武 燕，李 敏，藺洪翔，烏仁圖雅，張東威

?

·新進(jìn)展·

缺血性腦卒中抗血小板治療的研究進(jìn)展

武 燕，李 敏，藺洪翔，烏仁圖雅，張東威

腦卒中是一種具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率特點(diǎn)的疾病，全球腦卒中防治形勢嚴(yán)峻，抗血小板聚集治療能夠有效預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)，目前已有多項(xiàng)關(guān)于抗血小板藥物治療效果的研究，本文針對抗血小板聚集藥物的作用機(jī)制及藥物特征，以及新型抗血小板藥物進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對各種抗血小板聚集藥物的認(rèn)識，在缺血性腦卒中治療中謹(jǐn)慎選擇抗血小板聚集藥物。

卒中；血小板聚集抑制劑；阿司匹林；氯吡格雷；Vorapaxar

缺血性腦卒中占所有腦卒中的70%～80%[1]。在中國，腦卒中發(fā)病率已達(dá)到(400～700)/10萬，每年死亡病例超過150萬，腦卒中已經(jīng)超過惡性腫瘤成為第一致死病因。不同病理生理學(xué)類型的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及致殘率又各不相同。美國每年約有80萬腦梗死患者，其中60萬為新發(fā)腦梗死[2]。從全球來看，在過去的40年，腦卒中發(fā)病率在高收入國家呈下降趨勢，而在低收入和中等收入國家卻成倍增長[3]。面對腦卒中全世界“大流行”的趨勢，做好腦卒中的一級預(yù)防及二級預(yù)防任務(wù)艱巨。

1 血小板形成機(jī)制

任何病理類型的血栓，其形成過程均從血小板黏附開始。黏附反應(yīng)主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時出現(xiàn)，由血小板膜上的糖蛋白(GP)受體(主要是GPⅠb)、內(nèi)皮下成分(主要為膠原纖維)及血漿von Willebrand因子(vWF)參與。血小板發(fā)生黏附后，隨即發(fā)生釋放、聚集反應(yīng)，從而激活內(nèi)、外凝血系統(tǒng)形成血栓。血小板釋放反應(yīng)是血小板受刺激后，主動外排生物活性物質(zhì)的現(xiàn)象。釋放出的血小板在二磷酸腺苷(ADP)、纖維蛋白原、三磷酸腺苷(ATP)、血栓素、5-羥色胺(5-HT)/GPⅡb等物質(zhì)的參與下聚集在一起，進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)形成血栓。因此抗血小板治療是防止血小板發(fā)生黏附、釋放，最終目標(biāo)是防止血小板發(fā)生聚集反應(yīng)。抗血小板聚集治療是急性缺血性腦卒中一級預(yù)防及缺血性腦卒中恢復(fù)期二級預(yù)防的重要用藥。有研究表明，積極應(yīng)用抗血小板藥物可使腦卒中復(fù)發(fā)率降低11%～15%[4]。

2 抗血小板聚集藥物的分類及特征

2.1 環(huán)氧化酶-1抑制劑 阿司匹林是目前最常用的單獨(dú)抗血小板藥物，主要通過抑制環(huán)氧化酶-1的活性進(jìn)而減少血栓素合成，從而發(fā)揮抗血小板、抗血栓形成作用，因此在血栓相關(guān)性腦卒中的治療中具有重要作用。其不良反應(yīng)主要是刺激胃黏膜引起胃腸道損傷，導(dǎo)致潰瘍、出血、糜爛等，隨著腸溶劑型阿司匹林的出現(xiàn)，其所致的消化道出血、潰瘍等不良反應(yīng)明顯減少。但是近5年來，出現(xiàn)了阿司匹林反應(yīng)多樣性的概念，主要是基于特定的病理生理機(jī)制和藥物的藥代學(xué)和/或藥效學(xué)產(chǎn)生?！鞍⑺酒チ值挚埂被颉鞍⑺酒チ譄o反應(yīng)”[5]只是導(dǎo)致個體對阿司匹林反應(yīng)多樣性的一個可能原因。與對阿司匹林反應(yīng)敏感的患者相比，存在阿司匹林抵抗的患者發(fā)生非致死性與致死性血管性事件的概率增加了4倍[6]。有研究初步證實(shí)，阿司匹林抵抗與其應(yīng)用劑量無明顯關(guān)系[7]。因此，在應(yīng)用阿司匹林時，臨床醫(yī)師應(yīng)該嚴(yán)格遵循用藥指征和劑量，警惕不良反應(yīng)。2014年美國心臟學(xué)會和美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)指出，使用阿司匹林預(yù)防心血管疾病(包括卒中，但不對其特異)是合理的，對于高風(fēng)險患者(10年風(fēng)險>10%)，其收益遠(yuǎn)超過治療相關(guān)的風(fēng)險。醫(yī)學(xué)界目前達(dá)成一致的是75～300 mg/d的阿司匹林為“小劑量”，而長期使用的最佳劑量為75～150 mg/d，150～300 mg/d主要在腦梗死急性期使用，但其不良反應(yīng)也增加，一般不推薦使用。

2.2 ADP受體拮抗劑 ADP受體拮抗劑目前主要有氯吡格雷、普拉格雷、奧扎格雷等。氫氯匹啶是該類藥物的早期代表，但是由于其不良反應(yīng)較多，如發(fā)育不全性貧血[8]、血細(xì)胞減少癥[9]、皮膚反應(yīng)[10]等，目前已經(jīng)被其他ADP受體拮抗劑代替。

氯吡格雷是2代ADP受體拮抗劑，由氫氯匹啶改造而來，主要用于治療動靜脈血栓如腦梗死、心肌梗死，以及與血小板聚集相關(guān)的疾病，是目前臨床常用的血小板受體P2Y12抑制劑[11]。氯吡格雷可顯著降低急性冠脈綜合征非血運(yùn)重建患者的病死率及其他心血管事件發(fā)病率[12]。與阿司匹林相比，氯吡格雷在預(yù)防血管性事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對高危患者，其預(yù)防效果可能更明顯，不良反應(yīng)更少[13]。但是并不是所有患者對氯吡格雷均具有良好的反應(yīng)，部分患者存在抵抗現(xiàn)象，并且有研究認(rèn)為，CYP2C19是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測因素[14]。Gu等[15]也證實(shí)，CYP2C19基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)有關(guān)。目前針對氯吡格雷抵抗已有大量研究，擬通過檢測是否發(fā)生氯吡格雷抵抗來選擇更合適的抗血小板聚集藥物，但其檢測費(fèi)用昂貴、程序復(fù)雜，目前局限在臨床試驗(yàn)階段，在臨床上廣泛應(yīng)用還比較困難。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用是國際上公認(rèn)的支架植入術(shù)后的抗栓治療方案。多項(xiàng)研究表明，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用效果明顯優(yōu)于單一抗血小板藥物，能夠顯著降低卒中復(fù)發(fā)率，降低總不良血管事件，并且無顯著增加出血的風(fēng)險[15-17]。

CURE試驗(yàn)[18]對2 658例非ST段抬高型急性冠脈綜合征并接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者進(jìn)行研究，所有患者在接受包括阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療時，分別接受氯吡格雷和安慰劑治療，并隨訪9個月，隨訪結(jié)果顯示，在急性冠脈綜合征介入治療后，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用阿司匹林的抗血小板效果更好，且未增加出血事件。但遺憾的是，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用阿司匹林或氯吡格雷并沒有顯示出更好的預(yù)防腦卒中效果，相反增加了出血的風(fēng)險。2014年AHA/ASA發(fā)布的卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南[19]指出，對于有顱內(nèi)大動脈重度狹窄(70%～99%)導(dǎo)致的近期(30 d以內(nèi))發(fā)生過卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，阿司匹林加氯吡格雷75 mg/d，聯(lián)用90 d是合理的，對于缺血性小卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者，在發(fā)病24 h內(nèi)，可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，持續(xù)用藥90 d。

與氯吡格雷相比，普拉格雷的代謝效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用[20-21]。但是相對而言，使用藥物后短期內(nèi)引起出血并發(fā)癥的風(fēng)險就更高。RITON-TIMI試驗(yàn)對普拉格雷和氯吡格雷進(jìn)行了全面比較，普拉格雷較氯吡格雷可以顯著降低主要終點(diǎn)事件發(fā)病率，且其發(fā)揮作用不但發(fā)生在治療的早期階段，而且持續(xù)整個治療期，但是普拉格雷導(dǎo)致的非致死性以及致死性出血均高于氯吡格雷[21]。H?chtl等[22]對新型抗血小板藥物普拉格雷與氯吡格雷比較的回顧性分析研究顯示，普拉格雷可使需要急診冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者出現(xiàn)更高的圍術(shù)期出血風(fēng)險(13.4% vs.3.2%，P<0.001)，且高齡患者(>75歲)和低體質(zhì)量患者(<60 kg)是出血并發(fā)癥的高危人群，因?yàn)橐饑?yán)重出血事件的風(fēng)險更高，故普拉格雷在缺血性腦卒中的預(yù)防應(yīng)用上存在相對禁忌證。

替卡格雷，即替格瑞洛，是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，能夠選擇性地拮抗ADP受體，具體作用于P2Y12受體[23]。但與氯吡格雷不同的是，替格瑞洛與P2Y12受體的作用是可逆的，當(dāng)替格瑞洛由血內(nèi)清除后，循環(huán)中的血小板活性可恢復(fù)正常。此外，因替格瑞洛不需經(jīng)肝臟代謝、無首關(guān)效應(yīng)，在起效速度、療效強(qiáng)度方面均優(yōu)于氯吡格雷。一項(xiàng)在西班牙裔穩(wěn)定冠狀動脈疾病患者中，替格瑞洛與氯吡格雷的藥效學(xué)和藥動學(xué)隨機(jī)試驗(yàn)得出，替格瑞洛無論是負(fù)荷劑量還是維持劑量均較氯吡格雷有更強(qiáng)的血小板抑制作用，抗血小板作用更強(qiáng)[24]。國外相關(guān)文獻(xiàn)報道，隨著用藥時間延長，替格瑞洛有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如出血[25]、呼吸困難[26]，甚至心搏驟停[27-28]等。有些不良反應(yīng)機(jī)制尚不明確，還需要進(jìn)一步研究。

奧扎格雷是一種選擇性的血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，抑制TXA2合成，促進(jìn)前列環(huán)素生成，減少腦血管痙攣，從而減輕腦低灌注狀態(tài)，增加腦血流，改善腦水腫。臨床上將奧扎格雷鈉與小劑量阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，可以增強(qiáng)其抗血小板聚集作用，增加前列環(huán)素生成，改善腦缺血，同時彌補(bǔ)了阿司匹林抵抗這一不足。趙岳中等[29]對奧扎格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效研究發(fā)現(xiàn)，奧扎格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死較單用阿司匹林常規(guī)治療效果好，并且安全。

2.3 血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥 GPⅡb/Ⅲa受體是血小板血栓形成的最終共同路徑，而GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能有效阻斷這一過程。血小板GPⅡb/Ⅲa受體是一種膜結(jié)合蛋白，在靜息血小板表面約有8萬個分子?，F(xiàn)在通過美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的3種靜脈注射血小板GP受體拮抗藥是阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，作用機(jī)制有差別，適應(yīng)證也不同。

阿昔單抗為人-鼠嵌合單克隆抗體(C7E3)，可以和血小板GPⅡb/Ⅲa受體非特異性結(jié)合，改變其空間結(jié)構(gòu)，使纖維蛋白原和vWF不能與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成。阿昔單抗適應(yīng)于PCI或動脈粥樣硬化切除術(shù)，為防止患者突然發(fā)生冠狀血管堵塞，引起心肌急性缺血的輔助治療，也可用于預(yù)防血管再狹窄的發(fā)生。有研究證實(shí)，在PCI治療非ST段心肌梗死患者之前，注射阿昔單抗可以提高臨床效果[30]。

依替巴肽是一種合成的環(huán)狀七肽，可與血小板GPⅡb/Ⅲa受體相結(jié)合，與單克隆抗體阿昔單抗相比，依替巴肽由于存在單個的保守氨基酸替換——賴氨酸替換精氨酸，對GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合更強(qiáng)、更具有定向性和特異性。CLEAR-ER試驗(yàn)認(rèn)為，急性缺血性腦卒中患者靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和依替巴肽是安全的，推薦進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)確定聯(lián)合用藥的療效[31]。

替羅非班是一種非肽類的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥，t1/2短，不具有抗原性，不良反應(yīng)少。其可以與血小板GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa結(jié)合，從而抑制血小板聚集。替羅非班具有強(qiáng)效抗血小板作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征和高危PCI中[32-34]。目前研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班除具有強(qiáng)有力的抗血小板聚集作用外，還具有抗感染作用，并且與劑量有關(guān)[35]。另外，還發(fā)現(xiàn)替羅非班具有內(nèi)皮保護(hù)作用。急性冠脈綜合征患者用藥24 h后，替羅非班組血流介導(dǎo)的肱動脈血管舒張功能(FMD)明顯優(yōu)于安慰劑組，而兩組在硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能(NMD)上無明顯差異，同時替羅非班組血漿一氧化氮(NO)水平顯著升高，內(nèi)皮素水平顯著降低，提示替羅非班有明顯的內(nèi)皮保護(hù)功能[36]。

2.4 其他抗血小板聚集藥物 雙嘧達(dá)莫能使紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝作用被抑制，腺苷在血管內(nèi)皮內(nèi)濃度增加，腺苷酸環(huán)化酶被激活，血液中環(huán)磷酸腺苷濃度升高，使其抑制血小板聚集功能增強(qiáng)。缺血性腦卒中治療中通常將雙嘧達(dá)莫與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。一項(xiàng)薈萃分析比較了在腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)二級預(yù)防中阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫和單獨(dú)使用阿司匹林的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫比單獨(dú)使用阿司匹林腦卒中與缺血事件再發(fā)率明顯降低，然而兩者聯(lián)合應(yīng)用并不降低各種原因(血管不良事件、心肌梗死等)產(chǎn)生的病死率[37]。當(dāng)應(yīng)用時間超過1年時，所有的出血事件(包括致命出血和顱內(nèi)出血)發(fā)生概率則相同，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫長期聯(lián)合用藥并不增加出血事件發(fā)生概率。而且對于既往有缺血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史的心肌病患者，可考慮服用阿司匹林(25 mg，2次/d)與緩釋型雙嘧達(dá)莫(200 mg，2次/d)[20]。

使用雙嘧達(dá)莫應(yīng)警惕其不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、貧血及消化道出血等。莫肇[38]研究結(jié)果顯示，雙嘧達(dá)莫不良反應(yīng)發(fā)病率為43%，阿司匹林為42.6%，無明顯差異，其中，腹瀉最常見(13.7%)，其次是血管性頭痛(9.0%)和肝功能異常(5.9%)，雙嘧達(dá)莫不良反應(yīng)的發(fā)生和性別、年齡及腦卒中類型無關(guān)。雙嘧達(dá)莫對預(yù)防和治療缺血性腦血管意外療效確切，但在臨床使用過程中應(yīng)注意用藥安全性，需及時檢查血常規(guī)和肝功能，并且對不良反應(yīng)及早處理。

3 新型抗血小板藥物

Vorapaxar是血小板蛋白酶活化受體(PAR-1)拮抗劑，同時具有抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集作用，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Vorapaxar用于降低有心肌梗死或外周動脈疾病史患者心肌梗死、卒中、心血管死亡以及需要行冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)的風(fēng)險[39]，并于2014年5月正式上市。研究人員對該藥主要進(jìn)行了兩項(xiàng)研究，一項(xiàng)研究為“凝血酶受體拮抗劑用于動脈粥樣硬化血栓性缺血事件二級預(yù)防——心肌梗死溶栓”的研究[40]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了用于二級預(yù)防外，Vorapaxar還能顯著降低心血管死亡和缺血性事件。另一項(xiàng)研究為“凝血酶受體拮抗劑降低急性冠脈綜合征臨床事件研究”[41]，對Vorapaxar作為非ST段抬高型心肌梗死患者輔助療法的效果進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)Vorapaxar增加的出血風(fēng)險超過了其降低動脈粥樣硬化性血栓事件的益處。因此FDA同時黑框標(biāo)注該藥可能增加有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作病史或病理性出血活動期患者的出血風(fēng)險。

坎格雷洛是首個速效、強(qiáng)效、可逆性靜脈P2Y12受體拮抗劑，坎格雷洛可產(chǎn)生“幾乎即刻”的血小板抑制作用。與其他新型抗血小板藥物如替卡格雷、普拉格雷以及氯吡格雷不同，坎格雷洛是靜脈內(nèi)給藥且生物t1/2較短，僅3～6 min，血小板功能會在1 h內(nèi)恢復(fù)正常。CHAMPION研究匯總了CHAMPION-PCI，CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PHOENIX 的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其研究對象包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及穩(wěn)定型冠心病患者，隨機(jī)將其分至坎格雷洛組或?qū)φ战M(氯吡格雷或安慰劑)治療；坎格雷洛治療組的主要結(jié)局指標(biāo)包括48 h內(nèi)各種原因死亡、再發(fā)心肌梗死、緊急血運(yùn)重建或支架血栓形成的發(fā)生明顯低于氯吡格雷或安慰劑組?？哺窭茁逯委熃M支架內(nèi)血栓發(fā)病率減少，但輕微出血發(fā)病率較高[42-43]。

4 小結(jié)

全世界目前腦卒中防治形勢嚴(yán)峻，抗血小板聚集藥物可降低腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生及復(fù)發(fā)率?？寡“寰奂幬锶缤槐半p刃劍”，需嚴(yán)密掌握藥物的安全性及用藥指征，而且目前抗血小板治療對部分患者的療效還不盡如人意，理想的抗血小板藥物應(yīng)具有起效快、反應(yīng)性好、撤藥后抗血小板作用終止快、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。新型抗血小板藥物顯示出安全性好且抗血小板作用強(qiáng)的特點(diǎn)，但其還需要長期臨床研究分析藥效及不良反應(yīng)。因此針對抗血小板治療仍要不斷探索，研究不同劑量、不同抗血小板藥物聯(lián)合的療效以及新一代的抗血小板藥物的研發(fā)，為防治不同病理生理類型腦卒中制定專一抗血小板治療方案。

[1]賈建平，陳生弟，崔麗英，等.神經(jīng)病學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：170-212.

[2]Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Heart disease and stroke statistics——2014 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2014，129(3)：e28-292.

[3]Feigin VL，Lawes CM，Bennett DA，et al.Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies：a systematic review[J].Lancet Neurol，2009，8(4)：355-369.

[4]Mijajlovic MD，Shulga O，Bloch S，et al.Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance： an overview[J].Acta Neurol Scand，2013，128(4)：213-219.

[5]Castilla-Guerra L，Navas-Alcántara MS，F(xiàn)ernández-Moreno MC.Aspirin resistant patients with recent ischemic stroke[J].Rev Clin Esp(Barc)，2014，214(3)：145-149.

[6]Campbell CL，Smyth S，Montalescot G，et al.Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease： a systematic review[J].JAMA，2007，297(18)：2018-2024.

[7]Kojuri J，Mahmoody Y，Zangbar Sabegh B，et al.Dose-related effect of aspirin on laboratory-defined platelet aggregation and clinical outcome after coronary stenting[J].Cardiovasc Ther，2010，28(3)：147-152.

[8]Symeonidis A，Kouraklis-Symeonidis A，Seimeni U，et al.Ticlopidine-induced aplastic anemia：two new case reports，review，and meta-analysis of 55 additional case[J].Am J Hematol，2002，71(1)：24-32.

[9]王建英，鐘憶周，王鳳樓.噻氯匹定致血小板減少1例[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2005，22(1)：48.

[10]孫彩云.鹽酸噻氯匹定致皮疹3例[J].中國藥物濫用防治雜志，2002(5)：46.

[11]Uchiyama S.Clopidogrel resistance：identifying and overcoming a barrier to effective antiplatelet treatment[J].Cardiovasc Ther，2011，29(6)：e100-111.

[12]Plosker GL，Lyseng-Williamson KA.Clopidogrel：a review of its use in the prevention of thrombosis[J].Drugs，2007，67(4)：613-646.

[13]Lee M，Saver JL，Hong KS，et al.Risk-benefit profile of long-term dual-versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke：a systematic review and meta-analysis[J].Ann Intern Med，2013，159(7)：463-470.

[14]Jia DM，Chen ZB，Zhang MJ，et al.CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China[J].Stroke，2013，44(6)：1717-1719.

[15]Gu S，Sun Y，Han R，et al.Association between genetic polymorphisms of cytochrome P450 2C19 and the risk of cerebral ischemic stroke in Chinese[J].BMC Med Genet，2014(15)：83.

[16]Geeganage CM，Diener HC，Algra A，et al.Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Stroke，2012，43(4)：1058-1066.

[17]Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med，2013，369(1)：11-19.

[18]Mehta SR，Yusuf S，Peters RJ，et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention：the PCI-CURE study[J].Lancet，2001，358(9281)：527-533.

[19]Meschia JF，Bushnell C，Boden-Albala B，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45(12)：3754-3832.

[20]Brandt JT，Payne CD，Wiviott SD，et al.A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function：magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation[J].Am Heart J，2007，153(1)：66.e9-16.

[21]Wiviott SD，Braunwald E，McCabe CH，et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2007，357(20)：2001-2015.

[22]H?chtl T，Huber K.P2Y12-receptor-inhibiting antiplatelet strategies in acute coronary syndromes[J].Hamostaseologie，2014，34(1)：20-28.

[23]Wallentin L，James S，Storey RF，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudy of the PLATO trial[J].Lancet，2009，376(9749)：1320-1328.

[24]Price MJ，Clavijo L，Angiolillo DJ，et al.A randomised trial of the pharmacodynamic and pharmacokinetic effects of ticagrelor compared with clopidogrel in Hispanic patients with stable coronary artery disease[J].J Thromb Thrombolysis，2015，39(1)：8-14.

[25]Husted S，Emanuelsson H，Heptinstall S，et al.Pharmacodynamics，pharmacokinetics，and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis：a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J].Eur Heart J，2006，27(9)：1038-1047.

[26]Serebruany VL.Adenosine release：a potential explanation for the benefits of ticagrelor in the PLATelet inhibition and clinical outcomes trial？[J].Am Heart J，2011，161(1)：1-4.

[27]van Giezen JJ，Sidaway J，Glaves P，et al.Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2012，17(2)：164-172.

[28]Kleiman NS.PLATO study of ticagrelor versus clopidogrel in patients with high-risk acute coronary syndromes[J].Curr Cardiol Rep，2010，12(4)：283-285.

[29]趙岳中，劉平.奧扎格雷鈉聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的臨床研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015(3)：35-37.

[30]Dziewierz A，Siudak Z，Rakowski T，et al.Early abciximab administration before primary percutaneous coronary intervention improves clinical outcome in elderly patients transferred with ST-elevation myocardial infarction：data from the EUROTRANSFER registry[J].Int J Cardiol，2010，143(2)：147-153.

[31]Pancioli AM，Broderick J，Brott T，et al.The combined approach to lysis utilizing eptifibatide and rt-PA in acute ischemic stroke：the CLEAR stroke trial[J].Stroke，2008，39(12)：3268-3276.

[32]Mrdovic I，Savic L，Lasica R，et al.Efficacy and safety of tirofiban-supported primary percutaneous coronary intervention in patients pretreated with 600 mg clopidogrel：results of propensity analysis using the Clinical Center of Serbia STEMI Register[J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2014，3(1)：56-66.

[33]Nazif TM，Mehran R，Lee EA，et al.Comparative effectiveness of upstream glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in patients with moderate-and high-risk acute coronary syndromes：an Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy(ACUITY)substudy[J].Am Heart J，2014，167(1)：43-50.

[34]Tas MH，Simsek Z，Ayan A，et al.Effects of tirofiban maintenance duration on myocardial perfusion defect severity in anterior myocardial infarction[J].Adv Ther，2013，30(9)：834-844.

[35]Xie SF，Yin SM，Nie DN，et al.Effect of tirofiban on the plasma inflammatory factors of P-selectin,IL-6 and IL-1β in vitro[J].Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2010，15(7)：732.(in Chinese) 謝雙鋒，尹松梅，聶大年，等.替羅非班在體外對P-選擇素、白介素-6、白介素-1β的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15(7)：732.

[36]Yao HY，Yan SB，Zhang YC，et al.Effect of tirofiban on vascular endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndrome[J].Medical Journal of the Chinese People′s Armed Police Forces，2013，24(12)：14.(in Chinese) 姚宏英，嚴(yán)松彪，張宇晨，等.替羅非班對急性冠脈綜合征患者血管內(nèi)皮功能障礙的影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2013，24(12)：14.

[37]Li X，Zhou G，Zhou X，et al.The efficacy and safety of aspirin plus dipyridamole versus aspirin in secondary prevention following TIA or stroke：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Neurol Sci，2013，332(1/2)：92-96.

[38]莫肇.使用雙嘧達(dá)莫治療缺血性腦血管意外短期不良反應(yīng)的回顧分析[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2012(5)：134-135.

[39]Baker NC，Lipinski MJ，Lhermusier T，et al.Overview of the 2014 Food and Drug Administration Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee meeting about vorapaxar[J].Circulation，2014，130(15)：1287-1294.

[40]Bonaca MP，Scirica BM，Braunwald E，et al.New ischemic stroke and outcomes with vorapaxar versus placebo：results from the TRA 2°P-TIMI 50 trial[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(22)：2318-2326.

[41]White HD，Huang Z，Tricoci P，et al.Reduction in overall occurrences of ischemic events with vorapaxar： results from TRACER[J].J Am Heart Assoc，2014，3(4)：e001032.

[42]Marino M，Rizzotti D，Leonardi S.Cangrelor：review of the drug and the CHAMPION programme(including PHOENIX)[J].Curr Cardiol Rep，2014，16(6)：493.

[43]White HD，Bhatt DL，Gibson CM，et al.Outcomes with cangrelor versus clopidogrel on a background of bivalirudin：insights from the CHAMPION PHOENIX(A Clinical Trial Comparing Cangrelor to Clopidogrel Standard Therapy in Subjects Who Require Percutaneous Coronary Intervention [PCI])[J].JACC Cardiovasc Interv，2015，8(3)：424-433.

修回日期：2015-05-08)

(本文編輯：賈萌萌)

·讀者服務(wù)·

《中國全科醫(yī)學(xué)》網(wǎng)站特色服務(wù)介紹

為更好地服務(wù)醫(yī)學(xué)工作者，《中國全科醫(yī)學(xué)》官網(wǎng)特開通“科研服務(wù)”“繼教培訓(xùn)”及“熱點(diǎn)關(guān)注”等特色板塊。

“科研服務(wù)”內(nèi)容有科研信息、科研服務(wù)及疾病研究匯總。“科研信息”將為您提供最新的科研知識及《British Medical Journal》《The Lancet》《Sciense》等世界著名生物醫(yī)學(xué)期刊最新目次，展示最新科研動態(tài)?！翱蒲蟹?wù)”將為您提供系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索、科研設(shè)計、臨床實(shí)驗(yàn)與循證、統(tǒng)計學(xué)方法及課題申報、論文寫作指導(dǎo)、SCI投稿指導(dǎo)服務(wù)。每年12月考核，合格者給予繼續(xù)教育學(xué)分?！凹膊⊙芯繀R總”將為您提供不同疾病的最新研究進(jìn)展，方便您的科研及論文寫作。

“繼教培訓(xùn)”內(nèi)容有培訓(xùn)信息、繼教培訓(xùn)?！芭嘤?xùn)信息”將為您提供學(xué)術(shù)咨詢、世界全科醫(yī)學(xué)工作瞭望、全科醫(yī)生知識窗、專題研究等有關(guān)內(nèi)容?！袄^教培訓(xùn)”將為您提供全科醫(yī)學(xué)理論、全科醫(yī)學(xué)高級培訓(xùn)、全科醫(yī)生病例、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)管理、急診急救、中醫(yī)實(shí)用技術(shù)、慢病管理等相關(guān)內(nèi)容。

“熱點(diǎn)關(guān)注”遴選我刊每期發(fā)表的科研設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、具有一定臨床指導(dǎo)價值的優(yōu)秀文章，為您提供全科醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最新的研究成果和熱點(diǎn)問題的回答。

本刊官網(wǎng)內(nèi)容豐富，敬請關(guān)注，網(wǎng)址http://www.chinagp.net。如有任何需求或建議，請發(fā)郵件至qkyxztzg@126.com與我們聯(lián)系。

Stroke is a disease that featured high morbidity，high mortality and high disability rate.The treatment of stroke faces with a grim situation world wide.Anti-platelet aggregation therapy is effective in the prevention of the occurrence and relapse of ischemic stroke.At present，there are already multiple researches about the diversity of anti-platelet drugs.This study made a review of mechanism and characteristics of anti-platelet aggregation drugs and new-type anti-platelet drugs，in order to improve clinical doctors′ knowledge about various anti-platelet aggregation drugs and help them make wise choices of anti-platelet aggregation drugs in the treatment of ischemic stroke.

Stroke；Platelet aggregation inhibitors；Aspirin；Clopidogrel；Vorapaxar

內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)療衛(wèi)生科研計劃項(xiàng)目(201301075)

028000內(nèi)蒙古通遼市，內(nèi)蒙古民族大學(xué)(武燕，李敏，藺洪翔，烏仁圖雅)；內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究所(張東威)

張東威，028000內(nèi)蒙古通遼市，內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究所；E-mail：dwzhang39@163.com

R 743 R 973

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.029

2014-12-31；

武燕，李敏，藺洪翔，等.缺血性腦卒中抗血小板治療的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(23)：2865-2869.[www.chinagp.net]

Wu Y，Li M，Lin HX，et al.Research progress on anti-platelet therapy for ischemic stroke[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2865-2869.

Research Progress on Anti-platelet Therapy for Ischemic StrokeWUYan，LIMin，LINHong-xiang，etal.InnerMongoliaNationalityUniversity，Tongliao028000，China