嚴(yán)昌武，嚴(yán) 萌，張維建，孫宏英，羅 磊，陳 華，喬 剛，楊 紅

近年結(jié)核病疫情在全球范圍的高發(fā)，特別是耐藥結(jié)核病疫情的高發(fā)態(tài)勢已引起業(yè)界重視?！度珖Y(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告（2007—2008年）》[1]和《2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告》[2]指出我國目前是結(jié)核病及耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。由于抗結(jié)核藥物的廣泛使用尤其是不規(guī)范使用導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的發(fā)生和傳播[3]。我國肺結(jié)核新發(fā)病例中耐多藥發(fā)生率高達5.7%，接近全球平均值的2 倍，未來我國將可能出現(xiàn)以耐藥為主的結(jié)核病流行態(tài)勢[4]。有效遏制耐藥結(jié)核病是全球結(jié)核病防治工作的重要課題。本文以四川省綿陽市耐藥結(jié)核病疑似患者藥物敏感性（藥敏）試驗結(jié)果為依據(jù)，分析耐藥結(jié)核病疫情特征，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 我市2012年7月—2013年12月底各縣級結(jié)核病防治機構(gòu)報送了500例涂陽和重癥涂陰疑似耐藥肺結(jié)核患者，經(jīng)綿陽市疾病預(yù)防控制中心實驗室藥敏試驗和菌種鑒定并出具實驗報告，排除污染后將364例納入研究。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 痰涂片、痰培養(yǎng)和菌種鑒定方法按《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[5]進行。其中痰涂片和痰培養(yǎng)分別由各縣級實驗室進行，培養(yǎng)陽性的菌株統(tǒng)一送市級實驗室進行藥敏試驗和菌種鑒定。進行藥敏試驗的藥物為異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、鏈霉素（S）、氧氟沙星（O）和卡拉霉素（K）。

1.2.2 相關(guān)概念界定 重癥涂陰患者指癥狀和體征均符合肺結(jié)核病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但痰涂片鏡檢為陰性。初治患者包括所有新患者；復(fù)治患者包括復(fù)發(fā)、返回、初治失敗、復(fù)治失敗、初治3 個月后仍呈陽性及其他[6]。單耐藥指體外實驗證實結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌對1 種抗結(jié)核藥物耐藥；多耐藥指體外實驗證實結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌對1 種以上抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時耐H和R 者；耐多藥指體外實驗證實結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌至少對一線抗結(jié)核藥中的H 和R 耐藥；總耐藥指結(jié)核分枝桿菌對1 種及以上抗結(jié)核藥物耐藥，即任意耐藥[7]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。組間率的比較用R×C χ2檢驗，組間多重比較用Scheffe 法。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 全市共報送的500例耐藥可疑患者中，開展藥敏試驗并出具報告的耐藥疑似患者368例（其中污染4例，即樣品由于雜菌生長等原因干擾了結(jié)核分枝桿菌對藥敏結(jié)果的判定），等待結(jié)果132例。具有藥敏試驗結(jié)果的364例中，耐藥95例（26.10%），敏感269例（73.90%）。男287例（78.85%），女77例（21.15%）。0～歲組63例（17.31%），25～歲組132例（36.26%），45～歲組169例（46.43%）。初治患者307例（84.34%），復(fù)治患者57例（15.66%）。痰涂片陽性301例（82.69%），陰性63例（17.31%）。經(jīng)菌群鑒定為結(jié)核分枝桿菌361例（99.18%），非結(jié)核分枝桿菌3例（0.82%）。

2.2 性別分布 95例耐藥患者中男72例，耐藥率25.09%（72/287）；女23例，耐藥率29.87%（23/77）。二者耐藥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.720，P=0.396）。

2.3 年齡分布 95例耐藥患者年齡為12～83 歲。其中0 ～歲組10例（10.53%），25 ～歲組40例（42.11%），45～歲組45例（47.37%）。不同年齡組在R 總耐藥、H 總耐藥、耐多藥發(fā)生率方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)進一步兩兩比較分析，差異均來自25～歲組和0～歲組，即25～歲組R 總耐藥、H 總耐藥、耐多藥發(fā)生率均高于0～歲組；而45～歲組僅H 耐藥率與0～歲組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；25～歲組與45～歲組耐藥率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。除單耐藥外，最高耐藥率均出現(xiàn)在25～歲組，此年齡組為我市耐藥分布的峰值組（表1～2）。

2.4 初治和復(fù)治患者耐藥率分析 95例耐藥患者中初治患者66例（69.47%），復(fù)治患者29例（30.53%）。對耐藥率進行統(tǒng)計學(xué)分析顯示：復(fù)治患者耐藥率（總耐藥）明顯高于初治患者（χ2=21.513，P＜0.05），初治和復(fù)治患者的R、H、E、S 和O 耐藥率（總耐藥）及耐多藥率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，復(fù)治患者耐藥率均高于初治患者（表3）。

表2 不同年齡組耐藥種類分析Table2 Kinds of drug resistance in different age groups

表3 初治和復(fù)治患者耐藥率分析Table3 Drug-resistance rates of na?ve patients and retreated patients

2.5 地區(qū)分布 全市10 個耐藥報送地區(qū)（機構(gòu)）中，因涪城、江油、梓潼、北川、鹽亭和平武縣（市區(qū)）報送的例數(shù)較少，合并為“其他地區(qū)”予以統(tǒng)計[8]，合并后的4 個耐藥推送地區(qū)檢測情況在總耐藥率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），進一步兩兩比較顯示：綿陽城區(qū)與三臺縣、其他地區(qū)與三臺縣總耐藥率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）。即三臺縣組總耐藥率低于這2 個地區(qū)（表4）。

表4 不同地區(qū)總耐藥率比較Table4 Comparison of total drug-resistance rates among different regions

2.6 痰涂片陽性及陰性患者的耐藥率 我市在耐藥患者發(fā)現(xiàn)上除了重點篩查5 類高危人群外，還增加了對重癥涂陰患者的送檢篩查工作。結(jié)果表明痰涂片陽性及陰性患者耐藥率（總耐藥）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

表5 不同痰涂片結(jié)果患者耐藥率比較Table5 Comparison of drug-resistance rates between sputum smear-positive and smear-negative patients

2.7 對6 種受試抗結(jié)核藥物的耐藥分布 我市耐藥結(jié)核病患者對6 種受試抗結(jié)核藥物（H、R、O、E、S和K）的耐藥率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=90.917，P＜0.001）。進一步分析發(fā)現(xiàn)：觀察對象的H 和R 耐藥率均明顯高于其他受試藥（表6）。耐藥分布以同時耐3 種及以下藥物者居多，占85.26%（81/95），尤其以同時耐H 和R 居多（表7）。在耐藥類別上，以耐多藥居多，占55.79%（53/95）。6 種藥物中除E 和K 單耐藥率為0 外，患者對其他藥物均有耐藥性（表8）。

表6 364例結(jié)核病患者的抗結(jié)核藥耐藥率（總耐藥）分析Table6 Drug resistance to antituberculosis drugs in 364 patients with tuberculosis

表7 95例耐藥患者耐藥種數(shù)分布Table7 Number of drugs to which 95 drug-resistant patients were resistant

3 討 論

我市耐藥結(jié)核病患者的耐藥峰值出現(xiàn)在25～歲組，與這一年齡段人群的社會活動量大、暴露機會多、勞動強度大、家庭和社會責(zé)任重及結(jié)核病病程發(fā)展等因素有關(guān)。這一年齡段人群正是家庭的頂梁柱，一旦發(fā)展為耐藥結(jié)核病將給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，本組25～歲組R、H 總耐藥耐藥率及耐多藥率高于0～歲組印證了此觀點。

表8 95例耐藥患者耐藥種類分布Table8 Kinds of drug resistance in 95 drug-resistant patients

我市復(fù)治患者耐藥率高于初治患者，與多數(shù)相關(guān)研究結(jié)果一致。復(fù)治患者主要在R、H、E、S、O 總耐藥率和耐多藥率上高于初治患者，說明我市耐藥結(jié)核病的耐藥譜廣泛，對傳統(tǒng)的一線和二線抗結(jié)核藥物都已產(chǎn)生了耐藥性（E、K 單耐藥除外），耐藥結(jié)核病的治療任重道遠(yuǎn)；另一方面提示及早發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療對防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生有極其重要的作用。

我市2 個城區(qū)的總耐藥率高于三臺縣，是由于外來流動人口相對較多，且因結(jié)核病定點治療醫(yī)院設(shè)置城區(qū)及縣級疑難復(fù)雜患者轉(zhuǎn)入，耐藥疑似者推送對象準(zhǔn)確度高等導(dǎo)致這些地區(qū)耐藥率相對較高；三臺縣總耐藥率低于其他2 個城區(qū)，這與該縣積極推送耐藥可疑者，報送對象數(shù)量大，檢出率相對較低有關(guān)，同時也不排除三臺縣結(jié)核病防治工作認(rèn)真踏實，防治效果好等因素。

痰涂片陽性和陰性組的耐藥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，一方面說明涂陽患者必須送檢，對重癥涂陰患者的送檢同樣重要，尤其是肺部真菌感染的結(jié)核病患者痰涂片多為陰性[9]；另一方面說明基層實驗室在痰樣采集、涂片和鏡檢等技術(shù)環(huán)節(jié)上還須進一步提高（提高涂陽率、降低涂陰率）。

耐藥結(jié)核病患者在抗結(jié)核藥物耐藥率上以耐H、R 為首，耐藥種數(shù)上以同時耐3 種及以下藥物居多，以耐多藥居多（同時耐H 和R 者超過1/2），E 和K 單耐藥率為0，這些特征性信息為我市治療耐藥結(jié)核病、合理組織聯(lián)合用藥方案提供了參考依據(jù)[10]。

綜上所述，我市在耐藥結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)、治療、管理等方面還有大量的基礎(chǔ)性工作要做，應(yīng)加強對肺結(jié)核新患者的發(fā)現(xiàn)、治療和管理，防止耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生；加強耐藥疑似對象篩查，特別是對合并HIV 感染、糖尿病、65 歲以上老年人等高危人群的篩查并應(yīng)及早納入規(guī)范治療[11]；從治療費用上注重結(jié)核病防治與新農(nóng)合等醫(yī)保和醫(yī)療救助政策結(jié)合以提高患者治療依從性，從而提高初診患者治愈率[12]；加強健康教育宣傳，促進健康行為的養(yǎng)成是我市耐藥結(jié)核病防控工作的重點[13]。

志謝 四川省瀘州醫(yī)學(xué)院鄒礫晨和四川省中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校唐然同學(xué)為本研究的資料整理做了大量工作

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