郭燕，王俊，陳正堂

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所，重慶 400037）

青蒿素類藥物的藥理作用新進(jìn)展

郭燕，王俊，陳正堂

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所，重慶 400037）

植物黃蒿提取物用來(lái)治療瘧疾相關(guān)的發(fā)熱已經(jīng)有一千多年的歷史，公元340年間的東晉醫(yī)學(xué)家和煉丹化學(xué)家葛洪所著的《肘后備急方》即有關(guān)于青蒿治療瘧疾的記載。1972年，我國(guó)科研人員首次從菊科植物黃蒿中分離得到抗瘧疾的有效單體，命名為青蒿素，其衍生物包括二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，均含有過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)，屬于新型倍半萜內(nèi)酯化合物。除青蒿琥酯在堿性條件下可溶外，其它青蒿素衍生物均難溶于水[1]。目前，青蒿素類藥物毒性低，抗瘧疾作用強(qiáng)，已替代了傳統(tǒng)抗瘧藥喹啉治療瘧疾的地位，被WTO批準(zhǔn)為在世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。近些年研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物還具有其它方面的藥理作用，如抗腫瘤、治療細(xì)菌膿毒癥等，使得這類藥物備受關(guān)注。

1 抗瘧疾作用

在眾多的青蒿素衍生物中，青蒿素是最早被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧疾作用的活性物質(zhì)。后來(lái)人們對(duì)青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，人工合成了二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。這些衍生物保留了原有的過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)，但穩(wěn)定性更好，殺傷瘧原蟲的作用更強(qiáng)，對(duì)耐藥性的瘧疾也有很好的治療作用。青蒿素不僅單藥治療瘧疾作用顯著，而且聯(lián)合治療瘧疾效果更佳。

1.1 二價(jià)鐵離子依賴的抗瘧疾作用 目前，有關(guān)青蒿素類藥物的抗瘧作用機(jī)理仍不清楚，多數(shù)人認(rèn)為二價(jià)鐵離子介導(dǎo)了青蒿素衍生物的抗瘧作用，該作用與青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在瘧原蟲破壞紅細(xì)胞并吞噬血紅蛋白后，瘧原蟲體內(nèi)的血紅蛋白酶，主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶將吸收的血紅蛋白催化降解成游離氨基酸，同時(shí)釋放出血紅素和游離的二價(jià)鐵離子；二價(jià)鐵離子再催化青蒿素類物質(zhì)中的過(guò)氧橋裂解，產(chǎn)生大量以青蒿素炭原子為中心的自由基和活性氧（reactive oxygen species，ROS），它們將修飾或抑制瘧原蟲生長(zhǎng)所需要的大分子物質(zhì)或破壞瘧原蟲生物膜結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致瘧原蟲死亡[2]。

1.2 抑制血紅素的內(nèi)化 已知血紅素經(jīng)蟲體的解毒機(jī)制聚合成不溶水的、無(wú)活性的結(jié)晶物質(zhì)，即瘧色素，其儲(chǔ)存于蟲體食物空泡內(nèi)。氯喹對(duì)血紅素具有較強(qiáng)的親和力，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血紅素從而拮抗青蒿素的抗瘧作用，但青蒿素能抑制血紅素的內(nèi)化，從而阻斷瘧原蟲對(duì)鐵離子和蛋白質(zhì)的利用[3]。去鐵胺、苯甲酰腙吡哆醛和1，2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮等鐵螯合劑均可滲透入紅細(xì)胞膜，抑制青蒿素和蒿乙醚的抗瘧作用[4]。Hoppe 等[5]直接觀察到青蒿素可以長(zhǎng)時(shí)間（12 h）和短時(shí)間（5 h）抑制瘧原蟲對(duì)大分子物質(zhì)的內(nèi)化，最高抑制率達(dá)到85%。這說(shuō)明血紅素必須進(jìn)入食物空泡內(nèi)才能釋放鐵離子，青蒿素抑制血紅素內(nèi)化可能是其抗瘧作用機(jī)理之一。

1.3 與抗炎作用有關(guān) 血紅素是迄今所知生物體內(nèi)最強(qiáng)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的催化劑，具有刺激單核-巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子的作用。已經(jīng)證實(shí)多種促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）與瘧疾患者發(fā)熱和肝損傷有密切相關(guān)。Aldieri等[6]發(fā)現(xiàn)，青蒿素可顯著抑制誘導(dǎo)性NO合酶的合成、促炎細(xì)胞因子的釋放，其作用可能與其抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的激活有關(guān)，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)多種倍半萜內(nèi)酯化合物包括青蒿素類藥物是NO合酶基因表達(dá)的強(qiáng)抑制劑，它們可通過(guò)烷化NF-kB 或阻斷抑制性蛋白IkB的降解削弱NF-kB的活性。

1.4 增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平 最近, Eckstein-Lud-wig等[7]認(rèn)為青蒿素的抗瘧疾作用可能與其抑制瘧原蟲肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣離子依賴的ATP酶（the sarco/endoplasmic reticulum calcium-dependent ATP kinase，SERCA）活性有關(guān)。瘧原蟲SERCA與人體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP酶功能十分相似。正常情況下，這種酶可以通過(guò)將鈣離子排出細(xì)胞外來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平。青蒿素抑制SERCA活性可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，細(xì)胞隨之凋亡，給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子抑制劑Thapsigargin可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制青蒿素對(duì)SERCA的作用。而且，即使青蒿素阻斷了瘧原蟲SERCA的活性，促使細(xì)胞死亡，但并不影響正常細(xì)胞的鈣排出活動(dòng)[8]。

2 抗腫瘤作用

體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素及其衍生物對(duì)多種人類和動(dòng)物腫瘤細(xì)胞均具有毒性作用，包括黑色素瘤細(xì)胞、腎癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等。而且同一種衍生物對(duì)不同類型腫瘤細(xì)胞的作用強(qiáng)度不同，具有選擇性。在一項(xiàng)體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯對(duì)腸道腫瘤細(xì)胞和白血病細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)肺小細(xì)胞癌細(xì)胞的殺傷作用較弱，其作用強(qiáng)度不到腸腫瘤細(xì)胞和白血病腫瘤細(xì)胞的1/20[9]。此外，Beekman等[10]研究了二氫青蒿素抑制四種腫瘤細(xì)胞的增殖作用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)，IC50為8.5 ～32.9 mmol·L-1。二氫青蒿素處理24 h后的人乳腺癌MCF7 排列疏松，呈分離狀態(tài)，35.6%的細(xì)胞出現(xiàn)死亡，IC50為0.31 mmol·L-1。而青蒿素對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖僅有微弱抑制作用。10 μmol·L-1青蒿素引起的MCF-7細(xì)胞凋亡和直接細(xì)胞毒作用與1 μmol·L-1的青蒿琥酯作用相當(dāng)[11]。

在小鼠腫瘤移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯能顯著抑制人卵巢癌細(xì)胞HO-8910異種移植腫瘤的生長(zhǎng)。在用100 mg·kg-1的青蒿琥酯連續(xù)治療15 d后，小鼠腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)62%[12]。這說(shuō)明不同衍生物的抗腫瘤活性有所不同，具有選擇性，推測(cè)其原因可能是來(lái)源于它們的親脂性不同。其抗癌活性與化合物的構(gòu)象、靶蛋白的差異相關(guān)。

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 Yamachika等[13]系統(tǒng)比較了青蒿素和常規(guī)化療藥5-氟尿嘧啶（5-FU）對(duì)口腔癌細(xì)胞IHGK的影響，發(fā)現(xiàn)青蒿素不同于5-FU對(duì)細(xì)胞的直接殺傷作用，其主要作用是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Singh等[14]報(bào)道青蒿素可以誘導(dǎo)類人淋巴母細(xì)胞Molt-4細(xì)胞凋亡，而不是壞死。而且在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助下，青蒿素的誘導(dǎo)凋亡作用更顯著。青蒿素衍生物青蒿琥酯不但能抑制人肝癌細(xì)胞H22和BEL-7402的增殖，而且能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)的凋亡與Bcl-2 基因、PCNA基因表達(dá)下調(diào)和bax蛋白表達(dá)升高相關(guān)。Efferth等[15]分析了青蒿素對(duì)55種人腫瘤細(xì)胞相關(guān)基因的影響，這些基因包括藥物抵抗基因、DNA損傷與修復(fù)基因、凋亡調(diào)控基因、增殖相關(guān)基因、原癌基因、腫瘤抑制基因和細(xì)胞因子基因。最近Disbrow等[16]的研究表明，兩種青蒿素衍生物二氫青蒿素和青蒿琥酯均對(duì)人類乳頭瘤病毒的宮頸上皮細(xì)胞具有毒性作用；對(duì)狗口腔乳頭瘤病毒誘導(dǎo)的口腔癌形成也具有抑制作用。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種疏水性的藥物可以自由穿透上皮細(xì)胞表面，從而誘導(dǎo)線粒體半胱天冬酶表達(dá)進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，而且這一凋亡過(guò)程是P53 蛋白非依賴性的，表明青蒿素及其衍生物可以用來(lái)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)病毒介導(dǎo)的腫瘤病變。

2.2 二價(jià)鐵離子介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用機(jī)制目前還不完全清楚。但大量證據(jù)顯示，青蒿素的抗腫瘤作用機(jī)制與其抗瘧機(jī)制十分相似。研究表明，二價(jià)鐵和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在紅細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的含量較正常細(xì)胞高。處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞對(duì)二價(jià)鐵離子的吸收逐步增加，而腫瘤細(xì)胞鐵離子的吸收與腫瘤細(xì)胞增殖呈正相關(guān)。二價(jià)鐵參與了青蒿素的抗瘧作用，同樣也可能介導(dǎo)了青蒿素對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用。首先，鐵傳遞蛋白及硫酸氨基乙酸亞鐵能顯著增加青蒿素等衍生物的細(xì)胞毒性作用，對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞CCRF-CEM和U373的細(xì)胞毒性與單用青蒿素比較增加了1.3～1.5倍，但對(duì)正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞沒(méi)有影響，可能原因是外周血單個(gè)核細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)量不足腫瘤細(xì)胞的1.3%。將外源性的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和青蒿素共價(jià)耦聯(lián)后，再與腫瘤細(xì)胞孵育可以大大提高青蒿素殺傷腫瘤細(xì)胞的效率。其次，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以增加青蒿素對(duì)耐藥肺癌細(xì)胞株H69VP的殺傷作用,而不是非耐藥細(xì)胞株H69。將耐藥細(xì)胞株用880 nmol·L-1的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白預(yù)處理后4 h后，IC50從24 nmol·L-1降至504 nmol·L-1[17]。此外，腫瘤細(xì)胞不僅僅高表達(dá)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而且高表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)了細(xì)胞對(duì)鐵離子的吸收和利用過(guò)程；抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單克隆抗體RVS10能逆轉(zhuǎn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)同青蒿素殺傷CCRF-CEM和U373細(xì)胞的作用[18]。McCarty等[19]的研究表明，抗血管生成藥物治療會(huì)上調(diào)腫瘤細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的表達(dá)，這加重了腫瘤治療的負(fù)擔(dān)，因?yàn)镠IF-1 表達(dá)與耐藥相關(guān)，并增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)。但這恰恰擴(kuò)大了青蒿素治療耐受性腫瘤的空間。

2.3 氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亞鐵離子的氧化還原特性可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化氫的敏感性，而腫瘤細(xì)胞一旦缺少細(xì)胞內(nèi)鐵，就變得對(duì)過(guò)氧化氫不敏感性。以前認(rèn)為，過(guò)氧化氫和青蒿琥酯都可以產(chǎn)生ROS和自由基。對(duì)過(guò)氧化氫抵抗的腫瘤細(xì)胞同樣對(duì)青蒿琥酯不敏感。因此，推測(cè)與青蒿素殺死瘧原蟲的機(jī)制類似，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的二價(jià)鐵可以催化青蒿素類物質(zhì)的過(guò)氧橋裂解，產(chǎn)生大量以青蒿素炭原子為中心的自由基和ROS。自由基破壞了腫瘤細(xì)胞膜即導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏，從而殺死腫瘤細(xì)胞[20]。

2.4 抑制血管生成 Wartenberg等[21]報(bào)道青蒿素可以抑制正常小鼠胚胎血管生成，并增加血管通透性，同時(shí)下調(diào)HIF-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的表達(dá)。而自由基清除劑如維生素E可以逆轉(zhuǎn)青蒿素的抗血管生成作用。這些結(jié)果表明青蒿素的抗血管生成作用與其產(chǎn)生的自由基密切相關(guān)。在對(duì)腫瘤血管生成的研究中，Chen等[22]報(bào)道了二氫青蒿素和青蒿素均可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVE）的增殖、遷移和管狀形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，另一衍生物青蒿琥酯能顯著降低人卵巢腫瘤細(xì)胞HO-8910異體移植的小鼠腫瘤組織微血管密度（LVD），對(duì)腫瘤細(xì)胞、HUVE的VEGF及其受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR-1）的表達(dá)均具有抑制作用。其中對(duì)VEGFR-2的抑制率可達(dá)到80%；而青蒿琥酯和二氫青蒿素及合成的青蒿素衍生物在絨毛膜尿囊膜血管新生模型中也具有相似的作用，但它們的作用強(qiáng)度有所不同。

2.5 增加放化療敏感性 研究還發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物不僅能單獨(dú)作用于腫瘤細(xì)胞，而且與5-FU、吡柔比星、阿霉素等抗腫瘤藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用。Kim等[23]最近發(fā)現(xiàn)，二氫青蒿素可增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U373MG的放射敏感性，其機(jī)制可能與青蒿素增加ROS生成及抑制谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶（GST）的表達(dá)相關(guān)。最近，美國(guó)華盛頓大學(xué)的Singh又發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素可以與另一抗炎物質(zhì)丁酸具有協(xié)同抗腫瘤作用。丁酸是大腸細(xì)菌群合成的短鏈、具有抗炎作用的脂肪酸，對(duì)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)作用。將20 μmol·L-1的二氫青蒿素和1 mmol·L-1的丁酸與Molt-4共孵育24 h幾乎可以殺死所有的腫瘤細(xì)胞，而20 μmol·L-1的二氫青蒿素和1 mmol·L-1的丁酸對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷率分別為40%和32%[24]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的凋亡明顯增強(qiáng)。

3 抗炎作用

瘧疾患者體內(nèi)有高水平的促炎細(xì)胞因子,TNF-α和IL-12分別在瘧疾患者高熱和肝損傷的發(fā)生中起主要作用。多種倍半萜內(nèi)酯化合物包括青蒿素類藥物均可通過(guò)烷化NF-kB或阻斷抑制性蛋白IkB的降解削弱NF-kB的活性表明，提示核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB可能是青蒿素類藥物抑制促炎因子釋放的主要靶點(diǎn)。

在研究青蒿素抗內(nèi)毒素的研究中，梁愛華等[25]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對(duì)內(nèi)毒素（LPS）及合并干擾素刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞NO的合成有明顯的抑制作用；青蒿琥酯對(duì)LPS 刺激的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞RAW 264.7具有相同的保護(hù)作用，而且隨青蒿琥酯濃度的增加青蒿琥酯對(duì)NO產(chǎn)生的抑制作用也增強(qiáng)，青蒿琥酯對(duì)LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生具有明顯的抑制作用，與LPS單獨(dú)應(yīng)用比較抑制率達(dá)58%；青蒿素可降低LPS休克小鼠體內(nèi)LPS、TNF-α、P450濃度，升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低小鼠死亡率，延長(zhǎng)小鼠的平均生存時(shí)間，對(duì)內(nèi)毒素休克小鼠肝、肺組織也有一定的保護(hù)作用[26]。前期的研究也顯示，青蒿素可抑制多種致炎因子包括刺激性的CpG寡核苷酸（ODN containing CpG，CpG ODN）或熱滅活的大腸桿菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6[27,28]。青蒿素抑制CpG ODN誘導(dǎo)的促炎因子釋放的確切機(jī)制并不清楚，推測(cè)可能與青蒿素抑制CpG ODN的內(nèi)化有關(guān)，因?yàn)镃pG ODN必須先進(jìn)入細(xì)胞才能與受體TLR9結(jié)合啟動(dòng)炎癥反應(yīng)通路，此過(guò)程中一種籠合蛋白（clathrin）和細(xì)胞上的某種受體可能參與了細(xì)胞對(duì)CpG ODN的內(nèi)吞過(guò)程；也可能與青蒿素影響TLR9 mRNA和蛋白的表達(dá)有關(guān)或影響受體與配體間的相互作用，或直接抑制轉(zhuǎn)錄因子，如NF-kB和AP-1的活化[29]。

4 治療寄生蟲病

1982年，Chen等最早研究了青蒿素的抗血吸蟲作用，后來(lái)Le等又報(bào)道了青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治療血吸蟲病。青蒿素類藥物抗血吸蟲有以下特點(diǎn)：1）對(duì)不同屬的血吸蟲均有殺傷作用，如日本血吸蟲、曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲，但作用敏感性不同，對(duì)于日本血吸蟲，感染后1～2周時(shí)效果好，而對(duì)于曼氏血吸蟲需要2～3周才能獲得最佳效應(yīng)；2）對(duì)血吸蟲的童蟲作用顯著，殺傷率最高可達(dá)70%～80%，但對(duì)成蟲作用較弱，不到40%，提示其作用具有階段性；3）對(duì)兔、小鼠和倉(cāng)鼠血吸蟲模型均具有很強(qiáng)的治療作用，臨床試驗(yàn)安全性好，蒿甲醚和青蒿琥酯的臨床使用的推薦劑量分別為16和6 mg·kg-1；4）殺傷血吸蟲童蟲的同時(shí)，對(duì)蟲卵引起的損傷具有保護(hù)作用；5）聯(lián)合使用蒿甲醚和吡喹酮治療效果更好、更安全，對(duì)不同發(fā)育階段的蟲體包括成蟲和幼蟲均有顯著作用[30]。

關(guān)于青蒿素類藥物抗血吸蟲的作用機(jī)制已經(jīng)進(jìn)行了探索，但確切的機(jī)制仍未闡明。證據(jù)顯示，蒿甲醚對(duì)蟲體糖原、蛋白質(zhì)含量以及ATP 酶的活性均有影響，能抑制到糖原合成和利用過(guò)程中的多種酶活性。例如蒿甲醚可增強(qiáng)磷酸化酶活性，分解糖原；抑制乳酸脫氫酶，減少蟲體糖酵解的終產(chǎn)物乳酸含量；抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶和三磷酸腺苷酶活性。此外，蒿甲醚對(duì)小鼠體內(nèi)日本血吸蟲已糖激酶、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶和磷酸果糖激酶活性的抑制作用，表明糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶可能也是青蒿素類藥物的靶標(biāo)之一[31]。

在抗其它寄生蟲的研究中，人們發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物對(duì)卡氏肺孢子蟲和陰道毛滴蟲的殺傷作用。最近，廖琳等[32]觀察了二氫青蒿素體外抗陰道毛滴蟲的作用。將陰道毛滴蟲與不同質(zhì)量濃度的二氫青蒿素共同孵育24～ 72 h 后，發(fā)現(xiàn)其最低殺滅劑量為2.5 mg·ml-1，最低抑制劑量為1.25 mg·ml-1。李文桂等[33]研究了二氫青蒿素治療后卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）大鼠模型肺部病理學(xué)變化，動(dòng)物用60 mg·kg-1二氫青蒿素治療后，光鏡和電鏡觀察到中卡氏肺孢子蟲包囊數(shù)目顯著減少，肺組織炎癥明顯減輕，滋養(yǎng)體表膜和核膜破裂，胞質(zhì)中出現(xiàn)大量空泡和高電子密度顆粒，Pc包囊中也出現(xiàn)空泡，囊內(nèi)小體變性壞死，提示二氫青蒿素可殺死卡氏肺孢子蟲滋養(yǎng)體和包囊，從而減輕肺組織的炎癥反應(yīng)。后來(lái)進(jìn)一步的研究證實(shí)，二氫青蒿素抗肺孢子蟲作用與其抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β釋放有一定的關(guān)系。

5 小結(jié)

青蒿素發(fā)現(xiàn)至今還不到40 年的時(shí)間，作為我國(guó)第一個(gè)真正意義上走上世界的中藥，已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。在WHO批準(zhǔn)用這類藥物用于治療瘧疾的同時(shí)，全世界包括中國(guó)的藥廠也瞄準(zhǔn)了青蒿素帶來(lái)的無(wú)限商機(jī)。目前，國(guó)際上對(duì)青蒿素需求的日益擴(kuò)大，使得國(guó)內(nèi)正在擴(kuò)大青蒿種植和生產(chǎn)規(guī)模，并試圖應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)提高產(chǎn)率或人工合成青蒿素。最近，最初發(fā)現(xiàn)青蒿素具有抗癌作用的美國(guó)華盛頓大學(xué)正式與重慶華立控股公司和華立制藥簽約，研發(fā)新的青蒿素抗癌藥物，這無(wú)疑使青蒿素類藥物再添光輝。由于青蒿素類藥物在治療腫瘤、血吸蟲方面與治療瘧疾一樣具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如價(jià)格低廉、靶向性強(qiáng)，毒副作用少，可以用于單藥、聯(lián)合治療腫瘤和腫瘤預(yù)防。因此，可以肯定，青蒿素類藥物的作用方興未艾，增加青蒿素的適應(yīng)癥對(duì)提高青蒿素的利用、增加其經(jīng)濟(jì)價(jià)值具有重要意義。

摘編自《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》2006年第6期：615～620頁(yè)，圖、表、參考文獻(xiàn)已省略。