盛 燦，夏明睿，韓 瓔

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053；2.北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875）

輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）是指介于正常衰老和癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，其中以記憶力減退為主的MCI稱為aMCI，aMCI是進(jìn)展為阿爾茨海默病（AD）的高風(fēng)險(xiǎn)因素，很可能是研究早期AD臨床及病理特點(diǎn)的最佳目標(biāo)人群[1-2]。

功能MRI（fMRI）是常見的功能神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，與任務(wù)態(tài)fMRI相比，rs-fMRI可通過探測(cè)靜息狀態(tài)下大腦血氧水平依賴（BOLD）信號(hào)所產(chǎn)生的自發(fā)低頻振蕩信息來間接反映自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)[3-4]，患者的配合度較高。rs-fMRI技術(shù)的度量模式較多，如低頻振幅 （Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）[5]、 基于 種 子 點(diǎn) 的 靜 息 態(tài) 功 能 連 接 （Resting state functional connectivity，RSFC）[3]、 獨(dú)立成分分析（Independent component analysis，ICA）[6]以及基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析[7]等方法。既往有關(guān)rs-fMRI研究aMCI的綜述多從RSFC的角度闡述aMCI患者腦區(qū)間功能連接的改變[8]，而本文將基于上述方法從局部腦區(qū)、腦區(qū)間RSFC以及腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩缘冉嵌热婷枋鯽MCI的腦功能變化特征，將為探索aMCI的腦功能特征提供多種有效手段。

2 aMCI的rs-fMRI研究

2.1 aMCI局部腦區(qū)的功能變化

靜息狀態(tài)下BOLD信號(hào)的自發(fā)低頻振蕩可作為局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的檢測(cè)指標(biāo)。Zou等[5]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ALFF可用于反映腦區(qū)內(nèi)BOLD信號(hào)自發(fā)低頻振幅的強(qiáng)度。除ALFF外，研究還發(fā)現(xiàn)fALFF可顯著地抑制非特異性的信號(hào)成分，如腦室信號(hào)等，可能會(huì)提高檢測(cè)自發(fā)腦活動(dòng)的敏感性和特異性[5]。

Xi等[9]發(fā)現(xiàn)，aMCI患者右側(cè)海馬、海馬旁回、左外側(cè)顳葉、右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的ALFF值下降。Han等[10]也證實(shí)，與正常對(duì)照相比，aMCI患者海馬、海馬旁回、扣帶回后部/楔前葉（Posterior cingulate cortex，PCC/precuneus，PCu）等區(qū)域的ALFF值下降，且與采用fALFF方法所得的結(jié)論相似，說明aMCI患者局部腦區(qū)的固有活動(dòng)出現(xiàn)異常。這些異常腦區(qū)主要集中在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) （Default mode network，DMN）區(qū)域，DMN由任務(wù)狀態(tài)下表現(xiàn)出負(fù)激活特點(diǎn)的腦區(qū)構(gòu)成，包括腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、PCC/PCu、內(nèi)側(cè)顳葉、頂下小葉等，而DMN也是最早受到AD病理?yè)p害的區(qū)域。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，這種活動(dòng)異常與特定的頻段相關(guān)[10-11]，在更低的頻段上，如0.01～0.027 Hz，aMCI患者PCC/PCu、海馬旁回等區(qū)域的ALFF值異常的程度更大，即這些腦區(qū)在較低頻段上功能異常更突出。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)aMCI患者某些腦區(qū)的ALFF值增加，如左側(cè)顳頂交界區(qū)、頂下小葉、扣帶回前部等[6，9]。原因可能與代償機(jī)制有關(guān)，即這些腦區(qū)通過提高自身功能活動(dòng)以維持正常的認(rèn)知功能。而隨著疾病進(jìn)展，這種代償也逐漸消失，如與aMCI患者相比，輕度AD患者顳頂交界區(qū)、頂下小葉后部的ALFF值顯著下降[12]。值得注意的是，aMCI的不同亞型也具有不同的ALFF異常模式，在一項(xiàng)針對(duì)單認(rèn)知域和多認(rèn)知域aMCI的最新研究中發(fā)現(xiàn)，多認(rèn)知域aMCI較單認(rèn)知域aMCI在內(nèi)側(cè)顳葉等部位表現(xiàn)出更顯著的灰質(zhì)萎縮，且部分DMN區(qū)域ALFF值下降更明顯[13]。研究者還認(rèn)為，aMCI患者局部腦區(qū)的功能異?？赡軙?huì)影響認(rèn)知功能，有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬、海馬旁回的ALFF值與神經(jīng)心理量表得分呈正相關(guān)[14]，提示局部腦區(qū)功能的異常可能是疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志。

以上研究說明，ALFF/fALFF方法可成為檢測(cè)aMCI患者局部腦區(qū)功能變化的手段，且aMCI患者局部腦區(qū)，尤其是DMN中相關(guān)腦區(qū)的功能活動(dòng)變化可能會(huì)監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。

2.2 aMCI腦區(qū)間功能連接的變化

RSFC主要考察受試者安靜狀態(tài)下不同腦區(qū)低頻BOLD信號(hào)隨著時(shí)間變化而同步活動(dòng)的程度，反映了腦區(qū)之間的功能整合情況[15]?；诜N子點(diǎn)的RSFC是最常采用的一種方法，通常做法是設(shè)定一個(gè)種子點(diǎn)，然后計(jì)算該種子點(diǎn)與其他腦區(qū)之間時(shí)間序列信號(hào)上的相關(guān)系數(shù)。在針對(duì)aMCI的研究中，種子點(diǎn)通常選取海馬、PCC等區(qū)域。海馬是情景記憶的關(guān)鍵部位，aMCI患者海馬出現(xiàn)萎縮，并且海馬萎縮與認(rèn)知功能下降有關(guān)。利用rs-fMRI，Bai等[16]發(fā)現(xiàn)aMCI患者的海馬與額、頂、顳葉及小腦之間的RSFC均顯著下降，Xie等[17]也證實(shí)了這一點(diǎn)。此外，海馬包括空間上相互獨(dú)立的亞區(qū)，如齒狀回、海馬下托復(fù)合體等，已有研究顯示海馬亞區(qū)的萎縮與許多疾病相關(guān)，如兒童局灶性顳葉癲癇等[18]，但是針對(duì)aMCI海馬亞區(qū)RSFC的研究相對(duì)較少。Bai等[19]對(duì)aMCI患者和正常對(duì)照隨訪20月，然后比較了兩組人群間海馬亞區(qū)RSFC的差異，發(fā)現(xiàn)aMCI患者6個(gè)海馬亞區(qū)與PCC之間的RSFC均顯著下降，但亞區(qū)之間沒有顯著區(qū)別。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，海馬亞區(qū)RSFC的進(jìn)行性下降可實(shí)現(xiàn)aMCI轉(zhuǎn)化者與非轉(zhuǎn)化者以及正常對(duì)照的分離，且分離的敏感性和特異性均較高。

PCC是DMN的后部中樞，研究表明PCC也是aMCI病理變化的關(guān)鍵部位，因此常作為aMCI功能研究中的種子點(diǎn)區(qū)域。許多研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者PCC區(qū)域的ALFF值顯著下降，并進(jìn)一步影響其與海馬的RSFC，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[13，20-21]。有研究者指出PCC的RSFC下降獨(dú)立于海馬萎縮等結(jié)構(gòu)變化，甚至認(rèn)為aMCI患者DMN的病理改變是由PCC的功能異常開始的[21]。綜上所述，aMCI患者海馬和PCC區(qū)域可發(fā)生RSFC的改變，這種改變與情景記憶的損害有關(guān)并有望成為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的功能影像學(xué)標(biāo)志物。

上述方法有其自身局限，如不能測(cè)量多個(gè)腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)信號(hào)的同步性，而ICA方法可解決這一問題。ICA主要對(duì)整個(gè)大腦的BOLD信號(hào)進(jìn)行數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，分解出不同的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)等，然后進(jìn)一步研究網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)之間或網(wǎng)絡(luò)間的RSFC[6]。Cha等[22]采用ICA方法，比較了正常對(duì)照、aMCI和AD三組之間DMN的RSFC，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比，aMCI和AD患者左側(cè)PCC、海馬旁回的RSFC下降，這與上述方法的研究結(jié)論相似，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)aMCI患者的RSFC強(qiáng)度介于AD患者和正常對(duì)照之間[23]。除DMN以外，研究還發(fā)現(xiàn)aMCI患者的其他腦網(wǎng)絡(luò)也出現(xiàn)RSFC的變化，如自我指示網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的RSFC也下降[24]，提示我們aMCI患者不僅網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)之間，在不同網(wǎng)絡(luò)之間也會(huì)出現(xiàn)RSFC的改變。這些研究表明，AD是一種失連接綜合征。

但是，以上方法局限于研究aMCI患者腦區(qū)之間或腦網(wǎng)絡(luò)間的RSFC，不能從全腦角度分析腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓?，而圖論方法能夠揭示腦網(wǎng)絡(luò)的連接模式，使我們?cè)谙到y(tǒng)水平上理解大腦的工作機(jī)制。

2.3 aMCI腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓?/h3>

基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)主要關(guān)注整個(gè)大腦結(jié)構(gòu)或功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩?，這種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)使人腦能夠高效地完成信息的分化與整合。腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩灾饕獜娜謱用婧凸?jié)點(diǎn)層面這兩個(gè)方面來度量，其中反映全局層面的指標(biāo)包括集群系數(shù)、最短路徑長(zhǎng)度等，反映節(jié)點(diǎn)層面的指標(biāo)主要有節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)中心度、效率等。研究發(fā)現(xiàn)人類大腦具有“小世界”屬性，即兼具較高的集群系數(shù)和較低的最短路徑長(zhǎng)度，從而形成適應(yīng)高效信息傳遞的優(yōu)化連接結(jié)構(gòu)[25]。 研究證實(shí)，aMCI患者和AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)也具有“小世界”屬性，但是顯著受損，突出表現(xiàn)為集群系數(shù)（γ）和“小世界”屬性（σ）下降，并且aMCI患者標(biāo)準(zhǔn)化的γ和σ的值介于正常對(duì)照和AD患者之間[26]。γ反映了腦網(wǎng)絡(luò)的局部效率，γ下降說明了特定信息加工過程中局部腦區(qū)信息處理的效率下降。Wang等[7]也發(fā)現(xiàn)aMCI患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)具有σ屬性，但在全腦水平上的最短路徑長(zhǎng)度卻增加。研究認(rèn)為最短路徑長(zhǎng)度增加，可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)距離腦區(qū)之間神經(jīng)元的信息整合能力下降，因此會(huì)影響認(rèn)知加工[27]。但是某些研究卻發(fā)現(xiàn)aMCI和AD患者的γ增加[27-28]。原因可能是：不同研究選取的被試病情嚴(yán)重程度不同，早期aMCI可能通過提高腦網(wǎng)絡(luò)局部信息的處理效率以代償全局通訊能力的下降，而隨著疾病進(jìn)展，這種代償能力也逐漸消失，于是出現(xiàn)γ的下降；或者與一些研究設(shè)定的樣本量較少，存在一定的抽樣誤差有關(guān)。

此外，Wang等[7]還發(fā)現(xiàn)不論是aMCI患者還是正常對(duì)照，頂葉后部和枕葉皮層均為具有最高節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度的大腦核心腦區(qū)（hub），表明aMCI患者功能網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)分布并沒有改變。然而aMCI患者DMN的額上回、PCu和顳中回等區(qū)域表現(xiàn)出顯著的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度下降，這與采用ALFF、RSFC等方法的研究結(jié)果具有很高的一致性。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，aMCI患者DMN腦區(qū)的局部效率增加，而全局效率下降[28]，說明了aMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)全局和局部通訊能力出現(xiàn)明顯變化。

研究技術(shù)的不斷改進(jìn)也為優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)性能提供了新的手段，比如以全腦范圍內(nèi)的所有體素定義節(jié)點(diǎn)、引用加權(quán)網(wǎng)絡(luò)刻畫節(jié)點(diǎn)間相互作用強(qiáng)度的差異等，均會(huì)提供更詳細(xì)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫畔ⅰ?/p>

3 展望

目前，針對(duì)早期AD結(jié)構(gòu)變化的研究相對(duì)較多[29]，fMRI，尤其是rs-fMRI技術(shù)可為研究早期AD提供獨(dú)特的思路。rsfMRI可從大腦局部和系統(tǒng)水平全面評(píng)估aMCI的腦功能特征，并且這些異常的功能指標(biāo)可作為疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志，甚至預(yù)測(cè)aMCI的進(jìn)展和轉(zhuǎn)化。但是，有關(guān)單認(rèn)知域aMCI和多認(rèn)知域aMCI之間的rs-fMRI研究相對(duì)較少，而針對(duì)不同亞型的縱向研究則更少。因此，未來可關(guān)注不同MCI亞型的轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)，并探索不同亞型之間基線期的功能特征，以實(shí)現(xiàn)各亞型之間的鑒別診斷。

因?yàn)閍MCI是AD病程中的一個(gè)漫長(zhǎng)階段，所以正常衰老和aMCI之間可能并沒有明確的界限，有研究顯示早期aMCI可能并不出現(xiàn)特征性的結(jié)構(gòu)和功能改變。因此，如何識(shí)別極早期的aMCI，甚至找到aMCI和正常衰老之間比較準(zhǔn)確的界值，是未來的研究方向。此外，載脂蛋白Eε4等位基因是進(jìn)展為AD的高危因素。那么除積極開展aMCI的縱向研究，探索不同時(shí)期轉(zhuǎn)化為AD的aMCI患者基線期的功能特點(diǎn)外，還應(yīng)注重探索攜帶易感基因的aMCI群體與非攜帶群體進(jìn)展為AD的不同年轉(zhuǎn)化率以及兩者基線期的功能特征。

當(dāng)前研究側(cè)重于分析aMCI轉(zhuǎn)化群體和非轉(zhuǎn)化群體之間的組間比較，回顧性地分析兩組間基線期的特點(diǎn)，探索更容易進(jìn)展為AD的aMCI群體。但是基于個(gè)體水平的預(yù)測(cè)性研究相對(duì)較少，因此，未來應(yīng)更加注重研究結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，探索基于個(gè)體水平的分類特征，以期實(shí)現(xiàn)在個(gè)體化水平上的診斷和治療。

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