孟立平，郭航遠，蔣承建

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·新進展·

慢性心力衰竭藥物治療研究進展

孟立平，郭航遠，蔣承建

慢性心力衰竭是諸多心血管疾病的最后階段，難以逆轉(zhuǎn)，一直是醫(yī)學界面臨的重大難題。慢性心力衰竭的治療由過去強調(diào)改善癥狀、提升生活質(zhì)量轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑乐魏脱泳徯募≈貥?gòu)為主，降低病死率和再住院率?，F(xiàn)根據(jù)心力衰竭治療指南和大型研究結(jié)果，對治療慢性心力衰竭的常規(guī)藥物、新藥和中藥的研究進展進行綜述。

心力衰竭；醛固酮受體拮抗劑；伊伐布雷定；左西孟旦；抗凝藥；LCZ696；綜述

慢性心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的復雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力以及液體潴留[1]。依據(jù)左心室射血分數(shù)，慢性心力衰竭可分為左心室射血分數(shù)降低的心力衰竭(HF-REF)和保留的心力衰竭(HF-PEF)。慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今最重要的心血管疾病之一。我國2007年對10個省市15 518名35～74歲城鄉(xiāng)居民的流行病學報告顯示，我國慢性心力衰竭患病率為0.9%。

近年來，慢性心力衰竭的治療策略已發(fā)生本質(zhì)性改變，由過去強調(diào)改善短期血流動力學轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期修復，注重改善衰竭心臟的生物學性質(zhì)。治療慢性心力衰竭的藥物也從“強心、利尿、擴血管”向以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主、多種藥物聯(lián)合治療轉(zhuǎn)變。2014中國心力衰竭治療指南提出了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑3類藥物合用構(gòu)成一個“金三角”的概念，將“金三角”推薦為慢性HF-REF的基本治療策略[1]。慢性心力衰竭的治療目的，也由過去強調(diào)改善癥狀與提升生活質(zhì)量轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在以防治和延緩心肌重構(gòu)為主，降低病死率，降低再住院率。目前，慢性心力衰竭的治療以藥物治療為主，雖然取得較大進展，但患者再住院率、病死率仍較高，尤其是重癥心力衰竭患者。本文就新型慢性心力衰竭治療藥物研究狀況及進展進行綜述。

1 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)的組成成分，對慢性心力衰竭進展和心肌重構(gòu)具有重要影響。慢性心力衰竭患者心室內(nèi)的醛固酮生成及活化增加，并且與心力衰竭的嚴重程度呈正比。人體中醛固酮受體分布廣泛，包括心肌細胞。醛固酮受體激活后，除引起低鎂、低鉀外，還可導致自主神經(jīng)功能失調(diào)，交感神經(jīng)激活而副交感神經(jīng)活性降低。更重要的是，醛固酮還有獨立于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)發(fā)揮對心臟結(jié)構(gòu)和功能的不良作用[2]?；颊唛L期應用ACEI或ARB，醛固酮水平降低，隨后則會逐漸升高，即出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”[3]。因此，慢性心力衰竭患者治療過程中加用醛固酮受體拮抗劑尤為重要。2014中國心力衰竭治療指南推薦醛固酮受體拮抗劑與ACEI/ARB、β受體阻滯劑聯(lián)合使用，作為治療慢性HF-REF基本策略。

目前，臨床應用的醛固酮受體拮抗劑主要為螺內(nèi)酯和伊普利酮。有研究證實，螺內(nèi)酯可顯著降低嚴重心力衰竭患者病死率[4]，但由于螺內(nèi)酯非選擇性地阻斷醛固酮受體，產(chǎn)生高血鉀以及性激素相關不良反應。依普利酮選擇性阻斷醛固酮受體，不僅對嚴重心力衰竭患者有益，并可降低紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心力衰竭Ⅱ級患者的死亡風險[5]。與螺內(nèi)酯相比，依普利酮也可引起高血鉀，但其他不良反應較少，同時對醛固酮受體的阻斷作用較弱。德國拜耳公司開發(fā)BAY94-8862對醛固酮受體具有良好的選擇性阻斷作用，不會引起高血鉀、男性乳房發(fā)育等不良反應。最近的小規(guī)模Ⅱ期臨床試驗顯示，BAY94-8862選擇性阻斷醛固酮受體的作用優(yōu)于螺內(nèi)酯，且比依普利酮有更強的醛固酮受體親和性[6]。

2 伊伐布雷定

伊伐布雷定是心臟竇房結(jié)起搏電流選擇特異性抑制劑，通過抑制起搏電流，降低竇房結(jié)節(jié)律性，從而降低心率。心臟心率減緩，舒張期延長，冠狀動脈血流量增加，從而改善心絞痛和心肌缺血。2011年公布的BEAUTIFUL Holter Substudy結(jié)果顯示，伊伐布雷定可降低心率>70次/min的患者發(fā)生心力衰竭的風險[7]。Swedberg等[8]進行的隨機對照試驗以心血管死亡或因心力衰竭而住院為主要終點事件，平均隨訪23個月，結(jié)果顯示伊伐布雷定組主要終點事件發(fā)生率較安慰劑組降低了18%，同時也證實心率是心力衰竭的獨立危險因素。我國2014年心力衰竭治療指南中推薦伊伐布雷定適用于竇性心律的HF-REF患者[1]。

3 左西孟旦

左西孟旦為鈣離子增敏劑，通過穩(wěn)定鈣離子誘導的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型，使心肌收縮力增強。不同于傳統(tǒng)的正性肌力藥物，左西孟旦對患者心率、心肌耗氧影響較小。另外，左西孟旦可激活三磷酸腺苷敏感的鉀通道使外周靜脈擴張，降低心臟前負荷。

Follath等[9]進行的203例嚴重心力衰竭患者參與的隨機雙盲多中心臨床試驗，分別應用左西孟旦和多巴酚丁胺，比較24 h后血流動力學變化，結(jié)果顯示，左西孟旦可顯著改善嚴重心力衰竭患者臨床癥狀，增加心輸出量。

多項研究也證實左西孟旦在改善慢性心力衰竭患者癥狀和短期預后方面具有良好的效果[10-11]。歐洲心力衰竭指南推薦左西孟旦可作為急性心力衰竭的治療藥物[12]。左西孟旦獨立于β腎上腺素受體發(fā)揮正性肌力作用，可與β受體阻滯劑聯(lián)合使用。

4 華法林、阿司匹林和他汀類藥物

慢性心力衰竭出現(xiàn)血栓栓塞事件發(fā)生率較低，一般情況下無需常規(guī)抗凝或抗血小板治療。但慢性心力衰竭患者一般合并其他心臟基礎疾病，對存在心力衰竭患者使用抗凝或抗血小板治療一直存在爭議。Shaffer等[13]進行的有2 305例患者參與的臨床試驗比較了華法林和阿司匹林治療竇性心律左心室射血分數(shù)降低患者的有效性和安全性，平均隨訪3.5年，觀察終點為出現(xiàn)缺血性卒中、顱內(nèi)出血或任何原因引起的死亡。結(jié)果顯示，華法林和阿司匹林治療竇性心律左心室射血分數(shù)降低患者的終點事件發(fā)生無顯著差異，華法林降低缺血性卒中的風險與增加大出血的風險相當。我國2014年心力衰竭診治指南中推薦抗凝藥和抗血小板藥物應根據(jù)患者基礎疾病，視具體情況而定[1]。

臨床廣泛認為他汀類藥物可通過降脂而降低冠狀動脈疾病風險，但他汀類藥物是否可改善慢性心力衰竭尚不明確。多項研究結(jié)果顯示他汀類藥物治療心力衰竭未見效果[14-15]，我國的心力衰竭指南也不推薦他汀類藥物用于心力衰竭的治療[1]。

5 LCZ696

諾華公司開發(fā)的LCZ696結(jié)合了纈沙坦和其實驗性藥物AHU-377。AHU-377是一種腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，纈沙坦是ARB類藥物，可改善血管舒張，刺激鈉和水排泄。1 328例患者參與的Ⅱ期臨床試驗顯示，LCZ696治療慢性心力衰竭患者的病死率低于纈沙坦[16]。多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗PARADIGM-HF研究納入了8 000例患者，平均隨訪27個月，以心力衰竭住院及心因性死亡為終點事件。結(jié)果顯示，與ACEI類藥物依那普利相比，LCZ696治療收縮性心力衰竭患者終點事件發(fā)生率降低20%，全因病死率降低16%[17]。LCZ696是目前為止第一個試驗成功的ARNI類藥物，在慢性心力衰竭的藥物治療史上具有里程碑的作用。同時，該研究也存在諸多局限性：(1)對照藥物是ACEI類依那普利，未必代表了治療慢性心力衰竭的最優(yōu)藥物；(2)該研究只是一個孤立的研究，尚需要更多的重復性研究進一步確認其結(jié)論；(3)LCZ696不良反應尚不明確。

6 中藥

隨著祖國傳統(tǒng)醫(yī)學研究的不斷發(fā)展，應用中藥治療心力衰竭的研究和報道也逐漸增多。張艷等[18]進行的有80例慢性心力衰竭患者參與的隨機對照試驗，試驗組在基礎西藥治療的基礎上加服益氣活血中藥顆粒劑，療程1個月，隨訪9個月。結(jié)果顯示，與單純基礎西藥治療相比，益氣活血中藥可明顯改善慢性心力衰竭患者心功能分級，改善慢性心力衰竭臨床癥狀，增加患者運動耐量，提高生活質(zhì)量，降低其再住院率。

張治祥等[19]研究認為，芪黃顆粒治療慢性心力衰竭患者改善心功能的作用優(yōu)于地高辛。但國內(nèi)研究樣本量較小，缺乏大規(guī)模多中心的大型臨床試驗，結(jié)論真實性有待進一步研究。

7 總結(jié)

慢性心力衰竭是諸多心血管疾病的最后階段，難以逆轉(zhuǎn)，其治療一直是世界面臨的重大難題。當前，治療慢性心力衰竭不再僅僅是改善患者臨床癥狀，而更重視患者遠期預后，提高患者生活質(zhì)量，提高生存率，降低再住院率。近幾年來慢性心力衰竭的治療藥物研究進展較快，尤其是目前熱點關注的LCZ696，有望替代ACEI，成為慢性心力衰竭患者的標準治療用藥，具有良好的應用前景。

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修回日期：2015-04-02)

(本文編輯：吳立波)

·全科醫(yī)生知識窗·

全科醫(yī)生小詞典——志愿者偏倚和檢出征候偏倚

志愿者偏倚(volunteers bias)：一般情況下，志愿者與非志愿者在關心健康、注意飲食習慣、禁煙、禁酒及體育鍛煉等方面存在系統(tǒng)差別，因而，志愿者被選為觀察對象，而非志愿者落選，研究結(jié)果往往有選擇偏倚。例如，一項以體育鍛煉預防冠心病的研究中干預組均為志愿者，而將非志愿者作對照時可能會得出不正確的結(jié)論。

檢出征候偏倚(detection signal bias)：是指某因素與某疾病在病因?qū)W上雖無關系，但由于該因素的存在會引起該病的臨床癥狀或體征的出現(xiàn)，從而使患者及早就醫(yī)，接受多種檢查，導致該人群有較高的檢出率，致使過高地估計該因素與該疾病的關聯(lián)。例如，1975年，Ziel等以病例對照研究，從美國加州洛杉磯婦女中調(diào)查口服雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關系，結(jié)果表明子宮內(nèi)膜癌患者雌激素暴露比例明顯高于對照組，認為子宮內(nèi)膜癌與服用雌激素密切相關。1978年，Horwitz指出，這一結(jié)論是由檢出征候偏倚所致，兩者之間的高度關聯(lián)是虛假的。因為在人群中有一定量的無癥狀子宮內(nèi)膜癌早期患者，其若不服用雌激素，子宮不致出血，而不去醫(yī)院就診，從而導致不能被發(fā)現(xiàn)。

(本刊編輯部整理)

Research Progress on Pharmacological Therapy for Chronic Heart Failure

MENGLi-ping,GUOHang-yuan,JIANGCheng-jian.

DepartmentofCardiology，ShaoxingPeople′sHospital，ShaoxingHospitalofZhejiangUniversity，Shaoxing312000,China

Chronic heart failure is the final phase of many cardiovascular diseases.It is difficult to reverse and has been the major problem facing the medicine filed.The focus of its treatment was changed from symptom remission and life quality improvement in the past into the deferring of myocardial remodeling,in order to reduce mortality and readmission rate.Based on guidelines and the results of large-scale researches,the study made a review of general drugs,new drugs and traditional Chinese medicine for chronic heart failure.

Heart failure；Aldosterone antagonists；Ivabradine；Levosimendan；Anticoagulants；LCZ696；Review

312000浙江省紹興市，紹興市人民醫(yī)院 浙江大學紹興醫(yī)院心內(nèi)科(孟立平，郭航遠，蔣承建)；溫州醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院(孟立平，郭航遠)

郭航遠，312000浙江省紹興市，紹興市人民醫(yī)院 浙江大學紹興醫(yī)院心內(nèi)科,溫州醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院；E-mail：ghangyuan@hotmail.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.030

2014-12-03；

孟立平，郭航遠，蔣承建.慢性心力衰竭藥物治療研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(23)：2870-2872.[www.chinagp.net]

Meng LP,Guo HY,Jiang CJ.Research progress on pharmacological therapy for chronic heart failure[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2870-2872.