劉同陽，郭海強，朱美妍，黃英澤，賈舒婷，羅瑛，張繼虹

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突變型與其合成致死基因的研究進展

劉同陽1,2，郭海強2，朱美妍2，黃英澤2，賈舒婷2，羅瑛2，張繼虹2

1. 昆明理工大學生命科學與技術學院，昆明 650500；2. 昆明理工大學醫(yī)學院，衰老與腫瘤分子遺傳學實驗室，昆明 650500

惡性腫瘤的靶向治療已經成為現(xiàn)階段腫瘤治療的熱點。隨著人們對癌基因認知的加深，借助合成致死的方法靶向治療腫瘤已成為針對腫瘤特異性治療的新策略?；蛲蛔冊谀[瘤的形成和發(fā)展過程中具有重要作用。因此，了解腫瘤中與突變型基因有合成致死關系的靶基因的作用方式，有助于指導由突變型基因誘發(fā)腫瘤的個性化治療。與突變型基因具有合成致死關系的靶基因可分為細胞周期調控基因和細胞非周期調控基因，文章綜述了這兩類靶基因與突變型基因如何構成合成致死作用以及此作用的現(xiàn)實意義。

；合成致死；合成致死的交互作用；腫瘤

現(xiàn)階段腫瘤分子治療技術除了沿用傳統(tǒng)的細胞毒性作用進行治療外，腫瘤的靶向治療取得了很大的進步。目前臨床上所使用的大部分化療藥物不僅能殺死快速增殖的癌細胞，同時也能殺死部分正常細胞，對人體產生了極大的毒副作用。因此，尋找癌癥細胞與正常細胞的異常是提高抗癌藥物特異性治療和減小毒副作用的關鍵，識別腫瘤細胞中所特有的治療靶點有助于提高治療指數(shù)。

隨著人們對腫瘤靶向治療認識的不斷提高，藥物分子靶向治療在治療惡性腫瘤上得到了發(fā)展。在腫瘤靶向治療的發(fā)展進程中，針對惡性腫瘤表型基因的靶向合成致死研究，成為探索和開發(fā)抗癌藥物的新方法[1]。起初，合成致死(Synthetic lethality, SL)是指細胞中同時存在兩個或者多個非致死的非等位基因突變時，導致細胞死亡的現(xiàn)象[2]。現(xiàn)在，合成致死的意義更多地被用于腫瘤治療，指腫瘤中致癌基因與其靶基因共同作用殺傷腫瘤。當腫瘤細胞中的致癌基因與對應的靶點基因存在合成致死關系時，能夠抑制或激活靶基因而導致細胞死亡的相互作用稱之為合成致死的交互作用(Synthetic lethal interactions)。合成致死的交互作用泛指借助治療藥物與致癌基因協(xié)同作用殺傷腫瘤細胞[3,4](圖1)。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly-ADP-ribose polymerase, PARP)抑制劑治療BRCA(Breast and ovarian cancer susceptibility gene, BRCA)突變的乳腺癌正是利用了合成致死的原理[5,6]。因此，尋找與致癌基因具有合成殺傷作用的靶基因，發(fā)揮合成致死作用可以作為腫瘤靶向治療的新方向。

基因在腫瘤中突變率較高，超過50%的腫瘤中均存在基因的突變，因此研究與突變型基因相關的合成致死關系，探索與腫瘤中突變型基因相關的靶向合成致死作用，將成為未來靶向抗癌藥物研究的重要發(fā)展方向。

1 p53與腫瘤

于1979年首次被發(fā)現(xiàn)，最初人們認為是一個原癌基因。隨著對的深入探究，研究人員發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤中存在突變型(Mutant, mut)和野生型(Wild type, wt)兩種形態(tài)[7~9]。Donehower等[10]發(fā)現(xiàn)敲除的小鼠具有高致瘤性，后來證實wt在體內有明確的抑癌作用，從此被更正為抑癌基因。作為轉錄因子，主要通過轉錄調節(jié)下游的靶基因發(fā)揮腫瘤抑制作用。在DNA損傷、原癌基因活化、缺氧和微管損傷等壓力條件下，在信號轉導過程中活化。活化后的具有調節(jié)細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定、誘導衰老和抑制血管生成等作用，阻止了DNA損傷和有絲分裂后異常染色體分布細胞的存活，從而發(fā)揮的保護效應(調節(jié)周期阻滯進行自我修復或者促使細胞程序性死亡)[11]。目前，成年人中超過50%的惡性腫瘤中都伴隨有基因的突變。研究表明，mut喪失了wt的腫瘤抑制功能，突變后會發(fā)生功能獲得(Gain of function)，而獲取了新的癌基因活性，如促進腫瘤細胞的增殖、存活、代謝、血管生成和轉移，并且抑制了家族、的活性等[12,13]

2 p53與合成致死

近年來，關于mut與其存在合成致死關系基因的報道越來越多。在各類腫瘤中mut與其對應的靶基因存在著復雜的合成致死關系。綜合對合成致死的種種研究成果，可從周期調控基因和非周期調控基因兩方面來闡述其相應的合成致死關系。本文從周期調控相關基因以及非周期調控基因兩個角度，闡述與mut存在合成致死關系靶基因的作用關系。

2.1 周期調控相關基因與mut p53存在的致死關系

作為“基因衛(wèi)士”參與細胞周期調控。在細胞周期中，的調節(jié)功能主要表現(xiàn)為參與G1和G2/M 期檢驗點的檢測。當細胞出現(xiàn)DNA損傷時，得以活化。此時，可以激活下游相關基因的表達，使細胞周期阻滯在G1和G2/M期階段并進行DNA損傷修復，這就是細胞周期G1和G2/M期檢驗點[14]。與此同時，若產生的DNA損傷不能被機體修復，可反式激活和等凋亡基因來阻止細胞中DNA損傷的積累。Mut失去了介導的周期阻滯和DNA修復的功能，導致遺傳信息錯誤的細胞越過周期檢驗點檢測無限制增值，最終形成惡性腫瘤。

圖1 合成致死與合成致死的交互作用

在wt細胞中出現(xiàn)DNA損傷時，G1和G2/M細胞周期檢驗點活化，阻止了DNA損傷程度的積累, DNA損傷修復通過作用G1和G2/M細胞周期檢驗點來進行細胞周期阻滯和修復。在mut的腫瘤細胞中，由于缺乏wt調控的細胞G1期檢驗點，所以當細胞的DNA遭受損傷時更依賴于G2/M細胞周期檢驗點。有文獻報道[15]使用UCN-01(小分子化合物，細胞G2/M細胞周期檢驗點阻斷劑)對mut腫瘤治療起到化療增敏的作用，研究結果表明mut細胞受化療損傷時，阻斷G2/M細胞周期檢驗點可以誘發(fā)凋亡。然而在mut細胞中，DNA損傷修復受WEE1(屬核絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員)的調控。WEE1在mut細胞的G2/M細胞周期檢驗點中執(zhí)行重要作用，可以介導G2/M細胞周期檢驗點的活化、抑制周期蛋白依賴性激酶1(Cyclin-depen-dent kinase 1，CDK1)磷酸化，阻止腫瘤細胞周期進程[16]。已有大量文獻報道[17-20]在mut的細胞中出現(xiàn)DNA損傷時，抑制WEE1功能可以殺傷mut的腫瘤細胞，產生抗腫瘤效應。因此WEE-1抑制劑與mut存在合成致死作用，尋找WEE-1抑制劑可以作為未來針對mut腫瘤細胞治療藥物的開發(fā)方向。

在G2/M細胞周期檢驗點中，其他相關靶點分子也與mut存在合成致死關系，如檢驗點激酶1(Checkpoint kinase 1，CHK1)、雙特異性激酶 (Dual- specificity kinase，MYT1)和共濟失調毛細血管擴張突變 (Ataxia telangiectasia mutated, ATM)等。研究證明，在G2/M期檢驗點調節(jié)機制中，如CHK1、MYT1和ATM等在mut細胞中敲除或受到抑制后也會對mut細胞系顯示出殺傷性[18,21~23]。因此G2/M細胞周期檢驗點相關調控激酶——CHK1、MYT1和ATM與mut有合成致死作用。

除此之外，在DNA損傷時，抑制MAPK激活蛋白激酶2(MAP-kinase activated protein kinase 2, MK2)的功能，可以對mut細胞產生殺傷作用[24]。在mut的細胞中，細胞有絲分裂依賴ATM和ATR介導的細胞周期檢驗點信號通路，在DNA損傷后，細胞通過p38 MAPK/MK2途徑存活。當MK2缺失后，雙重特異性磷酸酶Cdc 25A/B的磷酸化水平大大降低，導致此類腫瘤細胞有絲分裂障礙，從而導致腫瘤細胞的死亡。因此，MK2在mut的細胞中對細胞周期檢驗點的功能起著重要的作用，研究結果證實了在此通路中通過沉默MK2可以殺傷存在mut的腫瘤細胞[25,26]。

研究報道[27]，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Polo樣激酶1(Polo-like kinase 1，PLK1)為G2/M期檢驗點調節(jié)劑，喪失wt功能的腫瘤細胞生存依賴于PLK1，當機體內喪失wt功能時PLK1起著重要的細胞周期調節(jié)作用?？蒲腥藛T通過體內、體外研究發(fā)現(xiàn)[28,29]，mut和wt基因功能缺失()細胞系對PLK1抑制劑具有很強的敏感性。PLK1抑制劑能夠作為一種單一因素引發(fā)和mut細胞的凋亡，故PLK1抑制劑可以對mut和基因功能缺失的腫瘤細胞系產生合成致死作用。因此，PLK1也可以設計成針對突變和基因功能缺失合成致死的靶點。綜上所述，細胞周期檢驗中mut介導的合成致死如圖2所示。

2.2 與mut p53產生合成致死交互作用的其他因素

最初美國國家癌癥研究所(NCI)對60種mut的細胞系進行了多種化合物的篩選，旨在選出活性較好的先導化合物作為治療mut細胞系的備選抗癌藥物。研究者共篩選出包括紫杉醇在內對mut腫瘤細胞有較好的殺傷性作用的多個化合物。隨后Zhang等[30]在對紫杉醇的深入研究中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇處理mut腫瘤細胞后影響了微管相關蛋白-4(Microtubule-associated protein 4, MAP-4)的表達，MAP-4可以誘導細胞在有絲分裂前所需微管的形成。紫杉醇在mut腫瘤細胞中穩(wěn)定并促進了MAP-4誘導微管的表達，具體表現(xiàn)為紫杉醇處理mut的腫瘤細胞后會產生和積累大量的微管，這些微管的積累影響了腫瘤細胞的多種功能，特別是會使細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常有絲分裂進程，從而導致細胞死亡。隨后Meng等[31]在紫杉醇對mut的子宮內膜癌研究中進一步發(fā)現(xiàn)，抗血管活性化合物BIBF1120(VEGFR、PDGFR、FGFR酪氨酸激酶抑制劑)可以在mut的細胞系中穩(wěn)定紫杉醇的功能發(fā)揮，調節(jié)紫杉醇耐藥性問題。研究證實，血管激酶抑制劑BIBF1120可以被用來恢復紫杉醇處理mut子宮內膜癌細胞有絲分裂的敏感性。綜上所述，紫杉醇通過作用于MAP-4對mut腫瘤細胞起到殺傷作用，所以MAP-4可以作為一個設計mut合成致死關系的靶點。

圖2 細胞周期檢驗中mut p53介導的合成致死

在mut p53功能的腫瘤細胞中，CHK1、WEE1、MK2、ATM、PLK1和 MTY1通過G2/M細胞周期檢驗途徑與mut p53產生合成致死交互作用，其中CHK1、WEE1、MK2和ATM在出現(xiàn)DNA損傷時與mut p53存在合成致死關系。

在人類癌癥中，基因的R175H位點突變是一個最常見的突變。Hiroo等[32]在近期研究中發(fā)現(xiàn)，使用siRNA干擾分化抑制因子1(Inhibitor of differentiation 1, ID1)會抑制R175H位點突變的細胞的生長，但是在-null和R273H的細胞中卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，由此顯示ID1與p53存在合成致死關系。ID1抑制劑作用于p53位點突變細胞系時會產生合成致死的交互作用。

糖尿病治療藥物二甲雙胍可以殺傷mut的細胞[33]，二甲雙胍可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)代謝體內的糖分，然而在mut的腫瘤細胞中主要依賴于糖酵解途徑產生能量，二甲雙胍可以競爭mut腫瘤中的糖分，剝奪其能量的產生，從而誘導凋亡的發(fā)生。AMPK活化可形成一個使mut細胞更易受損的環(huán)境。AMPK與mut之間也有著重要的關聯(lián)，AMPK激動劑有望成為與mut具有合成致死作用的靶分子。

在mut的細胞中，mut與鳥苷酸交換因子H1(Guanine nucleotide exchange factor-H1, GEF-H1)的表達存在協(xié)同關系，在mut的腫瘤細胞系中GEF-H1的表達隨著mut表達的增加而增加。在mut的腫瘤細胞中GEF-H1參與的能量轉換過程為腫瘤的形成提供能量支持，從而促進mut細胞的增殖?，F(xiàn)已證實mut的細胞生長依賴于GEF-H1，抑制GEF-H1可以抑制mut細胞的生長。因此GEF-H1與mut存在合成致死關系，GEF-H1有望成為一個與mut相聯(lián)系的合成致死靶點[34]。

Baldwin等[35]使用HPV(人類乳頭瘤病毒)感染的宮頸細胞系構建mut細胞系，利用shRNA干擾技術靶向一些與關聯(lián)的基因，發(fā)現(xiàn)在絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶中，血清糖皮質激素誘導激酶2(Ser-um and Glucocorticoid Induced Kinase 2, SGK2)和活化激酶3(P21 protein -activated kinase 3, PAK3)與mut之間有緊密的關聯(lián)作用。研究結果表明，SGK2、PAK3的表達會影響mut細胞的存活，但是兩者對于mut腫瘤細胞的影響具有不同的作用機制。在mut的細胞中，敲低SGK2的表達時會導致細胞自噬，抑制PAK3的表達時會導致細胞凋亡蛋白酶caspase-3激活，從而誘發(fā)細胞凋亡。這些研究表明，SGK2和PAK3的抑制劑可以選擇性殺死m(xù)ut的腫瘤細胞，兩者均在mut的細胞中展現(xiàn)出殺傷作用，因此，SGK2和PAK3的抑制劑對于mut存在合成致死作用。綜上所述，相對應的合成致死關系如圖3所示。

圖3 非周期激酶與p53的合成致死關系

MAP-4、PAK3、GEF-H1、AMPK、SGK2、ID1和mut存在合成致死關系。作用于MAP-4、PAK3、GEF-H1、AMPK、SGK2和ID1均與mut存在合成致死作用，MAP-4與mut的合成致死關系是通過誘導微管異常導致細胞死亡，PAK3抑制劑與mut誘發(fā)的合成致死作用通過誘導凋亡途徑。抑制GEF-H1與激活AMPK通過參與mut腫瘤的能量轉換過程，從而誘導了凋亡的發(fā)生。抑制SGK2和ID1與mut產生的合成致死作用的途徑尚未明確。

3 mut p53的合成致死研究在腫瘤治療中的應用前景

致癌基因的靶向作用治療已經成為腫瘤治療的新興領域。越來越多的研究證明了惡性腫瘤靶向治療具有較好的高效性和特異性。甲磺酸伊馬替尼針對融合基因治療的成功出現(xiàn)，在分子癌癥治療中具有里程碑的意義。腫瘤多數(shù)由基因突變引起，基因突變的多樣性成為腫瘤治療的難點。在腫瘤治療中運用合成致死的方法有助于了解致癌基因與其相關基因、致癌基因與藥物靶分子之間的作用關系，進一步制定腫瘤的靶基因特異性治療策略和開發(fā)出針對致癌基因的特異性治療藥物，將對未來腫瘤治療學研究具有現(xiàn)實的意義。

在人類惡性腫瘤中，抑癌基因作為高頻突變基因是目前腫瘤治療的首要靶基因。隨著科研人員對mut的深入研究，mut與其所必需的關聯(lián)基因調節(jié)生物學進程的作用關系逐漸被人們所發(fā)掘。針對與mut存在相關作用的靶基因，設計藥物分子與腫瘤中mut產生合成致死作用而殺死腫瘤細胞，有望成為腫瘤治療的方法之一。未來針對腫瘤中mut進行合成致死藥物篩選，將會是合成致死作用篩選的首要任務?？傊瑢ふ夷[瘤中mut的合成致死靶基因，針對靶基因和mut開發(fā)相關合成致死藥物將會成為未來腫瘤治療史上具有重要意義的研究方向。

[1] D?rr JR, Yu Y, Milanovic M, Beuster G, Zasada C, D?britz JH, Lisec J, Lenze D, Gerhardt A, Schleicher K, Kratzat S, Pürfurst B, Walenta S, Mueller-Klieser W, Gr?ler M, Hummel M, Keller U, Buck AK, D?rken B, Willmitzer L, Reimann M, Kempa S, Lee S, Schmitt CA. Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy., 2013, 501(7467): 421–425.

[2] Chan DA, Giaccia AJ. Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery., 2011, 10(5): 351–364.

[3] Pessetto ZY, Yan Y, Bessho T, Natarajan A. Inhibition of BRCT(BRCA1)-phosphoprotein interaction enhances the cytotoxic effect of olaparib in breast cancer cells: a proof of concept study for synthetic lethal therapeutic option., 2012, 134(2): 511–517.

[4] Dietlein F, Thelen L, Jokic M, Jachimowicz RD, Ivan L, Knittel G, Leeser U, Van Oers J, Edelmann W, Heukamp LC, Reinhardt HC. A functional cancer genomics screen identifies a druggable synthetic lethal interaction betweenand., 2014, 4(5): 592–605.

[5] Warrener P, Kim S, Williams SM, Biery M, Gordon M, Toniatti C, Cleary MA, Linsley PS, Carleton M. Synthetic lethality of PARP inhibition in BRCA-network disrupted tumor cells is associated with interferon pathway activation and enhanced by interferon-γ., 2012, 17(7): 691–701.

[6] Chan SL, Mok T. PARP inhibition in BRCA-mutated breast and ovarian cancers., 2010, 376(9737): 211–213.

[7] Eliyahu D, Michalovitz D, Eliyahu S, Pinhasi-Kimhi O, Oren M. Wild-type p53 can inhibit oncogene-mediated focusformation., 1989, 86(22): 8763–8767.

[8] Steele RJ, Lane DP. P53 in cancer: a paradigm for modern management of cancer., 2005, 3(3): 197–205.

[9] Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, Jessup JM, Hostetter R, Cleary K, Bigner SH, Davidson N, Baylin S, Devilee P, Glover T, Collins FS, Weslon A, Modali R, Harris CC, Vogelstein B. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types., 1989, 342(6250): 705–708.

[10] Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, Mcarthur MJ, Montgomery CA, Jr., Butel JS, Bradley A. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours., 1992, 356(6366): 215–221.

[11] Vousden KH, Lu X. Live or let die: the cell's response to p53., 2002, 2(8): 594–604.

[12] Liu J, Zhang C, Feng Z. Tumor suppressor p53 and its gain-of-function mutants in cancer., 2014, 46(3): 170–179.

[13] Kastan MB, Berkovich E. p53: a two-faced cancer gene., 2007, 9(5): 489–491.

[14] Dasika GK, Lin SC, Zhao S, Sung P, Tomkinson A, Lee EY. DNA damage-induced cell cycle checkpoints and DNA strand break repair in development and tumorigenesis., 1999, 18(55): 7883–7899.

[15] Wang Q, Fan S, Eastman A, Worland PJ, Sausville EA, O'connor PM. UCN-01: a potent abrogator of G2 checkpoint function in cancer cells with disrupted p53., 1996, 88(14): 956–965.

[16] Rowley R, Hudson J, Young PG. The wee1 protein kinase is required for radiation-induced mitotic delay., 1992, 356(6367): 353–355.

[17] Hirai H, Iwasawa Y, Okada M, Arai T, Nishibata T, Kobayashi M, Kimura T, Kaneko N, Ohtani J, Yamanaka K, Itadani H, Takahashi-Suzuki I, Fukasawa K, Oki H, Nambu T, Jiang J, Sakai T, Arakawa H, Sakamoto T, Sagara T, Yoshizumi T, Mizuarai S, Kotani H. Small-mol-ecule inhibition of Wee1 kinase by MK-1775 selectively sensitizes p53-deficient tumor cells to DNA-damaging agents., 2009, 8(11): 2992–3000.

[18] Wang Y, Decker SJ, Sebolt-Leopold J. Knockdown of Chk1, Wee1 and Myt1 by RNA interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis., 2004, 3(3): 305–313.

[19] Van Linden AA, Baturin D, Ford JB, Fosmire SP, Gardner L, Korch C, Reigan P, Porter CC. Inhibition of Wee1 sensitizes cancer cells to antimetabolite chemotherapeuticsand, independent of p53 functionality., 2013, 12(12): 2675–2684.

[20] Pappano WN, Zhang Q, Tucker LA, Tse C, Wang J. Genetic inhibition of the atypical kinase Wee1 selectively drives apoptosis of p53 inactive tumor cells., 2014, 14: 430.

[21] Jiang H, Reinhardt HC, Bartkova J, Tommiska J, Blomqvist C, Nevanlinna H, Bartek J, Yaffe MB, Hemann MT. The combined status of ATM and p53 link tumor development with therapeutic response., 2009, 23(16): 1895–1909.

[22] Wang X, Ma Z, Xiao Z, Liu H, Dou Z, Feng X, Shi H. Chk1 knockdown confers radiosensitization in prostate cancer stem cells., 2012, 28(6): 2247–2254.

[23] Biddlestone-Thorpe L, Sajjad M, Rosenberg E, Beckta JM, Valerie NC, Tokarz M, Adams BR, Wagner AF, Khalil A, Gilfor D, Golding SE, Deb S, Temesi DG, Lau A, O'connor MJ, Choe KS, Parada LF, Lim SK, Mukhopadhyay ND, Valerie K. ATM kinase inhibition preferentially sensitizes p53-mutant glioma to ionizing radiation., 2013, 19(12): 3189–3200.

[24] Reinhardt HC, Aslanian AS, Lees JA, Yaffe MB. p53- deficient cells rely on ATM- and ATR-mediated checkpoint signaling through the p38MAPK/MK2 pathway for survival after DNA damage., 2007, 11(2): 175–189.

[25] Morandell S, Reinhardt HC, Cannell IG, Kim JS, Ruf DM, Mitra T, Couvillon AD, Jacks T, Yaffe MB. A reversible gene-targeting strategy identifies synthetic lethal interactions between MK2 and p53 in the DNA damage response in vivo., 2013, 5(4): 868–877.

[26] Razzak M. Basic research: MK2 and p53 - a lethal pairing., 2014, 11(1): 3.

[27] Sur S, Pagliarini R, Bunz F, Rago C, Diaz LA Jr, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N. A panel of isogenic human cancer cells suggests a therapeutic approach for cancers with inactivated p53., 2009, 106(10): 3964–3969.

[28] Degenhardt Y, Greshock J, Laquerre S, Gilmartin AG, Jing J, Richter M, Zhang X, Bleam M, Halsey W, Hughes A, Moy C, Liu-Sullivan N, Powers S, Bachman K, Jackson J, Weber B, Wooster R. Sensitivity of cancer cells to Plk1 inhibitor GSK461364A is associated with loss of p53 function and chromosome instability., 2010, 9(7): 2079–2089.

[29] Tyagi S, Bhui K, Singh R, Singh M, Raisuddin S, Shukla Y. Polo-like kinase1 (Plk1) knockdown enhances cisplatin che--mosensitivity via up-regulation of p73α in p53 mutant human epidermoid squamous carcinoma cells., 2010, 80(9): 1326–1334.

[30] Zhang CC, Yang JM, Bash-Babula J, White E, Murphy M, Levine AJ, Hait WN. DNA damage increases sensitivity to vinca alkaloids and decreases sensitivity to taxanes through p53-dependent repression of microtubule-associated protein 4., 1999, 59(15): 3663–3670.

[31] Meng X, Dizon DS, Yang S, Wang X, Zhu D, Thiel KW, Leslie KK. Strategies for molecularly enhanced chemotherapy to achieve synthetic lethality in endometrial tumors with mutant p53., 2013, 2013: 828165.

[32] Imai H, Kato S, Sakamoto Y, Kakudo Y, Shimodaira H, Ishioka C. High throughput RNAi screening identifies ID1 as a synthetic sick/lethal gene interacting with the common TP53 mutation R175H., 2014, 31(3): 1043–1050.

[33] Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, Lum JJ, Deberardinis RJ, Zhao F, Viollet B, Thompson CB. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth., 2007, 67(14): 6745–6752.

[34] Mizuarai S, Yamanaka K, Kotani H. Mutant p53 induces the GEF-H1 oncogene, a guanine nucleotide exchange factor-H1 for RhoA, resulting in accelerated cell proliferation in tumor cells., 2006, 66(12): 6319–6326.

[35] Baldwin A, Grueneberg DA, Hellner K, Sawyer J, Grace M, Li W, Harlow E, Munger K. Kinase requirements in human cells: V. Synthetic lethal interactions between p53 and the protein kinases SGK2 and PAK3., 2010, 107(28): 12463–12468.

(責任編委: 吳晨)

Synthetic lethal genes to mutant

Tongyang Liu1,2, Haiqiang Guo2, Meiyan Zhu2, Yingze Huang2, Shuting Jia2, Ying Luo2, Jihong Zhang2

Targeted therapy has become a powerful approach for cancer treatment. Better understanding of oncogenes as well as synthetic lethal interactions with oncogenes will lead to new strategies for tumor-specific treatment. It is well known that mutantplays an important role in tumorigenesis and tumor development. Thus, understanding the synthetic lethal relationship betweenmutations and interacting genes in tumor is critical for the personalized treatments ofmutant tumors. Synthetic lethal genes to mutantcan be divided into cell cycle regulators and non-cell cycle regulators. This paper review show these two types of target genes contribute to synthetic lethal interactions withmutations and potential applications of these interactions in anticancer therapy.

; synthetic lethality; synthetic lethal interactions; tumor

2014-08-18;

2014-09-28

國家自然科學基金項目(編號：81260501，U1202221)資助

劉同陽，碩士研究生，專業(yè)方向：腫瘤藥理學。E-mail: sunshine_tongyang@163.com

張繼虹，博士，教授，研究方向：分子藥理學。E-mail: zhjihong2000@126.com

10.16288/j.yczz.14-277

2014-12-8 11:46:34

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20141208.1146.002.html