【摘要】目的 探究慢性炎癥和免疫失調(diào)與老年衰弱癥的關(guān)聯(lián)性及影響機(jī)制。方法 在知網(wǎng)檢索欄輸入關(guān)鍵詞檢索文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞設(shè)定為衰弱癥；炎癥；免疫激活；炎癥細(xì)胞因子。然后采用綜述分析的方法進(jìn)行深入探究和分析。結(jié)果 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：慢性炎癥和免疫功能失調(diào)在衰弱癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。先天性和獲得性免疫功能失調(diào)也會(huì)加重慢性炎癥，并破壞疫苗接種誘導(dǎo)的免疫保護(hù)能力，從而增加衰弱老人嚴(yán)重感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論 研究老年衰弱癥患者體內(nèi)存在的高炎癥狀態(tài)和免疫功能失調(diào)現(xiàn)象，探究其內(nèi)在機(jī)制，有利于認(rèn)知衰弱癥相關(guān)因素，為臨床治療提供依據(jù)。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.17.022

作者單位：730000 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年科二病區(qū)

Heightened Inflammatory State and Immunologic Dysregulation in Frailty

LIU Rong　The Second Ward in Geriatric Department，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

【Abstract】

Objective To investigate the chronic inflammation and immune disorders associated with old age debilitating disorder and influence mechanisms.

Methods HowNet literature retrieval field，enter keyword search，keyword set debilitating disease，inflammation，immune activation，inflammatory cytokines. Methods of analysis and the use of an in-depth exploration and analysis. Results Found: chronic inflammation and immune dysfunction played an important role in the pathogenesis of the debilitating disorder. Congenital and acquired immune dysfunction increased chronic inflammation，and damaged the immune protection induced by vaccination，thereby increasing the feeble elderly risk of serious infections. Conclusion Study concluded that elderly patients with debilitating disorder of high inflammation and immune dysfunction phenomenon，explore the internal mechanism is conducive to theoretical knowledge debilitating disorder related factors provide the basis for clinical treatment.

【Key words】Frailty，Inflammation，Immune activation，Inflammatory molecules

人口老齡化已成為全球范圍內(nèi)的普遍趨勢(shì)，衰弱癥被視為一種最為突出的老化相關(guān)的臨床癥候群。跌倒風(fēng)險(xiǎn)、致殘率、長(zhǎng)期護(hù)理需求以及死亡率在這些人群中升高。衰弱癥表現(xiàn)為多器官功能衰退、康復(fù)儲(chǔ)備能力和應(yīng)激反應(yīng)能力下降，及機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境平衡的能力改變。這些變化使得跌倒、譫妄及失能等不良后果的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在衰弱老人中增加 ［1］。Fried等于2001年首次提出衰弱癥的五項(xiàng)臨床特點(diǎn)，包括不明原因的體重下降、乏力、肌力下降、步行速度減慢及活動(dòng)耐量降低 ［1］。目前認(rèn)為慢性炎癥和免疫功能失調(diào)在衰弱癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。先天性和獲得性免疫功能失調(diào)也會(huì)加重慢性炎癥，并破壞疫苗接種誘導(dǎo)的免疫保護(hù)能力，從而增加衰弱老人嚴(yán)重感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1　慢性炎癥在衰弱癥發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在衰弱癥中的變化

免疫系統(tǒng)的老化以慢性低水平的系統(tǒng)性炎癥為特征。與老化相關(guān)的炎癥狀態(tài)被稱為“炎性衰老”，以炎癥細(xì)胞因子升高為標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子（TNF）-a升高與老人患病率和死亡率增加相關(guān) ［2］。衰弱癥老人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物升高 ［2］。

IL-6是一種前炎癥細(xì)胞因子，在老人體內(nèi)含量增高。研究發(fā)現(xiàn)老化相關(guān)的IL-6增高與動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松及肌少征等多種疾病相關(guān)，并與老年人生理功能下降、失能及全因死亡相關(guān) ［3］。即使是功能良好的健康老人，IL-6增高也與肌肉體積減少和強(qiáng)度下降有關(guān) ［3］。Ferrucc等報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)老年婦女長(zhǎng)達(dá)3.5年的隨訪觀察，研究顯示IL-6增高是老年婦女功能喪失、肌肉強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)能力下降的重要預(yù)測(cè)指標(biāo) ［4］。另一項(xiàng)年齡、種族、性別均匹配的研究同樣證實(shí)了上述研究結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)衰弱老人體內(nèi)外周血單核細(xì)胞（PBMC）受脂多糖（LPS）刺激后釋放產(chǎn)生大量IL-6，使得IL-6水平升高 ［5］。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是1930發(fā)現(xiàn)的一種急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物，是全身炎癥反應(yīng)的非特異性分子標(biāo)志物。Walston等報(bào)道的心血管健康調(diào)查，在對(duì)人口學(xué)基本特征進(jìn)行了校正并排除了心血管、糖尿病等疾病后發(fā)現(xiàn)CRP增高與衰弱癥相關(guān) ［6］。此外研究還發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增高與衰弱癥的發(fā)生相關(guān) ［6］。

1.2 衰弱癥的炎癥信號(hào)通路和免疫激活機(jī)制

近期通過(guò)對(duì)純化的單核細(xì)胞炎癥信號(hào)通路相關(guān)基因體外表達(dá)的深入分析，得出了衰弱癥炎癥信號(hào)通路激活的分子證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)衰弱癥與單核細(xì)胞CXCL10基因表達(dá)上調(diào)相關(guān)，該基因編碼了一種強(qiáng)作用的前炎癥細(xì)胞因子 ［7］。衰弱癥老人體內(nèi)LPS刺激純化單核細(xì)胞產(chǎn)生的7種炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路基因的表達(dá)上調(diào) ［7］。

新喋呤是單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的尿苷三磷酸（GTP）代謝產(chǎn)物，是公認(rèn)的單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫激活反應(yīng)的分子標(biāo)志物 ［8］。隨著老化，新喋呤在體內(nèi)的含量不斷增加，與老年人死亡率的上升正相關(guān)并獨(dú)立于IL-6與衰弱癥呈正相關(guān)關(guān)系 ［9］。老年衰弱癥患者體內(nèi)存在由單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的新喋呤升高為特點(diǎn)的免疫激活狀態(tài) ［9］。

1.3 慢性炎癥在衰弱癥發(fā)病過(guò)程中的潛在作用

單個(gè)炎癥因子，如IL-6增高會(huì)直接或間接通過(guò)減弱肌肉力量而導(dǎo)致衰弱癥的發(fā)生。老年衰弱癥患者體內(nèi)IL-6與血紅蛋白和IGF-1濃度負(fù)相關(guān)，白細(xì)胞總數(shù)與IGF-1也呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。其他因素，如微量元素和維生素（包括鋅）含量降低也與衰弱癥的發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)使用具有抗炎作用的他汀類藥物并沒(méi)有對(duì)衰弱癥起到預(yù)防和治療的作用 ［10］，說(shuō)明慢性炎癥以外的其他因素在衰弱癥的發(fā)病中也起著重要的作用。

2　免疫激活在衰弱癥發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 先天性免疫功能失調(diào)

先天性免疫是機(jī)體受到損傷和感染時(shí)最先出現(xiàn)的防御屏障，主要由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞組成。衰弱癥患者體內(nèi)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞總數(shù)增加，同時(shí)存在著單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的高炎癥狀態(tài)和免疫激活狀態(tài)。此外衰弱癥老人脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）增殖水平下降，說(shuō)明衰弱癥與先天性免疫功能失調(diào)相關(guān) ［11］。

2.2 獲得性免疫功能失調(diào)

增齡相關(guān)的免疫功能衰退對(duì)獲得性免疫功能的影響包括CD28表達(dá)缺失、T細(xì)胞克隆擴(kuò)增、自身免疫抗體生成增加及細(xì)胞因子表達(dá)的改變。老年人的炎性衰老、疫苗接種后的抗體反應(yīng)障礙及免疫功能低下均可用上述的免疫衰退機(jī)制解釋。研究發(fā)現(xiàn)，在年齡和主要伴發(fā)疾病相匹配的情況下，衰弱癥女性CD8+和CD8+CD28 T細(xì)胞水平升高，CD4+與CD8+的比率較非衰弱癥組降低。一項(xiàng)由13對(duì)年齡、種族、性別均匹配的，由平均年齡84歲的衰弱和非衰弱老人組成的研究發(fā)現(xiàn)，衰弱癥組表達(dá)趨化因子CC受體5（CCR5）T細(xì)胞計(jì)數(shù)較非衰弱對(duì)照組增高。CCR5+ T細(xì)胞總數(shù)隨著衰弱癥患者衰弱積分的升高逐漸增多 ［12］。CCR5+ T細(xì)胞有1型前炎癥表型，該前炎癥表型可使機(jī)體出現(xiàn)高炎癥狀態(tài) ［12］。CCR5是一個(gè)眾多周知的HIV共受體，針對(duì)HIV感染和AIDS的抗CCR5治療工作已有了可喜的研究成果。這些研究結(jié)果說(shuō)明，以抗CCR5為基礎(chǔ)的治療策略可被開發(fā)利用于防治老年衰弱癥 ［12］。

2.3 免疫老化和免疫失調(diào)機(jī)制研究新進(jìn)展

最新研究在衰弱老人免疫失調(diào)和免疫老化機(jī)制方面有了新突破。研究發(fā)現(xiàn)胸腺萎縮和長(zhǎng)期慢性的抗原負(fù)擔(dān)是導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞總數(shù)下降和克隆老化的原因。上述原因可持續(xù)誘導(dǎo)IL-6和其他細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)慢性炎癥和多器官功能的衰退 ［11］。這些衰弱癥的誘發(fā)因素使得老人體內(nèi)的巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白G（CMV IgG）和IL-6濃度升高。隨著衰弱癥的病程進(jìn)展，內(nèi)體IL-6水平不斷升高，并與干擾素γ（IFN-γ）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活分子標(biāo)志物新喋呤升高相關(guān) ［11］。

目前有關(guān)B細(xì)胞與衰弱癥關(guān)系的研究很少。一項(xiàng)利用免疫球蛋白CDR3區(qū)光譜分析法開展的研究評(píng)估和比較了B細(xì)胞多態(tài)性在老年和青年參與者中的差異。該研究發(fā)現(xiàn)老化與B細(xì)胞多態(tài)性減少有關(guān)，衰弱癥患者體內(nèi)B細(xì)胞總數(shù)下降。Ridda等研究發(fā)現(xiàn)衰弱癥與老年人肺炎球菌免疫接種后的抗體反應(yīng)不良相關(guān) ［13］，并與流感疫苗免疫接種后抗體反應(yīng)障礙相關(guān)，并導(dǎo)致了社區(qū)老人抵抗流感等感染性疾病的臨床保護(hù)能力下降 ［13］。

綜上所述，慢性炎癥和免疫功能失調(diào)在衰弱癥的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。其他潛在的致病因素包括遺傳、代謝、環(huán)境、壓力及急慢性疾病均在衰弱癥的發(fā)病中起著不同的作用。對(duì)老年人進(jìn)行衰弱評(píng)估，提前預(yù)測(cè)那些不容易對(duì)肺炎球菌或流感疫苗接種產(chǎn)生抗體免疫反應(yīng)的個(gè)體，并對(duì)這些高感染風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行免疫增強(qiáng)治療是有必要的。