亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        肝臟炎癥反應(yīng)與肝再生關(guān)系的研究進(jìn)展①

        2015-01-25 05:32:08王改平李曉芳陳莎莎徐存拴河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院新鄉(xiāng)453007
        中國(guó)免疫學(xué)雜志 2015年8期
        關(guān)鍵詞:補(bǔ)體肝細(xì)胞細(xì)胞因子

        王改平 李曉芳 陳莎莎 靳 偉 徐存拴 (河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,新鄉(xiāng) 453007)

        肝臟作為最大的消化腺,一方面容易受到各種各樣由代謝物、毒性物質(zhì)、微生物等引起的損傷,導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的募集,誘發(fā)炎癥反應(yīng)。另一方面,肝臟具有強(qiáng)大的再生能力。肝切除手術(shù)或毒物造成肝損傷后,殘肝細(xì)胞能迅速由靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)入細(xì)胞周期,通過(guò)DNA 合成和有絲分裂補(bǔ)償丟失的肝組織,恢復(fù)肝臟功能[1]。在多種肝臟炎性疾病,如暴發(fā)性肝炎和肝硬化中,肝再生是肝組織的急、慢性炎癥反應(yīng)引起細(xì)胞損傷后的結(jié)果。因此肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)和再生經(jīng)常在不同的臨床情況下并存,且肝再生能力的強(qiáng)弱對(duì)于肝臟疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和術(shù)后生存率有著重要的臨床意義。然而,發(fā)生在各種肝臟疾病中能引發(fā)組織損傷的肝炎癥反應(yīng)與肝再生的關(guān)系目前尚不明了,如肝炎癥反應(yīng)是否同時(shí)參與肝再生過(guò)程的啟動(dòng)和調(diào)控。本文將綜述炎癥反應(yīng)中的主體細(xì)胞及炎癥介質(zhì)對(duì)肝再生的調(diào)控作用,報(bào)道肝炎癥反應(yīng)與再生關(guān)系的研究進(jìn)展。

        1 炎性細(xì)胞與肝再生

        肝臟除60%~80%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞外,還含有大量巨噬細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,這些炎性細(xì)胞表達(dá)、分泌多種細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分和急性期蛋白,發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用,同時(shí)也可能參與肝再生。

        肝細(xì)胞在炎癥后上調(diào)表達(dá)MHC II 類分子CD40L 和共刺激分子CD80,發(fā)揮抗原呈遞作用并激活體內(nèi)T 細(xì)胞[2];另外肝細(xì)胞表達(dá)組織相容性復(fù)合體類1-樣糖蛋白CD1d,促進(jìn)其對(duì)糖脂的識(shí)別,促進(jìn)NKT 細(xì)胞的激活和趨化。而激活的肝細(xì)胞能分泌IL-6、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和蛋白酶及其抑制因子[3]。

        Kupffer 細(xì)胞是肝竇內(nèi)具有吞噬和內(nèi)吞作用的巨噬細(xì)胞,通過(guò)免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的分泌來(lái)啟動(dòng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。如脂多糖(LPS)刺激物誘導(dǎo)Kupffer 細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12 和GM-CSF。在肝再生啟動(dòng)階段,這些因子參與起始肝細(xì)胞內(nèi)的急性期反應(yīng)[4],尤其是TNF-α 信號(hào)通路對(duì)肝再生至關(guān)重要,因?yàn)樗赡軈⑴c增強(qiáng)白細(xì)胞的粘附性,提高門脈血流和微循環(huán)[5]。另外,Kupffer 細(xì)胞可以強(qiáng)有力地清除來(lái)自腸道及全身系統(tǒng)的炎癥介質(zhì),免疫復(fù)合物,有毒的代謝產(chǎn)物和細(xì)胞因子,可能在抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

        如樹(shù)突狀細(xì)胞,竇內(nèi)皮細(xì)胞也有抗原呈遞功能,可表達(dá)如CD40、CD54、CD80、CD86 和MHC I 和II等抗原呈遞相關(guān)分子[6]。研究表明竇內(nèi)皮細(xì)胞參與調(diào)節(jié)Kupffer 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)的原位細(xì)胞免疫反應(yīng)[7]。另外也可分泌IL-6、HGF、TGF-β、ET-1、NO 和一些ECM 成分參與肝再生[3]。

        肝NK 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞是來(lái)源于CD34 陽(yáng)性造血干細(xì)胞的具有細(xì)胞毒性的大顆粒淋巴細(xì)胞,既是炎癥系統(tǒng)的成員,又能通過(guò)與抗原呈遞細(xì)胞相互作用參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答[8]。在肝損傷后,它們參與炎癥反應(yīng),還能通過(guò)產(chǎn)生炎性因子和殺死肝細(xì)胞來(lái)加劇肝損傷。其中,NKT 細(xì)胞一旦被激活,就可以產(chǎn)生大量的IFN-γ 和IL-4,顯示出CD1d 依賴的細(xì)胞毒性,有助于對(duì)各種病原體和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除。

        2 炎癥介質(zhì)與肝再生

        肝臟是炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分和急性反應(yīng)蛋白等多種炎癥介質(zhì)的場(chǎng)所,通過(guò)調(diào)控促炎和抗炎細(xì)胞因子間的平衡,發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用,同時(shí)可能在肝再生中也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

        2.1 促炎細(xì)胞因子與肝再生 TNF-α 主要由Kupffer 細(xì)胞分泌,是調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路的多功能細(xì)胞因子,在炎癥、免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。Gallucci 等[9]報(bào)道TNF-α 可能通過(guò)誘導(dǎo)TGF-α 的表達(dá)促進(jìn)肝組織修復(fù)。肝切除(PHx)前給予小鼠TNF-α,可抑制肝臟Caspase-3 樣蛋白的活性,并延長(zhǎng)其存活時(shí)間,說(shuō)明TNF-α 在肝再生中具有一定的抗凋亡和保護(hù)作用[10]。肝再生早期,TNF-α 參與啟動(dòng)肝細(xì)胞增殖[11]。最近研究發(fā)現(xiàn),在炎癥階段,TNF-α 反復(fù)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,隨后在再生和異型增殖階段會(huì)大大增加異常細(xì)胞的產(chǎn)生。但一定濃度TNF-α 又可以發(fā)揮抗血管生成因子的作用,呈現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)[12]。因此,TNF-α 據(jù)其所處局部微環(huán)境不同表現(xiàn)出完全不同的作用,在合適的時(shí)間對(duì)合適細(xì)胞適當(dāng)調(diào)控TNF-α 的表達(dá),可能有益于肝損傷、肝炎、甚至肝癌等的恢復(fù)。

        TGF-β 作為多功能促炎細(xì)胞因子,多由肝星形細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞產(chǎn)生,參與抑制肝細(xì)胞增殖,促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡,是肝臟再生的終止信號(hào)[13]。通過(guò)研究肝臟特異性敲除的Tak1、Tak1/Tgfbr2 和Tak1/Smad4 小鼠發(fā)現(xiàn),TGF-β 通過(guò)激活Tak1 和Smad 信號(hào)通路來(lái)調(diào)控肝細(xì)胞的死亡、增殖、甚至癌化[14]。

        IL-17 由CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生,具有促炎效應(yīng)。肝損傷會(huì)刺激IL-17A+RORγt+中性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞被招募到肝臟,激活肝星形細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程[15]。另外,IL-17A-/-小鼠中TNF-α mRNA 的表達(dá)顯著降低,肝再生嚴(yán)重受損;脾切除術(shù)顯著推遲野生型小鼠的肝再生,而對(duì)IL-17A-/-小鼠的肝再生無(wú)影響;野生型小鼠PHx 后脾臟中IL-17A 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞顯著增加,表明IL-17A 主要由脾臟中CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,并在PHx 誘導(dǎo)的肝再生中起重要作用[16]。

        IL-18 作為促炎細(xì)胞因子,在抵御微生物感染方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。血清中IL-18 含量在PHx 后顯著增加,并與肝損傷的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)[18]。利用IL-18 轉(zhuǎn)基因小鼠,發(fā)現(xiàn)IL-18 可以增加NF-κB和X 連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)的表達(dá),進(jìn)而抑制Caspase-3 的活性,表明IL-18 對(duì)Fas 介導(dǎo)的肝損傷具有抗凋亡效應(yīng)[19]。最近有研究通過(guò)給予PHx 大鼠注射重組蛋白IL-18 發(fā)現(xiàn),IL-18 可能在肝再生啟動(dòng)和進(jìn)展階段促進(jìn)大鼠肝細(xì)胞增殖[20]。

        IFN-γ 主要由巨噬細(xì)胞和NKT 細(xì)胞分泌,在天然免疫和獲得性免疫中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。IFN-γ可通過(guò)IFN-γ/STAT1 通路抑制PHx 后的肝再生[21]。體內(nèi)敲除分泌IFN-γ 的主要細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和NKT 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),肝臟DNA 合成動(dòng)力學(xué)恢復(fù)[22]。IFN-γ 轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷和持續(xù)補(bǔ)償性肝再生,同時(shí)發(fā)現(xiàn)p53 被激活,并直接清除即將癌變的細(xì)胞。因此,盡管有持續(xù)的炎性肝損傷和肝再生,IFN-γ 可能在防止肝細(xì)胞過(guò)度增殖方面有重要作用[23]。

        2.2 抗炎細(xì)胞因子與肝再生 IL-4 由NKT 細(xì)胞產(chǎn)生。PHx 后,IL-4-/-小鼠發(fā)病率和死亡率、肝細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡率均增加,表明IL-4 是肝細(xì)胞增殖和存活所必需的細(xì)胞因子。另外,PHx 后IL-4-/-小鼠的再生肝中補(bǔ)體激活減少,IgM 積累減弱,進(jìn)而嚴(yán)重影響肝再生。而且補(bǔ)體C3 的缺失抑制NKT 細(xì)胞向再生肝募集,降低IL-4 的產(chǎn)生,表明補(bǔ)體C3 為再生肝中IL-4 產(chǎn)生所必需,而IL-4 又能調(diào)節(jié)補(bǔ)體的激活。因此,補(bǔ)體和IL-4 通過(guò)一種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)控肝再生[24]。

        IL-10 作為一種抗炎細(xì)胞因子,PHx 后表達(dá)水平顯著升高[21],與野生型小鼠相比,IL-10-/-小鼠再生肝中促炎因子IL-6、TNF-α 和IFN-γ 的表達(dá)增加,炎癥標(biāo)志物CCR2 和F4/80 的水平升高,中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加,STAT3 的表達(dá)增加,肝細(xì)胞增殖增強(qiáng),且IL-10-/-小鼠肝細(xì)胞中STAT3 的缺失顯著降低了PHx 誘導(dǎo)的肝再生。因此,IL-10 通過(guò)降低炎癥反應(yīng)和下調(diào)肝臟STAT3 的激活負(fù)調(diào)控肝再生[25]。IL-22 是IL-10 細(xì)胞因子家族成員之一。在D-半乳糖胺/LPS 誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷中,通過(guò)用IL-22 預(yù)處理發(fā)現(xiàn)IL-22 可通過(guò)抵抗壞死、氧化和炎癥反應(yīng)從而保護(hù)肝臟[26]。另外,高表達(dá)的IL-22 可通過(guò)激活STAT3 通路而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[21]。

        2.3 雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與肝再生 IL-6 作為炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成份,在炎癥反應(yīng)中起重要作用。在炎癥反應(yīng)中IL-6 具有促炎和抗炎雙重作用,其抗炎作用表現(xiàn)在與膜結(jié)合型受體IL-6R 作用后,促進(jìn)STAT3 依賴的上皮細(xì)胞再生,誘導(dǎo)肝臟急性期反應(yīng)。而促炎作用表現(xiàn)在與可溶性IL-6R 形成IL-6R/IL-6復(fù)合體后可與細(xì)胞膜表面gp130 結(jié)合,誘導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)產(chǎn)生(跨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)),招募炎癥細(xì)胞,抑制炎癥細(xì)胞凋亡和抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞分化[27]。

        在CCl4誘發(fā)的小鼠肝損傷模型中阻斷IL-6 的跨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后發(fā)現(xiàn),其血漿中ALT 和AST 含量明顯增加,肝細(xì)胞大量壞死,且完整細(xì)胞核減少。表明IL-6 跨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在肝再生中可能具有抗損傷作用[28]。此外,大鼠肝再生中IL-6 可通過(guò)JAK/PI3K/Akt/CREB 信號(hào)通路促進(jìn)抗凋亡蛋白Mcl-1L 的積累,且明顯減少因siRNA 抑制Mcl-1L 表達(dá)而引起的肝細(xì)胞凋亡,推測(cè)IL-6 具有抗凋亡作用[29]。另外,還有研究表明IL-6 在PHx 后可通過(guò)JAK/STAT3 通路激活STAT3,啟動(dòng)肝細(xì)胞增殖[21]。最新研究發(fā)現(xiàn),IL-6 通過(guò)促進(jìn)p21 和DNA 修復(fù)酶的表達(dá)及激活而影響肝再生中DNA 的精確復(fù)制,從而影響肝細(xì)胞質(zhì)量的恢復(fù)[30]。而另外有人發(fā)現(xiàn),肝再生中IL-6 可通過(guò)JAK/STAT3 和JAK/p38/NF-kB 的信號(hào)通路增強(qiáng)血管緊張肽Ⅱ的前體-血管緊張肽原表達(dá),而血管緊張肽Ⅱ可以抑制肝再生,并且導(dǎo)致肝移植后肝功能紊亂現(xiàn)象[31]??傊琁L-6 在肝再生中除了啟動(dòng)并促進(jìn)肝細(xì)胞增殖外,還可能通過(guò)調(diào)控其他肝再生相關(guān)物質(zhì)而抑制肝再生。

        骨橋蛋白(Osteopontin,OPN)是一種帶負(fù)電荷的分泌型磷酸化糖蛋白,屬于Th1 細(xì)胞因子成員。很多研究表明OPN 有促炎作用,如在急性肝炎中,OPN 通過(guò)作用于整合素受體激活NKT 和中性粒細(xì)胞,并觸發(fā)中性粒細(xì)胞遷移和浸潤(rùn),加劇肝損傷[32,33]。用OPN 中和性抗體處理脂肪誘導(dǎo)的肥胖小鼠后發(fā)現(xiàn)OPN 參與促進(jìn)Kupffer 細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥基因的表達(dá)[34]。但Patouraux 等[35]最近通過(guò)缺血再灌注(IR)模型發(fā)現(xiàn),OPN 可通過(guò)阻止肝細(xì)胞死亡并限制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生iNOS 進(jìn)而保護(hù)肝臟不受IR 誘導(dǎo)的肝損傷和炎癥反應(yīng)。鑒于以上矛盾結(jié)論,有人通過(guò)用藥物對(duì)乙酰氨基酚處理的OPN-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn),OPN 在肝細(xì)胞中抑制毒物代謝和氧化反應(yīng),從而抑制肝壞死,但在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中OPN 通過(guò)招募炎性細(xì)胞、產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[36]。因此,OPN 在不同的細(xì)胞中發(fā)揮不同功能,可能其抗、促炎作用依靶細(xì)胞不同而不同。

        2.4 急性期蛋白與肝再生 急性期蛋白(APP)是受到炎癥、感染、創(chuàng)傷以及驚嚇等外部刺激時(shí),肝臟合成和分泌的一類蛋白質(zhì)[37]。APP 的增加是急性炎癥反應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志[38]。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PHx 后肝臟中APP 上調(diào),如結(jié)合珠蛋白前體(Haptoglobin precursor)和血漿粉酶A (Serum amyloid A)等[39]。

        肝再生增強(qiáng)子(ALR)是由肝細(xì)胞分泌的APP,可通過(guò)刺激Kupffer 細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6 和NO 而參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在行門靜脈分流術(shù)后24 h 的大鼠中發(fā)現(xiàn),肝臟中ALR 的mRNA 含量增加,在4 d肝臟病變時(shí)血清中ALR 蛋白含量也增加,同時(shí)在各種炎性疾病小鼠模型中發(fā)現(xiàn),在肝細(xì)胞DNA 合成抑制之前,血清中ALR 含量即增加,甚至早于ALT 等轉(zhuǎn)氨酶增加,因此ALR 可能作為肝細(xì)胞損傷的早期標(biāo)記物[40]。使用ALR mRNA 的反義寡聚核苷酸轉(zhuǎn)染大鼠原代肝細(xì)胞24 h 后發(fā)現(xiàn),肝再生增強(qiáng)子ALR的損耗會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡/壞死,表明ALR 對(duì)肝細(xì)胞的存活有重要意義[41]。

        IL-1 受體拮抗劑(IL-1ra)屬于IL-1 家族成員,也是肝細(xì)胞產(chǎn)生的APP,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合IL-1 受體而起抗炎作用。對(duì)CCl4引起的急性肝損傷小鼠注射人重組IL-1ra 后發(fā)現(xiàn),IL-6 表達(dá)水平提高,血清中ALT 和AST 含量降低,肝小葉壞死區(qū)域減少,肝細(xì)胞增殖增多,且小鼠存活率提高,表明人IL-1ra 具有減輕肝損傷和促進(jìn)肝再生作用[42]。而IL-1ra-/-小鼠的再生肝中促炎因子IL-6、IL-1β 和MCP-1 的含量在PHx 后24、48 h 顯著升高,Cyclin D1、IGFBP-1、C/EBPβ 和C-MYC 等蛋白表達(dá)顯著降低,肝細(xì)胞增殖速度減慢,肝再生延遲,這表明IL-1ra 可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,進(jìn)而在肝再生早期調(diào)節(jié)肝細(xì)胞增殖[43]。因此IL-1ra 可以作為治療急性肝損傷和改善肝再生的治療靶標(biāo)。

        2.5 補(bǔ)體系統(tǒng)與肝再生 補(bǔ)體是先天免疫反應(yīng)中重要的蛋白,在組織損傷和重塑過(guò)程中一旦被激活就會(huì)涉及多級(jí)炎癥反應(yīng)[44]。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞是補(bǔ)體蛋白質(zhì)合成的主要場(chǎng)所,且肝臟是補(bǔ)體效應(yīng)物的靶器官[45]。

        PHx 后肝再生啟動(dòng)和補(bǔ)體激活同時(shí)發(fā)生,并導(dǎo)致過(guò)敏毒素C3a 和C5a 的產(chǎn)生,通過(guò)受體作用于肝臟細(xì)胞(主要是Kupffer 細(xì)胞),調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,進(jìn)而刺激肝再生相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生[46]。研究發(fā)現(xiàn),C3 對(duì)于正常的肝再生是必須的,而破壞補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑、凝集素依賴途徑、旁路途徑,或破壞所有這些通路并不損害肝再生,表明肝再生中C3 可能通過(guò)非傳統(tǒng)的機(jī)制被激活[47]。但還有研究發(fā)現(xiàn),小鼠進(jìn)行PHx 后阻斷補(bǔ)體旁路途徑的激活會(huì)嚴(yán)重抑制肝再生[48]。

        而最近研究發(fā)現(xiàn),使用C1-INH(C1s 和C1r 抑制劑)預(yù)處理小鼠,PHX 或注射CCl4引發(fā)缺血再灌注損傷(IRI)后,其存活率得到了提高,并且BrdU-和PCNA-陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)也增加。因此在肝臟移植中,補(bǔ)體可作為改善IRI 和促進(jìn)肝再生的有效靶標(biāo)[49]。因此,肝再生中補(bǔ)體系統(tǒng)究竟發(fā)揮什么樣的作用或通過(guò)何種方式激活還有待進(jìn)一步研究。

        3 結(jié)語(yǔ)

        本文總結(jié)了炎癥反應(yīng)中參與肝再生的多方面內(nèi)容,包括炎癥介質(zhì)對(duì)肝組織損傷和肝再生的調(diào)控機(jī)制。無(wú)論是肝切除誘導(dǎo)還是CCl4等誘導(dǎo)的肝損傷模型中均發(fā)現(xiàn),多種炎癥介質(zhì)在肝再生中有規(guī)律地發(fā)生變化,適度的炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)肝再生,過(guò)度的炎癥反應(yīng)卻抑制肝再生。因此,一旦打破某一或某些炎性介質(zhì)的變化規(guī)律,肝炎癥反應(yīng)和肝再生進(jìn)程均會(huì)受到很大影響,如何將這兩者平衡到對(duì)肝再生有利的狀態(tài),將是未來(lái)研究的難題。因此弄清楚各種炎癥介質(zhì)在肝再生中的具體作用機(jī)制對(duì)揭示肝病的發(fā)病機(jī)理和開(kāi)發(fā)治療肝病藥物,有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

        [1]Taub R.Liver regeneration:from myth to mechanism[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2004,5(10):836-847.

        [2]Bertolino P,Trescol-Biemont MC,Rabourdin-Combe C.Hepatocytes induce functional activation of naive CD8+T lymphocytes but fail to promote survival[J].Eur J Immunol,1998,28 (1):221-236.

        [3]Mohammed FF,Khokha R.Thinking outside the cell:proteases regulate hepatocyte division[J].Trends Cell Biol,2005,15(10):555-563.

        [4]Malato Y,Sander LE,Liedtke C,et al.Hepatocyte-specific inhibitor-of-kappaB-kinase deletion triggers the innate immune response and promotes earlier cell proliferation during liver regeneration[J].Hepatology,2008,47(6):2036-2250.

        [5]Tian Y,Jochum W,Georgiev P,et al.Kupffer cell-dependent TNFalpha signaling mediates injury in the arterialized small-for-size liver transplantation in the mouse[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(12):4598-4603.

        [6]Knolle PA,Schmitt E,Jin S,et al.Induction of cytokine production in naive CD4(+)T cells by antigen-presenting murine liver sinusoidal endothelial cells but failure to induce differentiation toward Th1 cells[J].Gastroenterology,1999,116(6):1428-1440.

        [7]Enomoto K,Nishikawa Y,Omori Y,et al.Cell biology and pathology of liver sinusoidal endothelial cells[J].Med Electron Microsc,2004,37(4):208-215.

        [8]Notas G,Kisseleva T,Brenner D.NK and NKT cells in liver injury and fibrosis[J].Clin Immunol,2009,130(1):16-26.

        [9]Gallucci RM,Simeonova PP,Toriumi W,et al.TNF-alpha regulates transforming growth factor-alpha expression in regenerating murine liver and isolated hepatocytes[J].J Immunol,2000,164(2):872-878.

        [10]Takehara T,Hayashi N,Mita E,et al.Delayed Fas-mediated hepatocyte apoptosis during liver regeneration in mice:hepatoprotective role of TNF alpha[J].Hepatology,1998,27(6):1643-1651.

        [11]Akhurst B,Matthews V,Husk K,et al.Differential lymphotoxinbeta and interferon gamma signaling during mouse liver regeneration induced by chronic and acute injury[J].Hepatology,2005,41(2):327-335.

        [12]Jang MK,Kim HS,Chung YH.Clinical aspects of tumor necrosis factor-alpha signaling in hepatocellular carcinoma[J].Curr Pharm Des,2014,20(17):2799-2808.

        [13]Pardoux C,Asselin-Paturel C,Chehimi J,et al.Functional interaction between TGF-beta and IL-12 in human primary allogeneic cytotoxicity and proliferative response[J].J Immunol,1997,158(1):136-143.

        [14]Yang L,Inokuchi S,Roh YS,et al.Transforming growth factor-beta signaling in hepatocytes promotes hepatic fibrosis and carcinogenesis in mice with hepatocyte-specific deletion of TAK1[J].Gastroenterology,2013,144(5):1042-154 e4.

        [15]Tan Z,Qian X,Jiang R,et al.IL-17A plays a critical role in the pathogenesis of liver fibrosis through hepatic stellate cell activation[J].J Immunol,2013,191(4):1835-1844.

        [16]Furuya S,Kono H,Hara M,et al.Interleukin-17A plays a pivotal role after partial hepatectomy in mice[J].J Surg Res,2013,184(2):838-846.

        [17]Sugawara I.Interleukin-18 (IL-18)and infectious diseases,with special emphasis on diseases induced by intracellular pathogens[J].Microbes Infect,2000,2(10):1257-1263.

        [18]Shiraki K,Yamaguchi Y,Uemoto S.Serum interleukin-18 during liver regeneration[J].Hepatogastroenterology,2007,54(76):1.

        [19]Yamamoto N,Murata K,Yoneda K,et al.Protective role of interleukin-18 against Fas-mediated liver injury[J].Int J Mol Med,2008,22(1):43-48.

        [20]Zhang J,Ma C,Liu Y,et al.Interleukin 18 accelerates the hepatic cell proliferation in rat liver regeneration after partial hepatectomy[J].Gene,2014,537(2):230-237.

        [21]李 欣,陳 輝,李紅藝,等.脂聯(lián)素對(duì)大鼠原代Kupffer 細(xì)胞白細(xì)胞介素10 表達(dá)的影響[J].臨床肝膽病雜志,2013,29(4):300-302.

        [22]Singh P,Goode T,Dean A,et al.Elevated interferon gamma signaling contributes to impaired regeneration in the aged liver[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2011,66(9):944-956.

        [23]Luth S,Schrader J,Zander S,et al.Chronic inflammatory IFNgamma signaling suppresses hepatocarcinogenesis in mice by sensitizing hepatocytes for apoptosis[J].Cancer Res,2011,71(11):3763-3771.

        [24]DeAngelis RA,Markiewski MM,Kourtzelis I,et al.A complement-IL-4 regulatory circuit controls liver regeneration[J].J Immunol,2012,188(2):641-648.

        [25]Yin S,Wang H,Park O,et al.Enhanced liver regeneration in IL-10-deficient mice after partial hepatectomy via stimulating inflammatory response and activating hepatocyte STAT3[J].Am J Pathol,2011,178(4):1614-1621.

        [26]Xing WW,Zou MJ,Liu S,et al.Hepatoprotective effects of IL-22 on fulminant hepatic failure induced by d-galactosamine and lipopolysaccharide in mice[J].Cytokine,2011,56(2):174-179.

        [27]Rose-John S.IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor:importance for the pro-inflammatory activities of IL-6[J].Int J Biol Sci,2012,8(9):1237-1247.

        [28]Gewiese-Rabsch J,Drucker C,Malchow S,et al.Role of IL-6 trans-signaling in CCl(4)induced liver damage[J].Biochim Biophys Acta,2010,1802(11):1054-1061.

        [29]Chou CH,Lai SL,Chen CN,et al.IL-6 regulates Mcl-1L expression through the JAK/PI3K/Akt/CREB signaling pathway in hepatocytes:implication of an anti-apoptotic role during liver regeneration[J].PLoS One,2013,8(6):e66268.

        [30]Tachibana S,Zhang X,Ito K,et al.Interleukin-6 is required for cell cycle arrest and activation of DNA repair enzymes after partial hepatectomy in mice[J].Cell Biosci,2014,4(1):6.

        [31]Lai HS,Lin WH,Lai SL,et al.Interleukin-6 mediates angiotensinogen gene expression during liver regeneration[J].PLoS One,2013,8(7):e67868.

        [32]Kiefer FW,Neschen S,Pfau B,et al.Osteopontin deficiency protects against obesity-induced hepatic steatosis and attenuates glucose production in mice[J].Diabetologia,2011,54 (8):2132-2142.

        [33]Yang M,Ramachandran A,Yan HM,et al.Osteopontin is an initial mediator of inflammation and liver injury during obstructive cholestasis after bile duct ligation in mice[J].Toxicol Lett,2014,224(2):186-195.

        [34]Kiefer FW,Zeyda M,Gollinger K,et al.Neutralization of osteopontin inhibits obesity-induced inflammation and insulin resistance[J].Diabetes,2010,59(4):935-946.

        [35]Patouraux S,Rousseau D,Rubio A,et al.Osteopontin deficiency aggravates hepatic injury induced by ischemia-reperfusion in mice[J].Cell Death Dis,2014,5(5):e1208.

        [36]He CY,Liang BB,F(xiàn)an XY,et al.The dual role of osteopontin in acetaminophen hepatotoxicity[J].Acta Pharmacol Sin,2012,33(8):1004-1012.

        [37]Cray C,Zaias J,Altman NH.Acute phase response in animals:a review[J].Comp Med,2009,59(6):517-526.

        [38]Fedarko NS,Jain A,Karadag A,et al.Three small integrin binding ligand N-linked glycoproteins (SIBLINGs)bind and activate specific matrix metalloproteinases[J].FASEB J,2004,18(6):734-736.

        [39]Strey CW,Winters MS,Markiewski MM,et al.Partial hepatectomy induced liver proteome changes in mice[J].Proteomics,2005,5(1):318-325.

        [40]Vodovotz Y,Prelich J,Lagoa C,et al.Augmenter of liver regeneration (ALR)is a novel biomarker of hepatocellular stress/inflammation:in vitro,in vivo and in silico studies[J].Mol Med,2012,18(1):1421-1429.

        [41]Thirunavukkarasu C,Wang LF,Harvey SA,et al.Augmenter of liver regeneration:an important intracellular survival factor for hepatocytes[J].J Hepatol,2008,48(4):578-588.

        [42]Zhu RZ,Xiang D,Xie C,et al.Protective effect of recombinant human IL-1Ra on CCl4-induced acute liver injury in mice[J].World J Gastroenterol,2010,16(22):2771-2779.

        [43]Sgroi A,Gonelle-Gispert C,Morel P,et al.Interleukin-1 receptor antagonist modulates the early phase of liver regeneration after partial hepatectomy in mice[J].PLoS One,2011,6(9):e25442.

        [44]Mastellos DC,Deangelis RA,Lambris JD.Complement-triggered pathways orchestrate regenerative responses throughout phylogenesis[J].Semin Immunol,2013,25(1):29-38.

        [45]Schieferdecker HL,Schlaf G,Jungermann K,et al.Functions of anaphylatoxin C5a in rat liver:direct and indirect actions on nonparenchymal and parenchymal cells[J].Int Immunopharmacol,2001,1(3):469-481.

        [46]Strey CW,Markiewski M,Mastellos D,et al.The proinflammatory mediators C3a and C5a are essential for liver regeneration[J].J Exp Med,2003,198(6):913-923.

        [47]Clark A,Weymann A,Hartman E,et al.Evidence for non-traditional activation of complement factor C3 during murine liver regeneration[J].Mol Immunol,2008,45(11):3125-3132.

        [48]李 丹,姜 立,程 琪,等.補(bǔ)體旁路途徑的激活在肝再生過(guò)程中作用的研究[J].腹部外科,2010,23(4):240-242.

        [49]Saidi RF,Rajeshkumar B,Shariftabrizi A,et al.Human C1 inhibitor attenuates liver ischemia-reperfusion injury and promotes liver regeneration[J].J Surg Res,2014,187(2):660-666.

        猜你喜歡
        補(bǔ)體肝細(xì)胞細(xì)胞因子
        “補(bǔ)體法”在立體幾何解題中的妙用
        外泌體miRNA在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展
        補(bǔ)體因子H與心血管疾病的研究進(jìn)展
        抗GD2抗體聯(lián)合細(xì)胞因子在高危NB治療中的研究進(jìn)展
        抗dsDNA抗體、補(bǔ)體C3及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損傷的臨床意義
        流感患兒血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的檢測(cè)意義
        急性心肌梗死病人細(xì)胞因子表達(dá)及臨床意義
        肝細(xì)胞程序性壞死的研究進(jìn)展
        肝細(xì)胞癌診斷中CT灌注成像的應(yīng)用探析
        細(xì)胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質(zhì)纖維化過(guò)程中的作用
        亚洲精品国产美女久久久| 最新露脸自拍视频在线观看| 成 人片 黄 色 大 片| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产丝袜精品不卡| 亚洲一区二区三区码精品色| 亚洲深深色噜噜狠狠网站| 久久久久人妻精品一区蜜桃| 97成人精品| 黑丝国产精品一区二区| 亚洲成人av在线第一页| 美女把尿囗扒开让男人添| 亚洲天堂第一区| 亚洲国产精品一区亚洲国产| 免费看黄色亚洲一区久久| 岳好紧好湿夹太紧了好爽矜持| 久久尤物AV天堂日日综合| 国产精品农村妇女一区二区三区 | 91九色成人蝌蚪首页| 亚洲日本va中文字幕| 亚洲婷婷丁香激情| 成年女人18毛片观看| 亚洲av不卡无码国产| 午夜丰满少妇性开放视频| 美女裸体无遮挡免费视频国产| 极品粉嫩嫩模大尺度视频在线播放| 亚洲国产成人一区二区精品区| 亚洲妇女水蜜桃av网网站| 加勒比熟女精品一区二区av| 精品久久久少妇一区二区| 久久精品噜噜噜成人| 在线无码国产精品亚洲а∨| 午夜视频一区二区在线观看 | 亚洲色大成网站www在线观看 | 久久亚洲av午夜福利精品一区 | 国产诱惑人的视频在线观看| 中文字幕亚洲综合久久菠萝蜜| 色94色欧美sute亚洲线路二| 国产高清精品在线二区| 亚洲精品1区2区在线观看| 午夜成人精品福利网站在线观看 |