鄧亮 李淑芳 勞武健

胃癌是嚴重影響健康的一種惡性腫瘤，Correa[1]提出了慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-胃黏膜腸上皮化生-異型增生-黏膜內(nèi)癌-浸潤性癌的模式。胃黏膜腸上皮化生是胃黏膜上皮及腺上皮被腸上皮所替代，其特點是杯狀細胞的出現(xiàn)。胃黏膜腺體頸部細胞具有干細胞功能，即能分化為胃上皮，又能分化為腸上皮。目前認為當(dāng)胃內(nèi)處于低酸或無酸狀態(tài)時，各種內(nèi)源性與外源性刺激導(dǎo)致胃黏膜腸上皮化生，Ⅲ型腸上皮化生發(fā)生胃癌風(fēng)險較高[2]。質(zhì)子泵抑制劑是消化內(nèi)科廣泛使用的一種制酸劑，盧克盛[3]統(tǒng)計質(zhì)子泵抑制劑占浙江省奉化市人民醫(yī)院總處方約2%，而據(jù)我國另一醫(yī)院藥房統(tǒng)計，其占藥品消耗比例約1%[4]。由于質(zhì)子泵抑制劑強效抑酸效果導(dǎo)致胃的低胃酸狀態(tài)，是否會導(dǎo)致萎縮性胃炎及腸上皮化生等目前尚無相關(guān)臨床研究，本研究通過觀察長期使用質(zhì)子泵抑制劑患者胃黏膜病理形態(tài)變化情況，評估質(zhì)子泵抑制劑與萎縮性胃炎及腸上皮化生之間是否具有相關(guān)性，從而為臨床用藥決策提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 佛山市順德區(qū)倫教醫(yī)院內(nèi)科2010年6月-2014年6月符合納入及排除標準的門診及住院患者68例。納入標準：納入標準：（1）18歲≤年齡≤65歲。（2）因病情需要需長期服用質(zhì)子泵抑制劑。（3）具有獨立行為能力，能完成胃鏡檢查。排除標準：（1）曾經(jīng)胃鏡檢查或?qū)嶒灣跗谖哥R檢查結(jié)果萎縮性胃炎和/或腸上皮化生。（2）患有心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)疾病等不能完成胃鏡檢查。（3）不接受定期回訪及完成相關(guān)檢查者。（4）試驗組停止服用質(zhì)子泵抑制劑>1個月。（5）對照組服用質(zhì)子泵抑制劑>1個月。其中男31例，女37例，年齡25~64歲，平均（41.5±8.2）歲。所有患者均行知情告知并簽署同意書。

1.2 材料與方法

1.2.1 實驗儀器與材料 質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑（常州四藥制藥有限公司）、雷貝拉唑（珠海潤都民彤制藥有限公司），電子胃鏡日本富士能4400主機+450WR胃鏡，14C呼氣試驗測試儀（深圳中核海德威公司HUBT-20A），病理活檢由內(nèi)鏡操作醫(yī)師負責(zé)，標本處理、病理切片和病理檢查、報告由倫教醫(yī)院病理科負責(zé)完成。

1.2.2 實驗方法 將納入病例按是否長期服用質(zhì)子泵抑制劑分為兩組，分別為試驗組44例及對照組24例。試驗開始后，分別行14C呼氣試驗及胃鏡檢查并定點病理活檢。距離第一次胃鏡后6、12、24個月行14C呼氣試驗及胃鏡檢查并定點病理活檢。所有呼氣實驗陽性患者均行幽門螺桿菌根除治療（PPI+阿莫西林1.0 g每天2次+克拉霉素0.5 g每天2次，阿莫西林過敏者換用左氧氟沙星0.2 g每天2次，根除失敗者采取加用標準劑量鉍劑）[5]。所有胃鏡檢查活檢的定位點均一致，多部位多點取樣活檢，分布為胃竇、胃角、胃體部，同時所有標本的病理閱片均由2位以上病理醫(yī)師閱片。參照2012年中國慢性胃炎共識意見附錄中慢性胃炎的病理診斷標準[6]。病理結(jié)果分析由兩位病理醫(yī)師閱片，兩位醫(yī)生診斷意見相同為試驗采取的病理結(jié)果，如兩位醫(yī)生診斷意見不一致，將標本呈送第三方檢驗公司檢驗。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用行×列表 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組幽門螺桿菌感染率比較 試驗組0、6、12、24個月幽門螺桿菌陽性分別為19、5、3、12例，對照組分別為10、2、2、5例，兩組幽門螺桿菌感染率在0、6、12、24個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組內(nèi)鏡檢查病理結(jié)果比較 試驗組6個月發(fā)現(xiàn)腸上皮化生7例，萎縮性胃炎1例；12個月發(fā)現(xiàn)腸上皮化生9例，萎縮性胃炎1例；24個月發(fā)現(xiàn)腸上皮化生15例，萎縮性胃炎2例。對照組6個月發(fā)現(xiàn)腸上皮化生2例，12個月發(fā)生腸上皮化生2例，24個月發(fā)現(xiàn)腸上皮化生4例，萎縮性胃炎1例。試驗組和對照組6、12、24個月萎縮性胃炎及腸上皮化生發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

質(zhì)子泵抑制劑是通過特異性地作用于胃黏膜壁細胞，降低壁細胞H+-K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌的一類藥物。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）廣泛應(yīng)用于胃食管反流病、胃、十二指腸潰瘍及酸相關(guān)疾病，部分患者需要長期服用，如頑固性消化性潰瘍、胃食管反流病、卓-艾綜合征，同時風(fēng)濕性疾病、自身免疫疾病、結(jié)締組織病等需長期服用糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥物患者為預(yù)防激素消化道副作用，多聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑口服。Bhatt等[7]研究發(fā)現(xiàn)使用質(zhì)子泵抑制劑可降低接受氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療患者的上消化道出血風(fēng)險。針對部分需要長期服用抗凝及抗血小板藥患者為預(yù)防消化道出血，目前指南推薦聯(lián)合使用PPI[8]。某些心腦血管病患者長期服用抗凝藥、抗血小板藥患者為減少消化道出血風(fēng)險多聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑，上述患者病程長，某些患者甚至需終身服藥。目前，國外研究質(zhì)子泵抑制劑引起的不良作用主要有骨質(zhì)疏松與骨折、鐵缺乏、難辨羧狀芽孢桿菌感染、肺部感染、影響氯吡格雷作用效果[9-13]。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的PPI應(yīng)用5年以上并不會引起結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯著升高。

萎縮性胃炎與腸上皮化生均為胃癌的癌前狀態(tài)。胃黏膜腺體萎縮可分為化生性萎縮和非化生性萎縮，前者腺體被腸上皮或幽門腺上皮取代，后者被纖維組織或纖維肌性組織所取代[15]。胃腺頸部干細胞在正常情況下分化為胃黏膜細胞，當(dāng)受到持續(xù)的炎癥刺激、自身抗體或其他因素作用時轉(zhuǎn)向增殖為腸的細胞，如吸收細胞、杯狀細胞和潘氏細胞。腸上皮化生分3型，完全型又稱Ⅰ型，特點是可見吸收細胞、潘氏細胞和分泌唾液酸黏液的杯狀細胞，與小腸表現(xiàn)一致。不完全型包括Ⅱ型和Ⅲ型（結(jié)腸型），Ⅱ型分泌中性和唾液酸黏液，Ⅲ型分泌硫酸黏液。目前認為Ⅰ型腸上皮化生經(jīng)根除幽門螺桿菌、補充維生素可逆轉(zhuǎn)，Ⅲ型經(jīng)上述治療不能逆轉(zhuǎn)，但能延緩腸化進一步發(fā)展[16]。幽門螺桿菌感染在萎縮性胃炎和腸上皮化生中起重要作用[17]。長期使用PPI合并Hp感染狀況下可增加胃體黏膜萎縮發(fā)生幾率，其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的pH升，造成更適合H.pylori生存的局部微環(huán)境，導(dǎo)致從胃竇向胃體遷移并更進一步侵入胃小凹深處，胃體萎縮為主的低胃酸或無胃酸型胃炎發(fā)生胃癌的危險性顯著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究顯示，PPI可增加胃癌發(fā)生率[18]。李春啟等[19]應(yīng)用小劑量致癌劑甲基硝基亞硝基胍（MNNG）和雷尼替丁成功制作Wistar大鼠胃黏膜腸上皮化生模型，并對腸上皮化生過程動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)隨著藥物處理時間延長，化生腺體由腺頸部延伸至上下腺體直至全層，并分析腸化原因可能是在低胃酸的狀態(tài)下，MNNG持續(xù)刺激誘發(fā)胃腺頸部干細胞分化為腸上皮細胞。

本研究結(jié)果顯示，在實驗起始期，試驗組、對照組幽門螺桿菌感染率無明顯差異，且發(fā)病率與全國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果成人Hp感染率40%~60%接近[5]。經(jīng)根除Hp治療后，Hp感染率下降。試驗組、對照組不同時期感染率均無明顯差異。

本研究結(jié)果提示，試驗組隨服用PPI時間延長，腸上皮化生率及萎縮率較對照組增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]使用質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致患者胃酸分泌下降，誘發(fā)胃腺頸部干細胞分化為腸上皮細胞。對照組24個月后有1例萎縮性胃炎，患者3次Hp感染均陽性，根治失敗，考慮慢性Hp感染導(dǎo)致萎縮性胃炎。

本研究初步提示長期服用PPI使腸上皮化生及萎縮性胃炎發(fā)生率增加，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，仍建議長期服用PPI患者定期完善胃鏡檢查并取活檢避免胃癌發(fā)生。目前電子染色+放大內(nèi)鏡可提高萎縮性胃炎及腸上皮化生取材及診斷精確度，有條件的單位可使用該技術(shù)隨訪[20]。鑒于合并幽門螺桿菌可增加胃腺體萎縮及腸化風(fēng)險，對于長期服用PPI患者建議根除幽門螺桿菌并定期復(fù)查。

[1] Correa P. A human model of gastric carcinogenesis[J]. Cancer Res，1988，48（13）：3554-3560.

[2] Correa P， Piazuelo K T， Wilson M B. Pathology of gastric intestinal metaplasia： clinical implications[J]. Am J Gastroenterol，2010，105（3）：493-498.

[3]盧克盛.質(zhì)子泵抑制劑門診處方調(diào)查[J].中國藥業(yè)，2004，13（4）：63-64.

[4]徐芳琴，張莜芳，馮娟，等.質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9（7）：490-492.

[5]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組，劉文忠，謝勇，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51（10）：618-625.

[6]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，房靜遠，劉文忠，等.中國慢性胃炎共識意見（2012年，上海）[J].中華消化雜志，2013，33（1）：5-16.

[7] Bhatt D L， Cryer B L， Contant C F， et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2010，363（20）：1909-1917.

[8]馬進才.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新目次急性冠脈綜合征雙重抗血小板聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑150例臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（14）：32-33.

[9] Yang Y X， Lewis J D， Epstein S， et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture[J]. JAMA，2006，296（24）：2947-2953.

[10] Sarzynski E， Puttarajappa C， Xie Y， et al. Association between proton pump inhibitor use and anemia： a retrospective cohort study[J].Dig Dis Sci，2011，56（8）：2349-2353.

[11] Sailajah J， Ivo D， Adler D G， et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy： a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2012，107（7）：1001-1010.

[12] Herzig S J， Howell M D， Ngo L H， et al. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia[J].JAMA，2009，301（20）：2120-2128.

[13] Juurlink D N， Gomes T， Ko D T， et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J]. CMAJ，2009，180（7）：713-718.

[14] Yang Y X， Hennessy S， Propert K， et al. Chronic proton pumpinhibitor therapy and the risk of colorectal cancer[J].Gastroenterology，2007，133：748-754.

[15] Busuttil R A， Boussioutas A. Intestinal metaplasia： A premalignant lesion involved in gastric carcinogenesis[J]. J Gastroenterol Hepatol，2009，24（2）：193-201.

[16] Sung J J， Lin S R， Ching J Y， et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year cure of H. pylori infection： a prospective， randomized study[J]. Gastroenterology，2000，119（1）：7-14.

[17] Rokkas T， Pistiolas D， Sechopoulos P， et al. The long-term impact of Helicobacter Helicobacter pylori eradication on gastric histology：a systematic review and meta-analysis[J]. Helicobacter，2007，12（Suppl 2）：32-38.

[18] Hagiwara T， Mukaisho K， Nakayama T， et al. Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic corpus gastritis and promotes adenocarcinoma development in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori[J].Gut，2011，60（5）：624-630.

[19]李春啟，劉為紋，房殿春，等.實驗性胃黏膜腸上皮化生組織發(fā)生的研究[J].腫瘤防治研究，1994，21（3）：148-150.

[20]馬桂鳳，張國梁，華建平，等.內(nèi)鏡窄帶成像（NBI）對癌前病變腸上皮化生的診斷價值[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（2）：305-307.