張占平 王 祿 郝 勇

他克莫司軟膏在銀屑病治療中的應用

張占平 王 祿 郝 勇

他克莫司軟膏；非糖皮質激素；銀屑病

他克莫司軟膏(tacrolimus ointment, FK-506, 商品名：普特彼)是最早獲批準的非糖皮質激素類外用制劑, 其主要成分他克莫司是從鏈霉菌產物中分離而得的大環(huán)內酯類免疫調節(jié)劑。他克莫司軟膏最早應用于治療困難的中至重度特應性皮炎并取得了滿意的療效。近年來, 他克莫司軟膏在治療銀屑病中取得了理想的療效。本文就他克莫司軟膏的藥理作用及在銀屑病中的臨床應用進行綜述。

1 他克莫司軟膏治療銀屑病的藥理機制

1984年他克莫司首先由日本研究者Tsukuba［1］從鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)基中分離得到, 是一種大環(huán)內酯類抗生素, 具有極強的免疫抑制作用, 免疫作用是環(huán)孢素的數(shù)十倍, 其分子量較小, 局部外用較環(huán)孢素更具透皮性。他克莫司的作用靶目標是T淋巴細胞, 通過抑制抗原與T細胞受體(T cell receptor , TCR)結合, 后傳遞給T細胞核的初始信號而阻斷 T細胞激活。他克莫司通過結合細胞內免疫嗜素 FK 結合蛋白(FK-binding protein, FK-BP), 進而阻斷鈣調神經磷酸酶活化,阻斷包括白細胞介素-2(IL-2)的多種細胞因子產生。

銀屑病發(fā)病機制至今尚不明確, 多數(shù)研究者認為T細胞的異?；罨瞧渥钪饕拿庖邔W發(fā)病機制。他克莫司恰恰是通過抑制T淋巴細胞相關基因的表達而抑制 T 淋巴細胞的活化, 阻斷了銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié), 從而在銀屑病的治療中起作用。同時, 他克莫司還可以抑制皮損中嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞和肥大細胞釋放炎性遞質［2］, 而這些炎癥介質都參與 T細胞早期階段的活化。同時, FK-506還能通過抑制細胞免疫中郎格罕細胞表面IgE 受體的超量表達, 從而阻斷 T 細胞的激活和多種細胞因子的產生。另外, 他克莫司可上調角質形成細胞的轉化生長因子(TGF-β)［3］, 從而抑制 Toll 樣受體(TLR)表達；進而抑制與 TLR-細胞核因子κB(NF-κB)信號轉導和調控途徑有關的銀屑病皮損天然免疫炎癥反應［4］。

2 他克莫司軟膏在治療銀屑病中的應用

銀屑病是一種慢性反復發(fā)作性以紅斑鱗屑為主要臨床表現(xiàn), 以角質形成細胞過度增殖、大量炎性細胞浸潤為主要病理特征的皮膚病。銀屑病治療困難, 系統(tǒng)治療不良反應較多,外用藥物多含有糖皮質激素, 易造成依賴性及反復, 且難治易發(fā), 患者身心受到極大影響。

他克莫司軟膏是最早應用于臨床的外用免疫調節(jié)劑, 局部外用具有局部免疫調節(jié)、抗炎及止癢等到多重作用［5］, 其分子質量低, 治療銀屑病療效佳。國外早在 90 年代初就用他克莫司系統(tǒng)治療銀屑病, 使皮損得到了明顯改善［6］。歐洲完成的多中心臨床試驗［7］, 口服他克莫司治療了50例中重度斑塊型銀屑病, 治療組療效明顯高于對照組, 且副作用輕微。Lebwohl 等［8］對 167 例銀屑病患者進行對照研究, 分別外用 0.1%他克莫司軟膏和安慰劑, 結果實驗組的有效率為65.2%, 對照組為 31.5%。唐玲等［9］研究表明他克莫司可能通過降低 CXCR2的表達而抑制 IL-8 對角質形成細胞的促增殖作用, 從而改善銀屑病皮損。另外, 他克莫司軟膏治療特殊類型的銀屑病也取得滿意療效。研究表明, 他克莫司軟膏在治療特殊部位的銀屑?。?0］和兒童銀屑病中均取得了較好療效。另有報告, 外用 0.1%他克莫司軟膏治療1例系統(tǒng)糖皮質激素治療無改善的泛發(fā)性膿皰性銀屑病患者, 取得了很好的療效［11］。

3 他克莫司軟膏的安全性

他克莫司軟膏外用治療銀屑病安全性及耐受性良好, 且用藥部位不受限制, 可以用于糖皮質激素類或維甲酸類外用藥不宜用的部位, 如面部、生殖器和間擦部等薄嫩部位。他克莫司治療中的主要不良反應是用藥部位出現(xiàn)燒灼感、刺痛和暫時性紅斑癥狀。他克莫司對膠原合成無負面影響, 不產生皮膚萎縮的不良反應；長期應用亦無下丘-垂體-腎上腺軸抑制等系統(tǒng)性不良反應。他克莫司不能在人體皮膚中代謝,其吸收入血的量甚低, 往往不與其他藥物發(fā)生有臨床意義的相互作用；即使重復外用他克莫司軟膏, 其血藥濃度仍低于可檢測到的最低血藥濃度(0.025 ng/ml)［12］。他克莫司經健康皮膚的吸收量可以忽略不計。然而, 銀屑病患者的皮損滲透性增強, 他克莫司經皮吸收可能略高, 外用他克莫司的全身性經皮吸收也需要提高警惕, 盡管這一問題尚存爭議。總的來說, 他克莫司外用治療皮膚疾病是安全有效的。

綜上所述, 他克莫司軟膏作為一種外用免疫調節(jié)劑, 通過抑制銀屑病皮損的T細胞活化而發(fā)揮作用, 治療銀屑病療效確切, 不良反應小, 值得臨床推廣應用。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.04.085

2014-06-24］

014030 包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科(張占平王祿 郝勇), 皮膚性病科(郝勇)