏膜方向蔓延。IBRV一旦感染牛后會(huì)在牛體內(nèi)持續(xù)存在，當(dāng)給感染耐過(guò)牛再次投予地塞米松或皮質(zhì)類固醇等免疫抑制劑時(shí)，體內(nèi)潛伏病毒復(fù)活，引起IBR復(fù)發(fā)并排毒，但癥狀通常較初次感染牛輕。

BHV-1感染能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，使得患畜對(duì)細(xì)菌等病原體更易感[3]。研究發(fā)現(xiàn)，BHV-1感染后可以降低肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophages)和多形核中性白細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils)的生物學(xué)活性[4-5]，也可以使某些特定的淋巴細(xì)胞群缺失，還能夠改變白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和遷移的特點(diǎn)[6-7]。綜上研究發(fā)現(xiàn)，該病毒感染導(dǎo)致免疫抑制和持續(xù)性感染，但具體原因尚需進(jìn)一步研究，這也成為該病控制和清除面臨的主要問(wèn)題。

1.2 牛白血病

牛白血病又名地方流行性牛白血病(enzootic bovine leukosis，EBL)，是由牛白血病病毒感染所引起的牛的一種慢性腫瘤性疾病。牛白血病病毒侵入易感機(jī)體后是否發(fā)生腫瘤可能與前病毒的v-onc基因是否整合到宿主細(xì)胞的DNA有關(guān)。主要靶細(xì)胞是B細(xì)胞，B細(xì)胞是主要的甚至可能是唯一的牛白血病病毒增殖的場(chǎng)所?病的特征是白細(xì)胞的異常增生，使骨髓等造血器官成為了累積大量分化不完全的、畸形細(xì)胞的細(xì)胞庫(kù)，這些惡性增生的細(xì)胞能自由地循環(huán)于外周血液和淋巴之中，進(jìn)一步滲透到所有器官的結(jié)締組織內(nèi)繼續(xù)增殖形成腫瘤，演變成惡病質(zhì)[8]。

目前人們對(duì)于BLV感染的致病機(jī)理研究還不太透徹，但已知免疫系統(tǒng)在該病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[9-10]。許多學(xué)者試圖用培養(yǎng)的BLV所制備的疫苗來(lái)預(yù)防EBL，但均未獲成功。這種情況可能與該病毒所引起的機(jī)體免疫狀態(tài)改變有關(guān)。潘耀謙等[11]通過(guò)對(duì)流行性白血病病牛的免疫病理學(xué)觀察研究發(fā)現(xiàn)，在病變較輕的病例可看到B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，但隨著病情的加重，這種變化逐漸減弱并消失，而T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)在疾病過(guò)程中一直表現(xiàn)很明顯，并隨著B淋巴細(xì)胞反應(yīng)的抑制而有增強(qiáng)的表現(xiàn)。因此認(rèn)為牛白血病可能是以細(xì)胞免疫為主、體液免疫受抑的免疫反應(yīng)過(guò)程，這種免疫狀態(tài)是用疫苗來(lái)預(yù)防的一個(gè)重要障礙。BLV進(jìn)入牛體后，主要引起牛的B淋巴細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，使之變?yōu)槟[瘤細(xì)胞，正是由于BLV侵害的靶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞，并能引起其突變，失去正常的分化和功能，所以才導(dǎo)致機(jī)體的體液免疫受抑。

1.3 牛病毒性腹瀉黏膜病

免疫抑制在該病發(fā)病機(jī)理中起著重要的作用。BVDV感染的P1牛，免疫應(yīng)答持續(xù)性減弱。此外，許多出生后原發(fā)BVDV感染牛，都出現(xiàn)了免疫抑制[12]。牛病毒性腹瀉黏膜病毒感染動(dòng)物引起免疫抑制主要通過(guò)抑制干擾素產(chǎn)生，降低外周淋巴細(xì)胞對(duì)各種有絲分裂原的應(yīng)答，降低循環(huán)B細(xì)胞及T細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)及T細(xì)胞的百分率。損害體液抗體產(chǎn)生，降低單核細(xì)胞的趨化性，改變中性粒細(xì)胞的功能，損害外周淋巴細(xì)胞的免疫球蛋白的分泌，誘發(fā)自發(fā)性菌血癥，損害血液對(duì)細(xì)菌的清除，有助于其他嗜肺性病原體的繼發(fā)感染。

1.4 牛免疫缺陷病毒感染

牛免疫缺陷病毒（bovine immunode ficiency virus，BIV）屬于反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬，能引起牛的淋巴結(jié)病、淋巴細(xì)胞增多癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和進(jìn)行性消瘦等癥狀[13]，并可干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮。

牛免疫缺陷病毒誘導(dǎo)的濾泡增生可能與抗原-抗體復(fù)合物的形成有關(guān)。牛免疫缺陷病毒感染早期即可檢測(cè)出免疫功能的變化。接種后數(shù)月，被感染牛的外周血淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原P0W、ConA和PHA的反應(yīng)下降一半，在接種后10個(gè)月仍然抑制。接種3～4個(gè)月CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)生選擇性消耗；接種4～5個(gè)月ADCC反應(yīng)明顯減少?？梢娫谂Ｃ庖呷毕莶《靖腥驹缙痣A段，淋巴細(xì)胞功能已被損害，但不表現(xiàn)臨床癥狀，也無(wú)免疫缺陷病毒引起的繼發(fā)感染和機(jī)會(huì)性感染[8]。

1.5 牛惡性卡他熱

牛惡性卡他熱病毒屬于，為皰疹病毒科（Herpesviridae）皰疹病毒亞科（Gammaherpesvirinae），捐羚皰疹病毒Ⅰ型（alcelaphine herpesvirus-1）。在感染牛的體內(nèi)，病毒主要存在于血液、淋巴結(jié)、腦、脾臟等組織中。在血液中的病毒與白細(xì)胞緊密結(jié)合，不易脫離，也不易通過(guò)細(xì)菌濾器。病毒侵入牛體后，首先侵害淋巴結(jié)、脾臟和集合淋巴結(jié)的淋巴組織，并在此復(fù)制。許多小淋巴細(xì)胞被破壞，發(fā)生中心萎縮。這些退行性變化的結(jié)果刺激了整個(gè)身體的淋巴網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中心，產(chǎn)生中等和大的淋巴細(xì)胞。試驗(yàn)誘發(fā)本病時(shí)，發(fā)生白細(xì)胞減少，含有病毒的單核細(xì)胞進(jìn)入血液，大多數(shù)病牛死亡，極少數(shù)能獲得免疫。

2 引起牛免疫抑制的因素

造成牛免疫抑制的誘因主要包括物理環(huán)境因素、化學(xué)因素、病原微生物因素、營(yíng)養(yǎng)因素等，涉及牛場(chǎng)的管理、營(yíng)養(yǎng)、用藥、防疫等多個(gè)方面。

2.1 物理環(huán)境因素

物理環(huán)境因素包括擁擠的圈舍、溫度、轉(zhuǎn)舍、濕度、通風(fēng)、光照等應(yīng)激因素，可以通過(guò)改變牛機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的相互作用影響牛的免疫功能而引起免疫抑制，這種免疫抑制通常是可逆的而不易被查覺的。因此，越來(lái)越多的學(xué)者開始呼吁要對(duì)奶牛采取精細(xì)化的飼養(yǎng)管理方式。

2.2 營(yíng)養(yǎng)性因素

奶牛所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括水、能量、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素等。目前，許多廠家的飼料配方僅依據(jù)生長(zhǎng)性能來(lái)配制，往往忽視對(duì)免疫機(jī)能的影響。某些維生素（如復(fù)合維生素B、維生素C等）和微量元素（如銅、鐵、鋅、硒等）是免疫器官產(chǎn)生免疫應(yīng)答所必需的物質(zhì)，若缺乏或過(guò)多或各組分間搭配不當(dāng)，會(huì)影響到免疫組織和細(xì)胞的正常代謝而間接引起免疫抑制。

維生素A對(duì)乳牛非常重要，乳牛自己不能合成維生素A，缺乏維生素A會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞和黏膜角質(zhì)化，使奶牛易感染疾病。鋅參與多種細(xì)胞功能，周平等(1995)報(bào)道，缺鋅會(huì)特異性地影響胸腺發(fā)育，主要損傷CD4細(xì)胞，引起T細(xì)胞功能損害。銅缺乏可導(dǎo)致堿性T淋巴細(xì)胞缺陷，劉鐵純（1989）報(bào)道：機(jī)體缺銅會(huì)降低血液IgG、IgA和IgM，并可導(dǎo)致抗體生成細(xì)胞反應(yīng)降低。缺鐵時(shí)，能直接損傷淋巴細(xì)胞合成DNA，抑制抗體生成，鐵含量過(guò)高時(shí)會(huì)抑制細(xì)胞的殺菌能力，增加感染的發(fā)病率和嚴(yán)重性。維生素E和硒一起發(fā)揮作用，硒可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，增強(qiáng)免疫功能，但其作用機(jī)制還有待于深入研究。

2.3 化學(xué)因素

某些化學(xué)物質(zhì)，常見的如農(nóng)藥、疫苗佐劑、霉菌毒素（如黃曲霉素B）、激素、應(yīng)激、消毒劑、糞污等，可以對(duì)牛機(jī)體的天然防御屏障和免疫器官造成損害（毒害)，弱化免疫系統(tǒng)的機(jī)能，造成免疫抑制。

3 提高牛體免疫力的方法

轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的養(yǎng)殖理念，樹立以牛為本的理念，對(duì)牛場(chǎng)進(jìn)行精細(xì)化的飼養(yǎng)管理，增強(qiáng)牛的舒適度，最大程度提高奶牛的福利，增強(qiáng)牛體的抗病能力，只有健康的牛才能生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的牛奶和牛肉。

3.1 科學(xué)選擇場(chǎng)址

奶牛場(chǎng)應(yīng)建在地勢(shì)高燥、土質(zhì)堅(jiān)實(shí)、背風(fēng)向陽(yáng)、地下水位在2 m以下的地方修建，可防止飼料發(fā)生霉變和因潮濕環(huán)境引起的各種奶牛疾病。在奶牛場(chǎng)的生產(chǎn)中，保證充足的優(yōu)質(zhì)水源，遠(yuǎn)離屠宰場(chǎng)、肉聯(lián)廠、排污通道和化工廠。

3.2 精細(xì)化的飼養(yǎng)管理

奶牛在18～20℃的溫度下是產(chǎn)奶的最適溫度，溫度過(guò)高會(huì)發(fā)生熱應(yīng)激，引起母牛分泌激素紊亂，導(dǎo)致代謝失調(diào)，患上繁殖疾病。濕度可以影響牛體的熱調(diào)節(jié)、健康和生產(chǎn)力，高濕情況下，牛舍內(nèi)容易滋生病原性真菌、細(xì)菌和寄生蟲等，高濕度還會(huì)使墊料發(fā)生霉敗，導(dǎo)致奶牛發(fā)生曲霉菌病。通風(fēng)換氣對(duì)于保持牛舍良好的環(huán)境是非常重要的，不論在什么季節(jié)都必須進(jìn)行的工作，一般認(rèn)為，牛舍的通風(fēng)速度以冬季0.3～0.4 m/s，夏季0.8～1.0 m/s為宜。光照可以影響牛的健康及繁殖，在設(shè)計(jì)牛舍時(shí)首先考慮自然光，不僅利于牛的健康生長(zhǎng)，還可以節(jié)約能源。此外，牛場(chǎng)還應(yīng)建立足夠空間的運(yùn)動(dòng)場(chǎng)并且搭建涼棚，保證牛的日?；顒?dòng)量以提高牛的自身免疫力。

3.3 做好良種選育工作

在不斷降低成本的情況下提高牛的生產(chǎn)性能，改進(jìn)牛的遺傳品質(zhì)，重點(diǎn)提高牛體的抗病能力和生產(chǎn)性能，對(duì)牛群定期進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)，對(duì)于檢測(cè)出攜帶免疫抑制性疾病病原的種牛要堅(jiān)決淘汰，逐步凈化種牛群。

3.4 做好免疫預(yù)防工作

根據(jù)具體的發(fā)病情況制定合理的免疫程序，選擇優(yōu)質(zhì)高效安全的疫苗。定期開展抗體水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理，確保牛群健康。

4 小結(jié)

研究某些病原體感染后對(duì)免疫系統(tǒng)的損害作用，對(duì)養(yǎng)殖業(yè)有重要的經(jīng)濟(jì)意義，我們對(duì)這種免疫抑制的影響應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)。盡管免疫抑制存在著很大的潛在威脅，但只要采取合理的綜合性防控措施，就可以最大限度地減少損失。傳染病的防控是多種措施的綜合，目前，用于牛的疫苗種類還比較少，作為畜牧獸醫(yī)從業(yè)者，應(yīng)該摒棄“疫苗萬(wàn)能”的防控理念，疫苗僅是綜合防控措施之一，在養(yǎng)牛生產(chǎn)過(guò)程中，必須貫徹“及時(shí)了解，全面分析，養(yǎng)重于防，防重于治，防治結(jié)合”的健康養(yǎng)殖理念。事實(shí)上，引起牛發(fā)病的各種因素之間往往相互促進(jìn)，互為因果，從而使各種疾病的病因變得非常復(fù)雜，只有充分增強(qiáng)牛群自身的體質(zhì)，培育優(yōu)質(zhì)健康牛群，才能從根本上減少疾病的發(fā)生，提高牛群的生產(chǎn)性能和養(yǎng)牛生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益。■（編輯：李雨慈）

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The Causation of Immunesuppression and the Mechanisms of Immunosuppressive Diseases of Bovine

Liu Meiling1,Hu Shilin1,Wang Aihua2
(1.Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College,Weifang Shandong,261071; 2.Shandong Bangji Group Feed Co.,Ltd,Zibo Shandong,255000)

With the continuous development of cattle industry,the disease become an important factor which restrict the healthy culture,especially the immunosuppressive diseases should not be ignored.To help the healthy development of cattle industry,this review focuses on the mechanisms of immunosuppressive diseases and the cause of immunesuppression of bovine.

Bovine;immunesuppression mechanism;immunesuppression;cause

10.3969/j.issn.1008-4754.2015.02.024