余細(xì)勇(廣東省人民醫(yī)院，廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510080)

干細(xì)胞心肌分化與發(fā)育的表觀甲基化修飾調(diào)控

余細(xì)勇
(廣東省人民醫(yī)院，廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510080)

先天性心臟病是導(dǎo)致新生兒死亡的主要疾病之一，由于心臟發(fā)育過程是個(gè)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，引起胚胎心臟畸形的原因非常復(fù)雜，包括大量的轉(zhuǎn)錄因子及其相關(guān)的信號(hào)通路的相互作用。抑制和干擾這些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)能誘導(dǎo)心肌異常發(fā)育，造成心功能受損。本研究選擇常見的環(huán)境危險(xiǎn)因素——吸煙(尼古丁)為研究對(duì)象，分別從體內(nèi)胚胎心臟的動(dòng)物模型和體外干細(xì)胞心肌細(xì)胞分化模型探討尼古丁如何影響心臟早期發(fā)育和心肌分化，并探討其表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制，結(jié)果顯示:長期、持續(xù)的尼古丁暴露能明顯抑制胚胎心臟的發(fā)育和擬胚體向心肌分化;妊娠期持續(xù)給予尼古丁與母體被動(dòng)吸煙具有相同的抑制左心功能的效應(yīng)，包括降低LV mass、LVESV、LVEDV和LVPWTH等;持續(xù)給予尼古丁處理可選擇性抑制心肌轉(zhuǎn)錄因子(Tbx5和GATA4)的mRNA和蛋白水平，并降低GATA4陽性的心肌祖細(xì)胞數(shù)量，從而抑制擬胚體向心肌細(xì)胞的分化，該抑制效應(yīng)能被尼古丁乙酰膽堿受體的抑制劑所阻滯;尼古丁促進(jìn)干細(xì)胞DNA整體甲基化水平，影響心肌的發(fā)育。因此，環(huán)境因素吸煙(尼古丁)通過改變干細(xì)胞的表觀甲基化修飾，進(jìn)而調(diào)控心肌特異轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，誘發(fā)心臟的發(fā)育異常。

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