劉芳芳，程　文，蔣　凡(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，山東濟(jì)南250012)

死亡受體5介導(dǎo)的促動(dòng)脈粥樣硬化形成作用

劉芳芳，程文，蔣凡△
(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，山東濟(jì)南250012)

死亡受體4/5(DR4/5)是腫瘤壞死因子大家族成員TRAIL的受體。和人類不同，小鼠只有DR5基因而沒(méi)有DR4基因。以往研究證實(shí)敲除TRAIL基因加重動(dòng)脈粥樣硬化的形成，提示TRAIL具有血管保護(hù)作用。然而DR5在介導(dǎo)TRAIL對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)節(jié)作用中的角色尚不清楚。我們培育了ApoE/DR5雙敲小鼠。我們意外發(fā)現(xiàn)，敲除DR5基因并沒(méi)有復(fù)制TRAIL敲除后的血管表型，相反，DR5敲除后動(dòng)脈粥樣硬化形成減輕。我們用外源性TRAIL處理ApoE敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)TRAIL增加了動(dòng)脈粥樣硬化形成，而這種作用在ApoE/DR5雙敲小鼠中觀察不到。TRAIL的促動(dòng)脈粥樣硬化作用可被CCL2加CCL5的中和抗體所阻斷。TRAIL對(duì)小鼠單核細(xì)胞的表型沒(méi)有明顯改變。體外研究發(fā)現(xiàn)TRAIL可以通過(guò)DR5刺激巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，刺激巨噬細(xì)胞凋亡，刺激平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。為了解釋TRAIL和DR5敲除后相互矛盾的血管表型，我們推測(cè)在小鼠體內(nèi)TRAIL可能還具有非DR5依賴的生物學(xué)作用。在DR5+ / +和DR5－/－的外周血單個(gè)核細(xì)胞中，我們用TRAIL刺激后進(jìn)行了基因轉(zhuǎn)錄組的檢測(cè)。我們發(fā)現(xiàn)TRAIL不但在DR5+ / +細(xì)胞中引起了眾多基因表達(dá)水平的變化，而且在DR5－/－細(xì)胞中也引起了基因表達(dá)的變化，而且這些變化的基因只有10%是與DR5+ / +細(xì)胞重合的，提示TRAIL可能的確有非DR5依賴的作用。我們的結(jié)果首次提示DR5介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成可能具有增強(qiáng)作用。

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