*［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(No．31300950);教育部博士點(diǎn)博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金聯(lián)合資助課題新教師類(No．20124433120011)

△通訊作者Tel: 020-61648465; E-mail: lanblue@ fimmu．com

Research progress of long non-coding RNA in regulating cell apoptosis and autophagy

XU Jing 1，XU Qiu-lin 2，GUO Xiao-hua 1

(

1

Department of Pathophysiology，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China;

2

Department of ICU，General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China．E-mail: lanblue@fimmu．com)

［ABSTRACT］　Long non-coding RNAs(lncRNAs)are a group of RNAs longer than 200 bp without protein-coding capacity and play an important role in epigenetics，transcription regulation and post-transcription regulation．Recently，studies have shown that dysregulation of lncRNAs caused cell cycle disorders，and abnormal activities of cell apoptosis and autophagy，contributing to a variety of diseases．Therefore，the role of lncRNAs in regulating cell death is expected to lead to the discovery of potential novel diagnostic markers and therapeutic targets．

［KEY WORDS］Long non-coding RNA; Apoptosis; Autophagy; Neoplasms

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］　A

doi: 10．3969/j．issn．1000-4718．2015．08．032

［收稿日期］2015-03-03　　［修回日期］2015-05-05

［文章編號(hào)］1000-4718(2015)08-1525-06

細(xì)胞死亡根據(jù)其表觀形態(tài)學(xué)特征分為:凋亡、自噬、壞死等，隨著研究的進(jìn)展，逐步發(fā)現(xiàn)了其它多種死亡類型。細(xì)胞死亡是胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。機(jī)體通過多種不同的細(xì)胞死亡方式維持各種組織、器官的正常運(yùn)行以及機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞死亡機(jī)制的失調(diào)可引起腫瘤等多種疾病。近年來研究顯示，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在細(xì)胞中表達(dá)水平上的差異與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān) ［1］，揭示了其在細(xì)胞生長(zhǎng)周期中增殖、分化、死亡多個(gè)進(jìn)程中的重要調(diào)控作用，為人類疾病的診斷及治療提供了新的靶點(diǎn)。而目前細(xì)胞壞死的機(jī)制尚不十分明確，lncRNA調(diào)控壞死進(jìn)程的研究未見相關(guān)報(bào)道，本文就近年來報(bào)道的lncRNA在調(diào)控細(xì)胞凋亡及自噬中的作用及其與多種疾病的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述。

1長(zhǎng)鏈非編碼RNA的基本特點(diǎn)及作用

非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)為缺乏蛋白質(zhì)編碼潛能的RNA分子的統(tǒng)稱，ncRNA根據(jù)長(zhǎng)度可分為2類:小非編碼RNA(＜200 nt)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(＞200 nt)，近年來，小非編碼RNA包括微小RNA(microRNA，miRNA)和小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)在對(duì)癌癥的調(diào)控作用研究中取得重大進(jìn)展。長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一種缺乏編碼蛋白能力的內(nèi)源性RNA分子，由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄并經(jīng)可變剪接生成，缺乏有效長(zhǎng)度開放閱讀框架(＜100氨基酸) ［2］。與其它非編碼RNA相比，lncRNA具有類型多、作用模式多和數(shù)量多等特點(diǎn)，越來越多的研究顯示lncRNA在人類疾病中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，引起人們的重視。

lncRNA可分為正義lncRNA(sense lncRNA)、反義lncRNA(antisense lncRNA)、雙向lncRNA(bidirectional lncRNA)、基因內(nèi)lncRNA(intronic lncRNA)及基因間lncRNA(intergenic lncRNA)5種類型。正因?yàn)槠漕愋汀?shù)量上的豐富，造就了它對(duì)基因表達(dá)調(diào)控模式的多種多樣。通常來說，lncRNA主要從表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控3個(gè)水平實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控 ［3］，與靶基因組成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化與死亡，廣泛參與機(jī)體眾多生理及病理過程，與臨床上許多腫瘤及非腫瘤疾病密切相關(guān)。

2長(zhǎng)鏈非編碼RNA與凋亡性細(xì)胞死亡

細(xì)胞凋亡，又稱程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death，PCD)，指細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下由基因控制的自主而有序的生理性死亡。細(xì)胞凋亡涉及一系列基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)異常，如Caspase家族蛋白、Bcl-2家族蛋白和p53蛋白等。導(dǎo)致凋亡的機(jī)制至今尚未完全清楚，但凋亡機(jī)制的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)周期的停滯或紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致許多疾病如腫瘤的發(fā)生。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，部分lncRNA能夠通過調(diào)控細(xì)胞凋亡進(jìn)程，影響細(xì)胞的增殖分化從而導(dǎo)致疾病，下面將對(duì)近年來研究較為深入的幾種lncRNA逐一介紹。

2．1轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)又稱為核富集豐富轉(zhuǎn)錄本2(nuclear-enriched abundant transcript 2，NEAT2)，是一種在多種哺乳動(dòng)物中呈高豐度表達(dá)并且在進(jìn)化中高度保守的核內(nèi)lncRNA ［4］。MALAT1是目前研究得較多、范圍較廣的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，其基因位于11q13.1，最初是在早期非小細(xì)胞肺癌組織中被發(fā)現(xiàn)旳，現(xiàn)研究己發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、膽囊癌、肝癌及結(jié)腸癌等腫瘤中的表達(dá)均上調(diào) ［5］。

MALAT1通過參與細(xì)胞內(nèi)多條與凋亡相關(guān)的信號(hào)通路來抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加速腫瘤細(xì)胞的激活、增殖。已有多數(shù)研究表明，膀胱癌組織中MALAT1表達(dá)水平明顯高于周圍正常組織 ［6-7］，Han等 ［6］在沉默尿路上皮癌T24和5737細(xì)胞中MALAT1基因后，通過流式細(xì)胞技術(shù)以及酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定均發(fā)現(xiàn)細(xì)胞發(fā)生凋亡。Guo等 ［8］研究發(fā)現(xiàn)，抑制人子宮頸鱗癌細(xì)胞CaSki中MALAT1表達(dá)后，細(xì)胞凋亡標(biāo)志物caspase-3和caspase-8的基因表達(dá)明顯上調(diào)，抗凋亡基因bcl-2和bcl-xL表達(dá)下調(diào)，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的bax基因表達(dá)顯著上調(diào)，證實(shí)MALAT1基因的下調(diào)促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。Hu等 ［9］通過對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌研究后也指出，敲除食管鱗癌細(xì)胞中MALAT1會(huì)抑制細(xì)胞的增殖、遷移，使細(xì)胞周期發(fā)生G 2/M期阻滯，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另外，MALAT1的表達(dá)和ATM-CHK2通路的磷酸化作用呈負(fù)相關(guān)，下調(diào)MALAT1表達(dá)會(huì)激活A(yù)TM-CHK2通路，引起細(xì)胞生長(zhǎng)周期阻滯。

2．2細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子4b(INK4b)位點(diǎn)的反義非編碼RNA INK4b位點(diǎn)的反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus，ANRIL)首次在患有家族遺傳性黑色素瘤合并神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的遺傳分析中被發(fā)現(xiàn)，此類人群大量缺失INK4b-ARF-INK4a基因簇 ［10］，該基因定位于9q21染色體上。以往研究已證實(shí)，ANRIL可以通過與多梳抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex-2，PRC-2)結(jié)合并激活2種細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑(p15 INK4b和p16 INK4a)，導(dǎo)致這些影響細(xì)胞周期中關(guān)鍵生化反應(yīng)(凋亡、干細(xì)胞自我修復(fù)及復(fù)制性衰老)的調(diào)節(jié)因子發(fā)生基因沉默，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤發(fā)生 ［11］。Zhang等 ［12］的研究指出，lncRNA和miRNA在胃癌細(xì)胞中存在密切聯(lián)系，ANRIL可以在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)細(xì)胞中miR99a和miR449a的表達(dá)，進(jìn)而激活mTOR和CDK6/E2F1信號(hào)通路，參與細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控。

Nie等 ［13］對(duì)非小細(xì)胞肺癌的體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，干擾ANRIL的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致SPC-A1和PC9細(xì)胞發(fā)生G 1/G 0期生長(zhǎng)停滯和G 2/S期生長(zhǎng)減緩。同時(shí)證明，在NSCLC PC9細(xì)胞中，ANRIL通過與PRC2結(jié)合抑制KLF2和p21的轉(zhuǎn)錄從而影響細(xì)胞增殖及凋亡，并且KLF2的失活進(jìn)一步導(dǎo)致p21表達(dá)的下調(diào)。而Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子(Krüppel-like factors，KLF)是一類具有Cys2/His2鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中均發(fā)揮重要作用 ［14］。

2．3前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)志物1前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)志物1(prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)定位于染色體2q32上，具有顯著的前列腺組織特異性和雄性激素依賴性。PCGEM1在前列腺癌組織中表達(dá)顯著增高，作為潛在的前列腺癌標(biāo)志物，調(diào)控著前列腺癌的發(fā)展進(jìn)程。Fu等 ［15］研究證明，PCGEM1的過表達(dá)能夠抑制化療藥物阿奇霉素或多柔比星所誘導(dǎo)的雄激素依賴性細(xì)胞如LNCaP細(xì)胞中p53和p21 Waf1/Cip1抑癌基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，主要的機(jī)制為PCGEM1的過表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡核心成員胱天蛋白酶7的合成，使DNA修復(fù)異常，從而中斷細(xì)胞凋亡。Ifere等 ［16］發(fā)現(xiàn)在膽固醇超負(fù)荷的雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞如PC-3和DU145細(xì)胞中也存在PCGEM1的過度表達(dá)。進(jìn)行降膽固醇治療后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)PCGEM1的表達(dá)顯著降低，腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯升高，為高脂飲食易導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)病提供了理論基礎(chǔ)。

He等 ［17］對(duì)LNCaP前列腺癌細(xì)胞的研究首次證實(shí)了PCGEM1和miR-145之間存在的相互調(diào)控作用，轉(zhuǎn)染siRNA下調(diào)PCGEM1表達(dá)后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，增殖及侵襲能力均降低，細(xì)胞凋亡明顯增加，并且證實(shí)其作用是通過上調(diào)miR-145的表達(dá)引起的。體內(nèi)、體外研究結(jié)果表明，下調(diào)PCGEM1或者過表達(dá)miR-145均會(huì)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2．4同源異形盒基因轉(zhuǎn)錄本反義RNA同源異形盒基因(homeobox，HOX)轉(zhuǎn)錄本反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是在人成纖維細(xì)胞的HOX中首次發(fā)現(xiàn)并命名的，是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)以反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，序列位于12號(hào)染色體HOX位點(diǎn)內(nèi)，由HOX C位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，可以驅(qū)使PRC2及其它核染色質(zhì)調(diào)控因子結(jié)合至HOX D位點(diǎn)及其它潛在基因位點(diǎn) ［18］。

Gupta等 ［19］研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在乳腺癌組織中表達(dá)下調(diào)，并提出HOTAIR調(diào)控癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)程，HOTAIR在全基因水平招募PRC2復(fù)合體至特異性靶基因，誘導(dǎo)H3-K27甲基化異常，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)異常。Wu等 ［20］也報(bào)道，lncRNA HOTAIR的下調(diào)導(dǎo)致與細(xì)胞生長(zhǎng)周期相關(guān)的抑制基因p53、p21和p16等表達(dá)上調(diào)，降低了HOTAIR在EZH2和H3K27me3基因位點(diǎn)招募和結(jié)合的能力。此外，細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性是通過沉默HOTAIR和組蛋白H3-K27三甲基化來維持的。在Lee等 ［21］研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染si-HOTAIR后胃癌細(xì)胞株KATO III凋亡率明顯增加，誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)周期發(fā)生G 0/G 1期停滯，進(jìn)一步凋亡分析顯示，敲除HOTAIR使具有DNA修復(fù)功能的聚腺苷酸二磷酸核糖多聚酶1［poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1］活性受到抑制，而激活細(xì)胞凋亡反應(yīng)中線粒體釋放的caspase-3和caspase-7活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2．5長(zhǎng)鏈基因間非編碼RNA p21長(zhǎng)鏈基因間非編碼RNA p21(long intergenic noncoding RNA p21，lincRNA-p21)參與DNA損傷下抑癌基因p53誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)，p53信號(hào)通路是引起細(xì)胞周期阻滯和凋亡發(fā)生的重要通路。以往研究證實(shí)，lincRNA-p21是細(xì)胞DNA損傷情況下受p53直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控的靶基因，并且通過與核不均一核糖核蛋白K(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，hnRNP-K)相互作用反饋激活p53發(fā)揮相關(guān)功能 ［22］。Wu等 ［23］在最新研究中報(bào)道了lincRNA-p21與p53作用的新機(jī)制，揭示了lincRNA-p21在心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。研究顯示lincRNA-p21可以在體內(nèi)體外抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，并且lincRNA-p21可以直接與鼠雙微基因(mouse double minute 2，MDM2)結(jié)合，導(dǎo)致p53從p53-MDM2復(fù)合體中釋放并重新與乙酰轉(zhuǎn)移酶p300結(jié)合并乙?；せ頿53的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)凋亡反應(yīng) ［24］。

2．6生長(zhǎng)阻滯特異轉(zhuǎn)錄本5生長(zhǎng)阻滯特異轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5，GAS5)是近年來新發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞增殖及凋亡調(diào)控相關(guān)的lncRNA，位于人類染色體1q25．1上，最初是因其在生長(zhǎng)停滯的細(xì)胞中高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)，以往研究已證實(shí)，lncRNA GAS5作為一種抑癌基因參與乳腺癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤的進(jìn)程，下調(diào)表達(dá)可抑制雷帕霉素誘導(dǎo)的抗腫瘤特性，表明其發(fā)揮作用可能與mTOR信號(hào)通路的激活相關(guān) ［25］。GAS5還可以以“海綿”似的作用方式結(jié)合原來與啟動(dòng)子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，干擾該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下游靶基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答活性來影響細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性 ［26］。

Shi等 ［27］報(bào)道在非小細(xì)胞肺癌中，GAS5的過表達(dá)會(huì)顯著增加細(xì)胞凋亡，引發(fā)細(xì)胞周期停滯，進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GAS5的異常表達(dá)導(dǎo)致p53的上調(diào)及E2F1的下調(diào)，E2F1被認(rèn)為是控制細(xì)胞增殖的重要轉(zhuǎn)錄因子，提示p53依賴性及p53非依賴性信號(hào)通路對(duì)GAS5的功能均有重要的調(diào)控作用。Sun等 ［28］還指出，與轉(zhuǎn)染空白載體的對(duì)照組相比較，轉(zhuǎn)染pcDNA3．1-GAS5的實(shí)驗(yàn)組E2F1、cyclin D1與p21在蛋白水平出現(xiàn)表達(dá)異常，而mRNA表達(dá)無明顯改變，證實(shí)GAS5是在轉(zhuǎn)錄后水平通過調(diào)節(jié)E2F1、cyclin D1與p21的表達(dá)來發(fā)揮腫瘤抑制作用。另外，Zhang等 ［29］在研究中還首次提出了GAS5可通過抑制致癌基因miRNA-21的表達(dá)來發(fā)揮功。

3長(zhǎng)鏈非編碼RNA與自噬性細(xì)胞死亡

細(xì)胞自噬是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一種新的死亡方式，是細(xì)胞程序性死亡方式之一，作為一種溶酶體依賴的降解途徑，既廣泛存在于細(xì)胞正常的生理過程中，通過降解衰老、損傷細(xì)胞器、長(zhǎng)半衰期蛋白維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及通過可吞噬細(xì)胞內(nèi)微生物病原體行使天然免疫功能，同時(shí)也參與了多種疾病的病理過程，自噬過度或自噬不足都可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。目前有關(guān)lncRNA對(duì)自噬調(diào)控的研究并不多，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的自噬相關(guān)的lncRNA數(shù)量也較少，調(diào)控機(jī)制并未十分明確。

3．1母系表達(dá)基因3　母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)是人染色體14q32．3印記基因座DLK-MEG3上的一個(gè)印記基因，它轉(zhuǎn)錄后編碼一個(gè)lncRNA-MEG3?，F(xiàn)已有研究報(bào)道，lncRNA-MEG3作為抑癌基因通過抑制自噬來調(diào)節(jié)膀胱癌的進(jìn)展，Ying等 ［30］發(fā)現(xiàn)，在MEG3表達(dá)下調(diào)的膀胱癌組織中，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-ⅡmRNA的表達(dá)水平明顯增加，并且MGE3的表達(dá)水平與LC3-ⅡmRNA表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)。轉(zhuǎn)染MEG3-siRNA下調(diào)其表達(dá)后，細(xì)胞增殖增加，凋亡受到了抑制，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制自噬可以抵消MEG3下調(diào)所致的細(xì)胞增殖。MEG3在膀胱癌中調(diào)控自噬的機(jī)制并未明確，但由于p53已被證實(shí)是MEG3調(diào)控的直接靶基因 ［31］，可以增加p53依賴的各種抑癌基因表達(dá)，因此推測(cè)MEG3可以通過p53通路來調(diào)控自噬發(fā)生。

3．2肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本　肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本(highly upregulated in liver cancer，HULC)是一種首次在肝癌組織中被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的lncRNA，基因定位于6p24．3。Zhao等 ［32］發(fā)現(xiàn)HULC在胃癌細(xì)胞株及胃癌組織中顯著過表達(dá)，過表達(dá)HULC會(huì)導(dǎo)致LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ比值增大，即證實(shí)上調(diào)的HULC會(huì)激活SGC7901細(xì)胞的自噬。深入研究發(fā)現(xiàn)，自噬抑制劑LV-HULC或3-MA預(yù)處理細(xì)胞后，自噬受到抑制反而細(xì)胞凋亡增加，揭示HULC在自噬與凋亡中具有分子開關(guān)式的作用。

3．3長(zhǎng)鏈非編碼RNA FLJ11812長(zhǎng)鏈非編碼RNA FLJ11812是近年來公認(rèn)的一種促自噬因子，目前對(duì)其調(diào)控自噬機(jī)制的研究相對(duì)較成熟。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)是自噬的一個(gè)重要的調(diào)控分子，在Ge等 ［33］對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，藥物新型丁內(nèi)酯衍生物3-芐基-5-(2-硝基苯氧甲基)-γ-丁內(nèi)酯{ 3-benzyl-5-［(2-nitrophenoxy)methyl］-dihydrofuran-2(3H)-one，3BDO}是mTORC1的一種良好的激動(dòng)劑，而lncRNA FLJ11812位于基因TGFB2的3’UTR區(qū)，是mTORC1的下游分子，3BDO激活mTORC1后上調(diào)FLJ11812結(jié)合蛋白細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白1(cytotoxic granule-associated RNA binding protein 1/ T-cell intracellular antigen-1，TIA1)的磷酸化水平，而TIA1在FLJ11812的加工形成中發(fā)揮重要作用。深入研究表明，F(xiàn)LJ11812可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合miR4459靶蛋白自噬相關(guān)蛋白13(autophagy-related 13，ATG13)，3BDO抑制FLJ11812的表達(dá)可以上調(diào)miR-4459使得ATG13表達(dá)受抑制，從而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞自噬的作用 ［34］。

3．4磷酸酶及張力蛋白同源性假基因1磷酸酶及張力蛋白同源性假基因1(phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1)是一種假基因，以往研究證實(shí)它可以編碼PTENP1 RNA，與PTEN(phosphatase and tensin homolog)mRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合mi-RNAs，從而調(diào)控PTEN表達(dá)水平。Chen等 ［35］研究證實(shí)了lncRNA PTENP1在肝癌進(jìn)程中的分子調(diào)控機(jī)制，研究得出，PTENP1過表達(dá)會(huì)提高PTEN表達(dá)水平，阻斷致癌性PI3K/AKT信號(hào)通路作用從而解除其對(duì)自噬的抑制作用，降低腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移能力，誘導(dǎo)自噬，促進(jìn)凋亡。他們還發(fā)現(xiàn)，miRNA-17 和miRNA-20a可以下調(diào)自噬反應(yīng)的核心基因ULK1、ATG7和p62的表達(dá)，這些基因在細(xì)胞自噬反應(yīng)的激活及完成中具有重要作用 ［36］，PTENP1與二者的拮抗作用使得它可以間接地通過下調(diào)miRNA-17及miRNA-20a的表達(dá)來誘導(dǎo)自噬。另外，該研究指出，PTENP1表達(dá)上調(diào)還可以通過抑制mTOR的磷酸化及自噬相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)，來誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的自噬［37］。

3．5 BRAF激活的長(zhǎng)鏈非編碼RNA Wang等 ［38］在對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的研究中首次提出，BRAF激活的lncRNA(BRAF-activated lncRNA，BANCR)可以通過調(diào)控細(xì)胞自噬來控制細(xì)胞增殖。過表達(dá)BANCR可以使PTC IHH-4細(xì)胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加，敲除BANCR或使用自噬抑制劑3-MA均可抑制自噬反應(yīng)，但其機(jī)制仍尚未明確。致癌基因BRAF的高表達(dá)已被證實(shí)可以激活細(xì)胞自噬，故可以推測(cè)出BANCR在自噬調(diào)控中的重要作用。

4總結(jié)與展望

長(zhǎng)鏈非編碼RNA是哺乳動(dòng)物基因組中非常龐大的組成部分，在細(xì)胞中發(fā)揮著廣泛而關(guān)鍵的分子調(diào)控作用，lncRNA的特異性表達(dá)及調(diào)節(jié)異常與許多疾病尤其是惡性腫瘤密切相關(guān)，它在細(xì)胞增殖、分化及死亡調(diào)節(jié)中的重要作用也逐步被證實(shí)。細(xì)胞死亡是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要方式，細(xì)胞死亡機(jī)制異常時(shí)，死亡相關(guān)基因表達(dá)異常，造成細(xì)胞信號(hào)通路的紊亂以及相關(guān)蛋白表達(dá)失調(diào)，細(xì)胞的增殖、分化等功能均會(huì)受到影響從而導(dǎo)致疾病。目前對(duì)于lncRNA參與影響細(xì)胞死亡作用的研究仍處于初始階段，越來越多的凋亡及自噬相關(guān)性lncRNA先后被發(fā)現(xiàn)，但多集中于其表達(dá)及功能方面的研究，因此，對(duì)lncRNA調(diào)控細(xì)胞死亡通路的特定分子機(jī)制的研究應(yīng)該成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)。伴隨越來越多的疾病特異性lncRNA的發(fā)現(xiàn)及對(duì)疾病發(fā)生分子機(jī)制的深入研究，lncRNA對(duì)特定信號(hào)分子的靶向調(diào)控作用會(huì)給臨床疾病的診斷、治療及藥物的研究提供新的靶標(biāo)、新的方向。

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(責(zé)任編輯:陳妙玲，羅　森)