樊尚榮，劉丹(編譯)

·標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南·

2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南(續(xù))
——人乳頭瘤病毒感染的診斷和治療指南

樊尚榮，劉丹(編譯)

人乳頭瘤病毒;生殖道感染;診斷;治療

樊尚榮，劉丹(編譯)．2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南(續(xù))——人乳頭瘤病毒感染的診斷和治療指南［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(29):3513－3515．［www.chinagp.net］

Fan SR，Liu D．CDC 2015 guideline for the diagnosis and treatment of HPV［J］．Chinese General Practice，2015，18 (29):3513－3515．

【編者按】性傳播疾病的流行對(duì)人類健康和社會(huì)發(fā)展構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，其有效防治是各個(gè)國家共同面臨的難題。統(tǒng)一、規(guī)范的診斷和治療指南將對(duì)性傳播疾病的防治起到關(guān)鍵性作用。2015年6月，美國疾病控制中心在《Morbidity and Mortality Weekly Report》上刊登了2015版性傳播疾病的診斷和治療指南，對(duì)陰道感染、盆腔炎、淋病、沙眼衣原體感染等多個(gè)性傳播疾病的診斷和治療指南進(jìn)行了更新和完善，這對(duì)性傳播疾病的進(jìn)一步防治具有重要意義，同時(shí)對(duì)我國性傳播疾病的診斷和治療也具有重大參考意義。為此，本刊第一時(shí)間邀請(qǐng)北京大學(xué)深圳醫(yī)院樊尚榮教授等對(duì)其進(jìn)行了翻譯和解讀，本期就人乳頭瘤病毒(HPV)感染和性侵犯/虐待受害者性傳播疾病的診斷和治療指南進(jìn)行報(bào)道。宮頸癌是全球女性第二大癌癥殺手，幾乎所有的宮頸癌與HPV感染相關(guān)，通過篩查和預(yù)防HPV，使宮頸癌成為第一個(gè)可以通過篩查和疫苗接種預(yù)防的癌癥，HPV二價(jià)疫苗和四價(jià)疫苗已在美國上市應(yīng)用。德國學(xué)者豪森因發(fā)現(xiàn)了HPV感染與宮頸癌的相關(guān)性，獲得2008年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南將HPV篩查宮頸癌的不適用年齡從＜21歲改為＜25歲，推薦年齡＞30歲的女性應(yīng)用HPV檢查篩查宮頸癌，推薦對(duì)＜26歲的女性或男性接種HPV疫苗;同時(shí)病理診斷生殖器疣的適用范圍和治療方案均有更新，詳見正文。

1 生殖器人乳頭瘤病毒( HPV) 感染

目前發(fā)現(xiàn)有超過100多型HPV存在，超過40個(gè)型別感染生殖器區(qū)域。大多數(shù)的HPV感染為無癥狀感染，未被識(shí)別，或?yàn)閬喤R床感染，其中無癥狀感染最常見。致癌性或高危型HPV類型(如HPV16和HPV18)感染是宮頸癌的病因，而持續(xù)的致癌性HPV感染是癌前期和癌期發(fā)展的最強(qiáng)高危因素。這些HPV類型也與男女性生殖器腫瘤(如陰莖腫瘤、陰道腫瘤)及肛門腫瘤、口咽部腫瘤等相關(guān)。非致癌性或低危型HPV類型(如HPV6和HPV11)感染是生殖器疣和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤的病因。

1.1 HPV檢測(cè)HPV檢測(cè)可用于對(duì)年齡＞30歲的女性進(jìn)行宮頸癌篩查，HPV檢測(cè)不宜用于男性、年齡＜25歲女性或性傳播疾病篩查的常規(guī)檢查。HPV檢測(cè)可檢出病毒核酸和衣殼蛋白，有幾種檢測(cè)方法已被美國FDA批準(zhǔn)使用，但不建議用于低危型(非致癌型)HPV的檢測(cè)，分別為:二代雜交捕獲試驗(yàn)高危型HPV檢測(cè)法〔Qiagen〕;二代雜交捕獲試驗(yàn)低危型HPV檢測(cè)法〔Qiagen〕;Cervista HPV 16/18檢測(cè)法以及Cervista高危型HPV檢測(cè)法(Hologics);Digene HC2 HPV DNA檢測(cè)法(Qiagen);Cobas4500(Roche)檢查法;APTIMA HPV(Gen Probe)檢測(cè)法;Aptima HPV16/18/45檢測(cè)法。

1.2 HPV感染處理治療直接針對(duì)肉眼可見病變?nèi)缟称黟嗷虿±碓\斷的癌前期病變。由于亞臨床生殖器HPV感染可自行清除愈合，通過陰道鏡檢查、醋酸試驗(yàn)或核酸檢測(cè)而診斷的亞臨床生殖器HPV感染患者，以及宮頸上皮內(nèi)瘤變1級(jí)(CIN I)患者，均不建議進(jìn)行治療。

1.3 HPV感染預(yù)防在美國已注冊(cè)3種HPV疫苗，分別為二價(jià)疫苗(Cervarix)(包括HPV16和18)、四價(jià)疫苗(Gardasil)(包括HPV6、11、16和18)和九價(jià)疫苗(包括HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58)。3種疫苗均可用于11～12歲女性(最早9歲可開始接種)。13～26歲女性中，未接種或未完成疫苗接種者應(yīng)接種HPV疫苗。由于疫苗對(duì)沒有性行為人群的作用最大，HPV疫苗適用于此年齡階段女性。推薦對(duì)11～12歲男性(最早9歲可開始接種)接種四價(jià)疫苗和九價(jià)疫苗。13～21歲男性中，未接種或未完成疫苗接種者應(yīng)接種HPV疫苗。美國兒童疫苗項(xiàng)目對(duì)有適應(yīng)證的兒童和＜19歲青少年提供HPV疫苗接種。由于30%的宮頸癌不是由HPV16/18引起，而是由其他HPV類型引起，對(duì)于已接種HPV疫苗的≥21歲的女性仍需繼續(xù)進(jìn)行常規(guī)宮頸癌的篩查。在美國，疫苗不用于年齡＞26歲的男性和女性。對(duì)從未接種過HPV疫苗的免疫功能不全者(包括HIV感染者)或男男性行為者，在≥26歲時(shí)也可接種HPV疫苗。

2 生殖器疣

90%的生殖器疣患者是由HPV6或HPV11感染引起，在肉眼可見的生殖器疣患者中，偶爾也可檢測(cè)到HPV16、18、31、33、35。除了生殖器疣，HPV6和HPV11也與結(jié)膜、鼻部、口腔和喉部疣有關(guān)。

2.1 診斷生殖器疣的診斷通常依據(jù)臨床表現(xiàn)而定?；罱M織檢查適用于以下情況:(1)診斷不明確;(2)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效;(3)治療中病情加重;(4)病變不典型;(5)患者合并免疫性疾病;(6)疣在醋酸試驗(yàn)中不著色、硬結(jié)、固定、出血或潰瘍。HPV檢測(cè)結(jié)果不影響生殖器疣的治療，通常不用于生殖器疣診斷。3%～5%醋酸可使皮膚變白色，可用于檢查生殖器黏膜HPV感染。但醋酸試驗(yàn)對(duì)診斷HPV感染靈敏度低，不提倡作為生殖器黏膜HPV感染診斷的常規(guī)檢查。

2.2 處理治療的主要目標(biāo)是去除生殖器疣，改善現(xiàn)存癥狀。通過治療，大多數(shù)患者疣體消失，未治療者的生殖器疣可自然消退、保持未改變、增大或增多。治療可能降低HPV傳染性，但不一定能根除HPV。沒有證據(jù)顯示生殖器疣治療與發(fā)展成子宮頸癌相關(guān)。

2.2.1 外生殖器疣患者應(yīng)用:(1)0.5%足葉草毒素(Podofilox)溶液或凝膠，用單孔或多孔塑料小棒將藥液涂于疣灶上，使藥液滲透到疣基底，2次/d，3 d為1療程。涂藥4 h后用清水洗去。休息4 d后重復(fù)上述治療，共4個(gè)療程。每次治療足葉草毒素＜0.5 ml，或每次治療面積＜10 cm2。(2)3.75%或5.00%咪奎莫特(Imiquimod)霜。5.00%咪奎莫特霜睡前涂藥，3次/周;3.75%咪喹莫特每天睡前涂藥。兩種藥物均可連續(xù)使用16周。用藥6～10 h后用肥皂水洗除藥物。(3) 15%茶多酚軟膏，3次/d，用手指涂抹軟膏以確保在疣表面覆蓋一薄層軟膏，直至疣治愈。此藥物連續(xù)使用時(shí)間不應(yīng)超過16周。

醫(yī)生應(yīng)用:(1)冷凍療法。使用液氮或冷凍器治療，每1～2周重復(fù)1次?；蚴褂?0%～90%三氯醋酸(TCA)或二氯醋酸(BCA)局部涂藥，1次/周?；蛐型饪剖中g(shù)或激光外科治療，用剪刀剪除、刮除或電外科等方法切除疣灶。替代方案:10%～25%足葉草脂安息香酊局部涂藥，1次/周。每次治療過程足葉草脂安息香酊應(yīng)用的總量＜0.5 ml或每次治療面積＜10 cm2，并于1～4 h后用清水洗去。

2.2.2 子宮頸疣液氮冷凍療法或80%～90%TCA/ BCA療法、手術(shù)切除。對(duì)外生性子宮頸疣，在治療前需要行活檢排除高度鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)瘤樣病變(SIL)，需要請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。

2.2.3 陰道疣液氮冷凍療法或80%～90%TCA/BCA療法、手術(shù)切除。不建議陰道內(nèi)使用冷凍探針，因?yàn)殛幍来┛准隘浌苄纬傻目赡苄院艽蟆?/p>

2.2.4 尿道疣液氮冷凍療法或手術(shù)切除，10%～25%足葉草脂安息香酊涂藥。

2.2.5 肛門疣液氮冷凍療法或80%～90%TCA/BCA療法、手術(shù)切除。直腸黏膜內(nèi)疣需要請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。許多有肛周疣的患者同時(shí)存在直腸黏膜疣，指診法或肛門鏡檢有助于診斷和處理。

2.3 特別考慮

2.3.1 妊娠茶多酚軟膏、足葉草毒素和咪奎莫特霜在妊娠期禁用。因?yàn)樯称黟嘣谌焉锲谝姿?，許多專科醫(yī)生建議妊娠期將疣灶去除。HPV6和HPV11能引起嬰幼兒喉乳頭瘤(JLP)。傳播途徑包括經(jīng)胎盤、產(chǎn)時(shí)或出生后，感染相關(guān)因素不清。通過剖宮產(chǎn)防止嬰兒呼吸道乳頭瘤的價(jià)值尚不明確;剖宮產(chǎn)不能保證防止HPV感染新生兒。如果生殖器疣妨礙產(chǎn)道或如果陰道分娩會(huì)導(dǎo)致大出血，應(yīng)選擇剖宮產(chǎn)。告知孕婦生殖器疣有導(dǎo)致嬰幼兒JLP的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2 HIV感染HIV感染或其他原因抑制免疫時(shí)生殖器疣容易復(fù)發(fā)，容易在生殖器疣基礎(chǔ)上發(fā)展成鱗狀細(xì)胞癌，需要切片檢查證實(shí)診斷。

2.3.3 鱗狀細(xì)胞原位癌生殖器鱗狀細(xì)胞原位癌應(yīng)該由專科醫(yī)生治療，切除腫瘤通常有效。原位癌患者的女性性伴常存在子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變。

3 子宮頸癌

致癌性HPV持續(xù)感染在幾乎所有的子宮頸癌及多數(shù)外陰、陰道、陰莖、肛門和口咽部的癌癥發(fā)生中起重要作用。建議常規(guī)篩查的與HPV感染相關(guān)的僅有子宮頸癌。

3.1 子宮頸癌篩查宮頸疾病的篩查應(yīng)行常規(guī)檢查或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)以及特異性的高危型HPV檢測(cè)。建議21～29歲女性每3年進(jìn)行1次Pap篩查;30～65歲女性每3年進(jìn)行1次Pap篩查或每5年進(jìn)行1次Pap篩查聯(lián)合HPV篩查。巴氏涂片檢測(cè)應(yīng)作為常規(guī)的盆腔檢查。

婦科檢查時(shí)，詢問最近一次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查情況并與其討論下面信息:(1)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的目的和重要性;(2)21～65歲者有必要定期篩查;(3)本次就診是否行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查;(4)如果本次就診不行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，為患者提供當(dāng)?shù)乜勺龊Y查的醫(yī)生或機(jī)構(gòu)名稱。

3.2 HPV檢測(cè)高危型HPV檢測(cè)用于:不明意義的非典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)且年齡≥25歲女性患者的分類;年齡≥30歲女性患者的常規(guī)篩查(結(jié)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查);宮頸癌前病變隨訪。HPV檢測(cè)不適用于以下情況:(1)確定是否進(jìn)行HPV疫苗接種;(2)生殖器疣患者及性伴HPV檢查;(3)口腔或者肛門病變樣本篩查;(4)年齡＜30歲常規(guī)行宮頸癌篩查;(5)單用HPV即刻檢測(cè)試驗(yàn)篩查宮頸癌。

3.3 隨訪如果Pap檢查的結(jié)果異常，需根據(jù)美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)(ASCCP)發(fā)布的2012年異常宮頸細(xì)胞學(xué)治療指南進(jìn)行隨訪。如檢查異常的女性無法行臨床隨訪，則將隨訪和治療結(jié)合的協(xié)議提上日程。

3.4 其他與巴氏涂片檢測(cè)相關(guān)的處理觀點(diǎn)巴氏涂片檢測(cè)不作為性傳播疾病的篩查方法。接受治療的女性在性傳播疾病門診中應(yīng)進(jìn)行宮頸癌篩查。處于經(jīng)期的女性患者，常規(guī)巴氏涂片細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)延遲，并建議在情況適宜時(shí)盡早行巴氏涂片檢查。如果已明確診斷不是HPV感染而是其他特異性感染患者，應(yīng)在積極治療特異性感染后再次進(jìn)行巴氏涂片檢測(cè)。收集其他子宮頸陰道樣本的程序不影響巴氏涂片檢測(cè)結(jié)果。除因子宮癌或子宮癌前期而進(jìn)行子宮全切除的患者以外，其他子宮全切除患者無需進(jìn)行常規(guī)巴氏涂片檢測(cè)。

3.5 特別考慮

3.5.1 妊娠妊娠婦女也與非妊娠婦女一樣需要進(jìn)行篩查，然而，兩者的處理原則不同。妊娠婦女巴氏涂片檢測(cè)的標(biāo)本可使用拭子、Ayre匙、細(xì)胞刷獲取。

3.5.2 HIV感染HIV陽性患者應(yīng)在確診的第1年進(jìn)行兩次宮頸細(xì)胞學(xué)的篩查(每6個(gè)月1次)，如果2次結(jié)果均正常，改為1年1次篩查。

3.5.3 青少年高危型HPV在年齡＜21歲的青少年中流行，青少年中感染HPV的患者容易治療，感染所致的病變恢復(fù)至正常的概率也很高。所以，宮頸癌篩查或者HPV篩查不適合青少年。對(duì)于感染HIV青少年的指南與成年人不同，由于報(bào)告感染HIV青少年的異常細(xì)胞進(jìn)展率較高，醫(yī)生應(yīng)考慮篩查所有的1年內(nèi)有性生活并攜帶HIV的青少年和年輕女性，無論感染HIV的分型或者時(shí)間(如圍生期感染或者性交感染)。

4 肛門癌

現(xiàn)有關(guān)于肛門癌的研究數(shù)據(jù)不足以對(duì)HIV患者、沒有HIV感染的男男性行為者及正常人群建議應(yīng)用肛門細(xì)胞學(xué)進(jìn)行常規(guī)肛門癌篩查。一些臨床試驗(yàn)中心用肛門細(xì)胞學(xué)在高危人群中(例如HIV感染者、男男性行為者)行肛門癌篩查，對(duì)于那些有異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果(例如未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞)者再行高分辨率肛門鏡檢查(HRA)。高危型HPV篩查對(duì)于男男性行為者肛門癌的篩查并沒有臨床意義，原因在于此種人群HPV感染率相對(duì)較高。

譯者點(diǎn)評(píng):

2015 年版指南有以下更新:(1)檢測(cè)方法刪除了對(duì)低危HPV的檢測(cè)，增加了DigeneHC2HPV DNA檢測(cè)法、Cobas4500檢查法、APTIMAHPV檢測(cè)法。(2)疫苗接種方面增加了免疫不全個(gè)體及男男性行為者疫苗接種要求，從未接種過疫苗的個(gè)體≥26歲時(shí)也可以接種HPV疫苗。(3)病理診斷生殖器疣的適用范圍刪除了以下內(nèi)容:病變不典型;患者合并免疫性疾病;疣在醋酸試驗(yàn)中不著色、硬結(jié)、固定、出血和潰瘍。(4)治療增加了3.75%咪喹莫特霜，每天睡前使用;BCA療法與TCA相同，均為局部涂藥，1次/周;10%～25%足葉草脂安息香酊由原來的常規(guī)醫(yī)生治療改為替代療法，不再推薦病灶內(nèi)注射干擾素、光能療法及局部使用西多福韋治療生殖器疣。(5)將篩查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)規(guī)范，建議21～29歲女性每3年進(jìn)行1次Pap篩查;30～65歲女性每3年進(jìn)行1次Pap檢查或每5年進(jìn)行1次Pap篩查聯(lián)合HPV篩查。(6)宮頸HPV檢測(cè)適應(yīng)年齡由原來的≥21歲改為≥25歲，新增了口腔或肛門病變樣本的篩查;年齡＞30歲常規(guī)應(yīng)用HPV檢查篩查宮頸癌;刪除了正接受治療的低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者的篩查。(7)特殊關(guān)注人群:妊娠人群標(biāo)本獲取方法新增了細(xì)胞刷采集標(biāo)本篩查。(8)青少年:宮頸癌篩查或者HPV篩查不適合青少年，對(duì)于感染HIV青少年的指南與成年人不同，由于報(bào)告感染HIV青少年的異常細(xì)胞進(jìn)展率較高，應(yīng)考慮篩查所有的1年內(nèi)有性生活并攜帶HIV的青少年和年輕女性。(9)增加了HPV導(dǎo)致肛門癌的診治，由于人群HPV感染率相對(duì)較高，高危型HPV篩查對(duì)于男男性行為者肛門癌的篩查并沒有臨床意義。

(原文見:《中國全科醫(yī)學(xué)》雜志官網(wǎng):http://www.chinagp.net)

(本文編輯:趙躍翠)

CDC 2015 Guideline for the Diagnosis and Treatment of HPV

Human papillomavirus;Reproductive tract infections;Diagnosis;Therapy

R 373.9

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.001

2015－08－12)

譯者單位:518036廣東省深圳市，北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科(樊尚榮);北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部(劉丹)