嗅覺(jué)障礙與阿爾茨海默病的關(guān)系

路書(shū)彥黃漢昌姜招峰

(北京聯(lián)合大學(xué)生物活性物質(zhì)與功能食品北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京聯(lián)合大學(xué)應(yīng)用文理學(xué)院，北京100191)

關(guān)鍵詞〔〕阿爾茨海默病；嗅覺(jué)障礙；病理機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕Q51；Q189〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31471587)；北京市屬高等學(xué)校高層次人才引進(jìn)與培養(yǎng)三年行動(dòng)計(jì)劃(2013-2015年)青年拔尖人才培育計(jì)劃資助項(xiàng)目(CIT8TCD201504034)

通訊作者：姜招峰(1956-)，男，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及抗氧化活性物質(zhì)篩選研究。

第一作者：路書(shū)彥(1989-)，女，在讀碩士，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究。

阿爾茨海默病(AD)患者出現(xiàn)精神紊亂、記憶逐步遺失、認(rèn)知能力下降和行為功能減退的癥狀。該病的病理現(xiàn)象有Tau蛋白過(guò)度磷酸化引起的神經(jīng)纖維原纏結(jié)、β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑(SP)及神經(jīng)元大量凋亡。目前尚未開(kāi)發(fā)出可以終止或逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程的藥物〔1〕。如何盡早發(fā)現(xiàn)并確診病例以便減緩病情的發(fā)展并對(duì)癥治療，已成為備受關(guān)注的問(wèn)題〔2~4〕。越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，嗅覺(jué)系統(tǒng)與AD存在極大相關(guān)性?；颊咝嵊X(jué)中樞區(qū)域出現(xiàn)了AD典型的病理現(xiàn)象，這些病理現(xiàn)象在AD患者表現(xiàn)出臨床癥狀之前就已存在。本文針對(duì)嗅覺(jué)障礙與AD的病理特征及與AD臨床關(guān)系等研究進(jìn)展作相關(guān)綜述。

1嗅覺(jué)系統(tǒng)是引發(fā)AD的通路假說(shuō)

Roberts〔5〕曾提出假說(shuō),認(rèn)為毒性物質(zhì)通過(guò)進(jìn)入鼻部的感覺(jué)神經(jīng)元并擴(kuò)散傳遞到嗅覺(jué)中樞，故而AD病變開(kāi)始于嗅上皮。該假說(shuō)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)理論中的主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制較一致,即由于鼻與嗅覺(jué)中樞之間缺乏血腦屏障的保護(hù)作用，病毒沿著嗅覺(jué)通路可以直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行活動(dòng)。這個(gè)假說(shuō)后來(lái)也得到其他研究者的驗(yàn)證。

Frenkel等〔6〕將絲狀噬菌體作為載體滴入App轉(zhuǎn)基因大鼠的鼻內(nèi),并把已標(biāo)記的抗β淀粉樣蛋白抗體片段經(jīng)嗅覺(jué)通路導(dǎo)入神經(jīng)系統(tǒng),在嗅球和海馬區(qū)可觀察到淀粉樣斑與抗體結(jié)合的現(xiàn)象,而經(jīng)腹腔注射噬菌體則未見(jiàn)相同腦區(qū)內(nèi)顯示與熒光抗體結(jié)合的淀粉樣斑。該結(jié)果進(jìn)一步提示，嗅覺(jué)通路是某些未可知的毒害物侵入與AD緊密相關(guān)的大腦區(qū)域的一條通道。

BALB/C小鼠經(jīng)鼻感染肺炎衣原體一段時(shí)間后，在小鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積，由此暗示可能是肺炎衣原體經(jīng)過(guò)嗅覺(jué)通路進(jìn)入腦內(nèi)引發(fā)AD的發(fā)生。因此這些假定的毒害物質(zhì)可能是能夠引起老年斑或神經(jīng)纖維纏結(jié)的病原體〔7〕。

2AD與嗅覺(jué)之間的聯(lián)系

2.1AD患者嗅覺(jué)系統(tǒng)的病理改變及其機(jī)制嗅覺(jué)中樞位于顳葉、杏仁核及梨狀區(qū)皮質(zhì),包括海馬旁回前部、鉤及其附近的皮質(zhì),這部位AD早期病理改變所在區(qū)域幾乎吻合。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相同的AD病理性改變同樣存在于嗅上皮、嗅球以及內(nèi)嗅皮層等部位〔7〕。Wilson等〔8〕認(rèn)為行為學(xué)的嗅覺(jué)功能檢查結(jié)果與AD導(dǎo)致的腦內(nèi)病理改變的嚴(yán)重程度存在明顯的正相關(guān)性。這些結(jié)果充分表明，AD患者神經(jīng)退行性病變與嗅覺(jué)系統(tǒng)區(qū)域病變存在較大聯(lián)系。此外，一些研究者對(duì)早期AD病理性改變的擴(kuò)散方式也進(jìn)行了研究。Djordjevic等〔9〕稱(chēng)AD 的典型病理改變?nèi)缟窠?jīng)元丟失、神經(jīng)纖維纏結(jié)等最早見(jiàn)于內(nèi)嗅皮層，并逐漸擴(kuò)展至海馬及其周?chē)Y(jié)構(gòu)。De Calignon等〔10〕使用能產(chǎn)生人類(lèi)異常Tau蛋白的基因工程小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)最先產(chǎn)生Tau蛋白的部位是內(nèi)嗅皮層，并由此處通過(guò)神經(jīng)元傳遞的方式逐漸擴(kuò)散至其他細(xì)胞群。

導(dǎo)致AD患者嗅覺(jué)系統(tǒng)的病理學(xué)改變的機(jī)制尚不明確。大量的研究結(jié)果顯示，很可能是神經(jīng)元缺失、淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)纖維纏結(jié)等因素影響了與嗅覺(jué)傳導(dǎo)、處理相關(guān)的大腦區(qū)域，從而導(dǎo)致嗅覺(jué)功能損傷。張桂蓮等〔11〕發(fā)現(xiàn)Aβ25-35可激活癡呆大鼠嗅覺(jué)中樞p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，p38MAPK很可能參與了AD早期嗅覺(jué)障礙的形成過(guò)程。Cao等〔12〕指出，在過(guò)表達(dá)人瑞典突變(APPsw)的小鼠中，外周嗅覺(jué)神經(jīng)回路的連通性受損于老年斑發(fā)生前。人APPsw在嗅感神經(jīng)元的表達(dá)也破壞這種連通性，并使嗅覺(jué)誘發(fā)基因的表達(dá)及嗅覺(jué)靈敏度下降。此外，Aβ40或Aβ42在嗅上皮的表達(dá)可以破壞嗅感神經(jīng)元軸突的定靶。相反地，在腦內(nèi)過(guò)表達(dá)人野生型APP基因的小鼠以及過(guò)表達(dá)M671V人APP的小鼠中，嗅感神經(jīng)元軸突投射正確。這些結(jié)果表明，可溶性人β淀粉樣蛋白可以破壞高塑性神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)間連接，從而引起功能損傷，這種損傷可能波及了嗅覺(jué)系統(tǒng)。

2.2嗅覺(jué)通路作為AD治療的給藥途徑鼻腔給藥是腦靶向型生理學(xué)基礎(chǔ)的給藥方法之一。鼻腔給藥的一個(gè)好處是，藥物進(jìn)入鼻腔后便可到達(dá)腦脊液。尤其當(dāng)存在鼻黏膜滲透促進(jìn)劑時(shí)，藥物進(jìn)入腦脊液的能力增強(qiáng)。經(jīng)鼻的藥物可以通過(guò)嗅覺(jué)區(qū)直接到達(dá)腦脊液甚至腦內(nèi)〔13〕，既繞過(guò)了血腦屏障，減少了藥劑損耗，又使得藥劑的療效得到更好的保持。因此，鼻腔給藥還可以更直觀地評(píng)定藥物療效〔14〕。

Chen等〔15〕研究表明鼻腔系統(tǒng)與大腦的聯(lián)系更為緊密，神經(jīng)生長(zhǎng)因子很可能通過(guò)嗅上皮細(xì)胞間的裂口被吸收并被轉(zhuǎn)送至人的嗅球和多個(gè)腦區(qū)。Vaka等〔16〕在藥物動(dòng)力學(xué)方面進(jìn)一步探索了使腦源性營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)更好地透過(guò)鼻腦通路的方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利用殼聚糖作為屏障調(diào)節(jié)劑可以增強(qiáng)大腦對(duì)BDNF的吸收利用。

另外，針對(duì)AD模型小鼠嗅覺(jué)失調(diào)現(xiàn)象，有關(guān)嗅覺(jué)保護(hù)機(jī)制方面的探索已有報(bào)道。Wesson等〔17〕研究證明，長(zhǎng)期進(jìn)行抗鼠Aβ免疫可以對(duì)過(guò)表達(dá)人App的AD模型鼠Tg2576嗅覺(jué)進(jìn)行很好的保護(hù)，也可以通過(guò)清除Aβ來(lái)維護(hù)嗅覺(jué)系統(tǒng)。

3嗅覺(jué)障礙與AD早期診斷指標(biāo)

嗅覺(jué)障礙可以作為AD早期診斷的指標(biāo)。嗅覺(jué)障礙在AD患者表現(xiàn)出臨床癥狀之前就已存在〔18〕。Wilson 等〔19〕顯示，嗅覺(jué)功能障礙者較正常者發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙(MCI)的可能性要高50%，前者更易發(fā)展為MCI，嗅覺(jué)功能相關(guān)測(cè)查指標(biāo)可能是AD的早期敏感指標(biāo)。Makowska等〔20〕認(rèn)為老年組嗅覺(jué)能力較年輕組普遍下降，而同年齡的老年受試者中，患AD組嗅覺(jué)識(shí)別能力下降更嚴(yán)重。這些研究結(jié)果都為嗅覺(jué)虧損可以成為AD有效診斷指標(biāo)的有力證據(jù)。

3.1常見(jiàn)的建立在嗅覺(jué)障礙基礎(chǔ)上的AD診斷方法

3.1.1神經(jīng)心理學(xué)賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺(jué)識(shí)別試驗(yàn)(UPSIT)在國(guó)際神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)中經(jīng)常被用到。嗅覺(jué)記憶可以通過(guò)兩種途徑實(shí)現(xiàn)。一種是讓被測(cè)者先聞一種氣味，然后立即或經(jīng)過(guò)不同時(shí)間間隔后在眾多不同氣味中選出先前所聞氣味。另一種方法是先讓被測(cè)者聞若干種氣味，在短時(shí)間間隔后,再讓被測(cè)者回憶都聞過(guò)哪幾種氣味。通過(guò)測(cè)定嗅覺(jué)域值反映周?chē)嵊X(jué)結(jié)構(gòu)功能，通過(guò)測(cè)定嗅覺(jué)識(shí)別和記憶反映嗅覺(jué)中樞功能。Schofield等〔21〕指出嗅覺(jué)壓力測(cè)試有望成為AD早期臨床前癥狀檢測(cè)指標(biāo)。

3.1.2嗅覺(jué)事件相關(guān)電位嗅覺(jué)事件相關(guān)電位(OERPs)測(cè)試法相對(duì)于神經(jīng)心理學(xué)量表法更加客觀。該方法在嗅黏膜受到氣味劑或電脈沖刺激后，應(yīng)用計(jì)算機(jī)疊加技術(shù)在頭皮特定部位記錄特異性腦電位。AD早期階段腦內(nèi)的影響區(qū)域與腦內(nèi)嗅覺(jué)信號(hào)的處理區(qū)域有著極大的聯(lián)系，這是本研究方法的理論基礎(chǔ)。Morgan等〔22〕結(jié)果與用癡呆等級(jí)量表(DRS)測(cè)得的癡呆程度相匹配，兩者呈正相關(guān)關(guān)系;OERP潛伏期的測(cè)量比聽(tīng)覺(jué)時(shí)間相關(guān)單位在區(qū)分AD與對(duì)照組方面更靈敏；把嗅覺(jué)測(cè)試和P3潛伏期的記分結(jié)合起來(lái)區(qū)分受試者，其概率可達(dá)100%。OERPs記錄值與嗅覺(jué)閾值結(jié)合還可以靈敏而特異的檢驗(yàn)載脂蛋白E(ApoE)基因狀態(tài)〔23〕。

3.1.3影像學(xué)測(cè)試腦電圖、腦磁圖分別通過(guò)研究相應(yīng)腦區(qū)的電活動(dòng)及腦磁波信號(hào)進(jìn)一步從功能上研究嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的反應(yīng)，尤其是最近新發(fā)展起來(lái)的功能磁共振成像(fMRI)在直觀性、精確性方面取得了很大的進(jìn)步。MCI患者存在海馬、內(nèi)嗅皮層萎縮及嗅覺(jué)識(shí)別能力的下降，MRI法測(cè)量海馬、內(nèi)嗅皮層體積及嗅覺(jué)功能評(píng)定對(duì)診斷MCI及早期進(jìn)行阿爾茨海默病防治有重要參考價(jià)值〔24〕。俱西馳等〔25〕探索了嗅覺(jué)功能測(cè)查聯(lián)合磁共振嗅球容積測(cè)定的方法，增加了嗅覺(jué)測(cè)試成為AD的早期診斷指標(biāo)的特異性。Karas等〔26〕發(fā)現(xiàn)46%患者發(fā)展至癡呆，且轉(zhuǎn)化后的癡呆患者的特點(diǎn)是顳中葉萎縮，左側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉皮層是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化的獨(dú)立指標(biāo)。

3.2與其他方法相結(jié)合進(jìn)行診斷嗅覺(jué)功能檢測(cè)與內(nèi)側(cè)顳葉(包括海馬、海馬旁回、杏仁核)體積測(cè)查以及認(rèn)知能力相結(jié)合可以提高預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的準(zhǔn)確度〔27〕。ApoEε4基因是MCI和AD共同的危險(xiǎn)因素〔28〕。ApoEε4基因陽(yáng)性組較ApoEε4陰性組更易患MCI，且APoEε4陽(yáng)性MCI患者的嗅覺(jué)識(shí)別能力較陰性患者顯著降低〔23〕。ApoEε4基因陽(yáng)性的嗅覺(jué)缺失者患AD的危險(xiǎn)性比陰性者高5倍〔29〕，說(shuō)明APoEε4 很可能與嗅覺(jué)功能損傷具有協(xié)同性。因此，對(duì)嗅覺(jué)障礙和APoEε4兩者結(jié)合診斷也可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AD發(fā)病。

4存在問(wèn)題與展望

眾多研究表明嗅覺(jué)能力缺損可能是AD的早期癥狀，嗅覺(jué)功能檢測(cè)對(duì)AD高危人群有一定的價(jià)值。對(duì)嗅覺(jué)障礙發(fā)病機(jī)制的研究以及利用鼻腔給藥對(duì)藥性的評(píng)定研究將有利于發(fā)展新的AD治療策略；嗅覺(jué)功能檢測(cè)基于其便宜以及非侵入性等優(yōu)點(diǎn)，在AD的早期診斷中具有廣闊的應(yīng)用前景。但是，目前大部分研究只專(zhuān)注于嗅覺(jué)障礙與AD關(guān)系的確立，少有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奶剿餍嵊X(jué)障礙預(yù)測(cè)AD發(fā)病準(zhǔn)確率的縱向?qū)嶒?yàn)〔30〕。由于帕金森病(PD)和路易體癡呆(LBD)同樣存在嗅覺(jué)障礙，因此，以嗅覺(jué)障礙作為AD初期的診斷指標(biāo)的特異性一直備受爭(zhēng)議。其中，Chiba等〔31〕結(jié)果顯示LBD患者出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙的現(xiàn)象比AD患者更加普遍。此外，當(dāng)以嗅覺(jué)功能檢測(cè)作為早期診斷指標(biāo)時(shí)，AD患者與PD患者的嗅覺(jué)功能損傷程度幾乎相同〔32〕。Bohnen等〔33〕認(rèn)為AD患者和PD患者均存在嗅覺(jué)功能障礙，AD患者嗅覺(jué)障礙的主要誘因可能是海馬損傷，而PD患者嗅覺(jué)障礙關(guān)系最緊密的誘因可能是膽堿能以及多巴胺能神經(jīng)支配異常，海馬損傷次之。因此，如何將嗅覺(jué)功能檢測(cè)指標(biāo)合理量化并特異性的與AD相匹配是以后應(yīng)該著重研究的方向。

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〔2014-05-17修回〕

(編輯滕欣航)