王 斌，高 矩

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·專題研究·

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療，縮短還是延長?

王 斌，高 矩

經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后患者接受雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)可有效降低支架內(nèi)再狹窄(ISR)的發(fā)生風(fēng)險，但同樣并存出血的風(fēng)險。如何決策DAPT的持續(xù)時間，以在血栓與出血間保持平衡，始終是心臟科醫(yī)生面臨的難題。持續(xù)至少1年的DAPT方案已經(jīng)成為PCI術(shù)后患者的標準治療方案，并被列入多個指南。最新《歐洲冠狀動脈血運重建指南》對于DAPT持續(xù)時間進行了相應(yīng)的改動，建議部分患者接受短期DAPT。本文對近年有關(guān)縮短DAPT持續(xù)時間及延長DAPT持續(xù)時間的大型臨床試驗進行梳理，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

血管成形術(shù),經(jīng)腔,經(jīng)皮冠狀動脈；雙聯(lián)抗血小板治療；藥物洗脫支架

自2002年藥物洗脫支架(DES)成為經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的主要應(yīng)用技術(shù)以來，支架內(nèi)再狹窄(ISR)發(fā)生率較金屬裸支架(BMS)降低了86%。2005年，BASKET研究觀察了停用氯吡格雷對植入DES和BMS晚期事件的影響，發(fā)現(xiàn)停藥促使DES相關(guān)的晚期血栓形成，增加了死亡或非致死性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險[1]。持續(xù)至少1年的雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)方案已經(jīng)成為PCI術(shù)后患者的標準治療方案，并被列入多個指南。然而，隨著新一代DES的臨床應(yīng)用，以及人們對出血風(fēng)險認識的不斷深入，一些關(guān)于持續(xù)不同時間的DAPT優(yōu)劣性研究接連發(fā)布，PCI術(shù)后最佳的DAPT持續(xù)時間已經(jīng)成為臨床爭論焦點。最新歐洲心臟病學(xué)會(ESC)《歐洲冠狀動脈血運重建指南》[2]對于DAPT持續(xù)時間進行了相應(yīng)的改動，穩(wěn)定型冠心病患者DES置入術(shù)后DAPT應(yīng)持續(xù)6個月(Ⅰ，B)，出血高?；颊逥ES置入術(shù)后可考慮短期(<6個月)DAPT(Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者的DAPT應(yīng)超過6個月(Ⅱb，C)；對于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)及急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI術(shù)后DAPT維持時間仍建議超過12個月(Ⅰ，A)。但是目前美國相關(guān)指南[3]未進行修改，仍然建議DAPT需持續(xù)12個月。

臨床實踐中，如何選擇DAPT持續(xù)時間，是縮短還是延長，臨床醫(yī)生仍然面臨諸多困惑。本文就DAPT持續(xù)時間的相關(guān)研究進行梳理，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

1 縮短DAPT時間的相關(guān)研究

1.1 2012年EXCELLENT研究[4]該研究納入了植入第一代西羅莫司或第二代依維莫司DES患者1 443例，隨機分為兩組，分別進行PCI術(shù)后6個月和12個月DAPT。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DAPT 6個月和12個月患者靶血管治療失敗率(心臟性死亡、心肌梗死和再次靶血管重建)分別為4.3%和4.8%，支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為0.1%和0.9%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但糖尿病亞組分析結(jié)果顯示，DAPT 6個月的患者靶血管治療失敗率高于DAPT 12個月的患者(HR=3.16，P=0.005),DAPT 6個月和12個月患者心肌梗死發(fā)生率分別為4.5%和1.1%，再次靶血管重建率分別為5.3%和1.9%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，該研究認為，植入DES后，短程DAPT(6個月)與長程DAPT(12個月)相比，并不會增加靶血管治療失敗的發(fā)生風(fēng)險，但對于糖尿病患者，長程DAPT可能獲益更大。

1.2 2012年P(guān)RODIGY研究[5]該研究納入了植入BMS和第一代紫杉醇、西羅莫司及第二代依維莫司DES患者2 013例，隨機分為兩組，分別進行PCI術(shù)后6個月和24個月DAPT。隨訪2年結(jié)果顯示，DAPT 6個月、24個月患者主要終點事件(全因死亡、心肌梗死或腦血管意外)發(fā)生率分別為10.0%、10.1%，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.91)；DAPT 24個月患者出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)定義的Ⅱ、Ⅲ或Ⅴ型出血發(fā)生率為7.4%，高于6個月患者的3.5%(P<0.001)。該研究認為，DAPT 24個月在預(yù)防不良心血管事件方面并不優(yōu)于6個月，長程DAPT患者反而存在相對較高的出血風(fēng)險。

1.3 2012年RESET研究[6]該研究納入2 117例患者進行隨機分組，其中1 059例植入第二代佐他莫司DES后進行3個月DAPT，其余1 058例患者植入其他類型的DES后進行12個月DAPT。隨訪12個月，以心血管死亡、急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶血管重建或出血為結(jié)局事件。結(jié)果顯示，第二代佐他莫司DES植入后進行3個月短程DAPT患者并不劣效于12個月長程DAPT。由于該研究剔除了復(fù)雜病變患者(包括支架內(nèi)再狹窄病變、慢性完全閉塞性病變或嚴重左主干病變以及STEMI)，因此，該研究結(jié)論不宜直接推廣到其他人群。

1.4 2013年OPTIMIZE研究[7]該研究納入了植入第二代佐他莫司DES患者3 119例，隨機分為兩組，分別進行PCI術(shù)后3個月和12個月DAPT。結(jié)果發(fā)現(xiàn),DAPT 3個月和12個月患者1年內(nèi)嚴重不良心腦血管事件(死亡、心肌梗死、卒中、嚴重出血事件)發(fā)生率分別為6.0%和5.8%，1年內(nèi)血栓發(fā)生率分別為1.84%和1.19%，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對糖尿病亞組分析顯示，DAPT 3個月和12個月患者1年內(nèi)嚴重不良心腦血管事件發(fā)生率分別為6.3%和6.9%，1年內(nèi)血栓發(fā)生率分別為0.92%和0.56%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該項研究者認為，第二代佐他莫司DES植入后短程(3個月)DAPT與長程(12個月)等效。但應(yīng)注意到，該研究納入的患者大多為穩(wěn)定型心絞痛或低風(fēng)險ACS患者，左主干病變患者比例極少，且排除了高危ACS患者。

1.5 2014年SECURITY研究[8]該研究納入了植入第二代DES的患者1 399例，隨機分為兩組，分別進行PCI術(shù)后DAPT 6個月和12個月。結(jié)果顯示，DAPT 6個月和12個月患者1年時主要結(jié)局事件(心血管死亡、急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成及出血)發(fā)生率分別為4.5%、3.7%，1年時次要結(jié)局事件(心肌梗死、靶血管緊急血運重建及全因死亡)發(fā)生率分別為5.3%和4.0%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該研究DAPT 6個月的患者中有1/3實際上繼續(xù)接受治療，且納入的樣本量較小，納入的患者大多為低危冠心病患者，結(jié)論推廣時需謹慎。

1.6 2015年ITALIC研究[9]該研究納入了植入第二代依維莫司DES的患者1 894例，隨機分為兩組，分別進行PCI術(shù)后DAPT 6個月和24個月。結(jié)果顯示，DAPT 6個月和24個月患者結(jié)局事件(心源性死亡、心肌梗死、急診靶血管血運重建、卒中和嚴重出血)發(fā)生率分別為1.5%、1.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；DAPT 6個月支架內(nèi)血栓形成和出血發(fā)生率不劣于24個月(P<0.001)。該研究提示,對第二代DES植入患者來說，短程(6個月)與長程(24個月)臨床獲益相似，延長DAPT時間可進一步獲益的證據(jù)不足。

1.7 2009年ISAR-SAFE研究[10]該研究納入了植入DES的患者4 005例，隨機分為兩組，A組接受12個月阿司匹林與6個月氯吡格雷治療，6個月后用安慰劑代替氯吡格雷；B組接受12個月阿司匹林+氯吡格雷治療。結(jié)果顯示，A、B兩組結(jié)局事件(9個月時心源性死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、卒中和出血)發(fā)生率分別為1.5%、1.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.91，P=0.70)，A組預(yù)后不劣于B組(P<0.001)。該研究認為，PCI術(shù)后DAPT 6個月凈臨床獲益不劣于12個月，但應(yīng)注意該研究提前終止和結(jié)局事件發(fā)生率低于預(yù)期對結(jié)論的影響。

2 延長DAPT時間的相關(guān)研究

2.1 2010年DES-LATE研究[11]該研究由REAL-LATE和ZEST-LATE兩項臨床試驗組成，共納入2 701例置入第一代DES患者，隨機分為兩組，1 357例患者接受2年DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)，1 344例患者僅接受2年阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療。兩組患者基線資料相似，其中26%的患者合并糖尿病，3.5%的患者有心肌梗死病史，12.5%的患者有血管重建治療史；37.5%的患者為穩(wěn)定型心絞痛，其余為ACS，包括不穩(wěn)定型心絞痛(40.8%)、非STEMI(10.7%)和STEMI(11.0%)；48%的患者存在多支血管病變；植入支架分布為：西羅莫司DES(強生Cypher)57%，紫杉醇DES(波士頓科學(xué))24%，左他雷莫司DES(美敦力)19%。結(jié)果顯示，隨訪1年時，DAPT組和單聯(lián)抗血小板治療組結(jié)局事件(心肌梗死、腦卒中和全因死亡)發(fā)生率均為1.1%，出血事件發(fā)生率分別為0.2%和0.1%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨訪2年時，DAPT組結(jié)局事件發(fā)生率為1.8%，單聯(lián)抗血小板治療組為1.2%(P=0.051)。

研究者認為，與單用阿司匹林相比，DES植入患者接受12個月DAPT后繼續(xù)進行DAPT在降低心源性死亡或心血管事件方面并未顯示出更大的獲益。

2.2 2014年ARCTIC-Interruption研究[12]該研究納入2 440例接受DES的患者，先接受1年DAPT，1年后隨機分為兩組，一組中斷噻吩并吡啶繼續(xù)阿司匹林治療(中斷組)，一組繼續(xù)DAPT治療6～19個月(延續(xù)組)。隨訪17個月后發(fā)現(xiàn)中斷組主要結(jié)局事件(死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、卒中及其他急性血管事件)發(fā)生率與延續(xù)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.58)，而延續(xù)組和中斷組嚴重出血發(fā)生率分別為1.0%、0.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.073)。該研究表明，DES植入患者進行DAPT 12個月后延長DAPT持續(xù)事件無明顯獲益。

2.3 2015年DAPT研究[13]該研究共納入DES植入后且接受12個月DAPT的11 648例患者，隨機分為阿司匹林組(阿司匹林+安慰劑)和DUAP組(阿司匹林+氯吡格雷或普拉格雷)。結(jié)果顯示，DUAP組和阿司匹林組支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別0.4%和1.4%，嚴重不良心腦血管事件發(fā)生率分別為4.3%和5.9%，心肌梗死發(fā)生率分別為2.1%和4.1%，中重度出血發(fā)生率分別為2.5%和1.6%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；兩組全因死亡率分別為2.0%和1.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.052)。延長DAPT持續(xù)時間可降低主要心腦血管事件發(fā)生率，但增加出血發(fā)生率。

2.4 2014年TL-PAS研究[14]該研究納入紫杉醇DES植入2 191例患者，隨機分為兩組，分別接受DAPT(阿司匹林+普拉格雷)12、30個月。結(jié)果顯示，DAPT 30個月患者嚴重不良心腦血管事件(全因死亡、心肌梗死、卒中)發(fā)生率(3.7%)低于12個月(8.8%，P<0.001)，支架內(nèi)血栓發(fā)生率(0.2%)低于12個月(2.9%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；兩組嚴重出血發(fā)生率并無差異(P>0.05)。

3 總結(jié)

多數(shù)縮短DAPT時間的相關(guān)研究顯示，縮短DAPT持續(xù)時間并沒有增加主要心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險，PCI術(shù)后長于1年的DAPT反而可能增加出血風(fēng)險。這幾項研究納入的患者大多為穩(wěn)定型冠心病或ACS低?；颊撸掖蠖鄳?yīng)用第二代DES，結(jié)論可能存在一定偏倚。

DAPT、TL-PAS研究顯示，大于12個月的長程DAPT治療明顯減少了缺血事件及支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生，而致命出血事件并沒有明顯增加。分析原因為：(1)部分患者應(yīng)用了第一代DES；(2)應(yīng)用了新一代P2Y12抗血小板藥物；(3)部分為冠心病高?；颊?。

抗血小板藥物的使用是影響PCI術(shù)后患者預(yù)后的重要因素之一。冠心病低危人群、植入第二代DES、出血風(fēng)險高的患者PCI術(shù)后形成血栓風(fēng)險較小，PCI術(shù)后DAPT可以縮短至6個月，甚至3個月，不會增加主要的心腦血管事件和支架內(nèi)血栓形成。ESC《歐洲冠狀動脈血運重建指南》[2]的修改提示，對于冠狀動病變復(fù)雜(多支、彌漫病變和左主干病變等)、出血風(fēng)險低的中高危ACS以及植入第一代DES的患者，DAPT仍應(yīng)持續(xù)應(yīng)用到12個月甚至更長的時間。

上述研究中采用的第二代DES均為國外廠家生產(chǎn)，可直接考慮在臨床工作中選擇試驗中采用的支架產(chǎn)品。實際臨床工作中，參與國際試驗的支架類型也多已更新?lián)Q代，對于這部分支架或國內(nèi)廠家生產(chǎn)的支架如何選擇，需要結(jié)合支架的結(jié)構(gòu)和設(shè)計，以及國內(nèi)有限的臨床研究綜合考慮。鑒于各種風(fēng)險和患者經(jīng)濟負擔(dān)，縮短DAPT持續(xù)時間是臨床研究的趨勢。隨著新的抗血小板藥物、生物可降解支架(BDS)和藥物覆蓋球囊(DCB)的臨床應(yīng)用范圍的擴展，因支架植入所產(chǎn)生的不良事件和風(fēng)險將進一步降低。

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(本文編輯：吳立波)

Dual Anti-platelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention:Should It Be Shortened or Prolonged?

WANGBin,GAOJu.

AerospaceCenteralHospital,Beijing100049,China

Dual anti-platelet therapy(DAPT) after percutaneous coronary intervention (PCI) can effectively reduce the risk of in-stent restenosis (ISR),while there is also risk of hemorrhage.The determination of DAPT duration and the balance between thrombus and hemorrhage have been the major concerns for cardiologists.DAPT lasting for at least 1 year has become the standard therapy for patients undergoing PCI and is recommended in many guidelines.The latest European guideline for coronary artery revascularization adjusts DAPT duration and recommends that short-term DAPT should be conducted on a portion of patients.The paper reviewed the large-scale clinical trials relevant with shortening or prolonging DAPT duration,in order to provide references for clinical doctors.

Angioplasty,transluminal,percutaneous coronary；Dual anti-platelet therapy；Drug-eluting stents

100049北京市，航天中心醫(yī)院

王斌，高矩.經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療，縮短還是延長?[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(23)：2751-2753，2757.[www.chinagp.net]

R 654.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.001

2015-06-20；

2015-07-20)

【編者按】 根據(jù)《中國心血管病報告2013》推算，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，其中急性心肌梗死(AMI)250萬人，且AMI發(fā)病率呈逐年增長趨勢。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)通過心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄或閉塞的血管，改善心肌血流灌注，近年來廣泛應(yīng)用于AMI及冠心病的治療。然而，在PCI的臨床實踐中又面臨諸多問題，如PCI術(shù)后如何進行抗血小板治療，如何選擇狹窄血管進行支架植入，如何準確評價PCI術(shù)后左心室心肌運動功能改善情況及PCI能否改善AMI導(dǎo)致的肝功能損傷。本期“專題研究”就上述臨床問題進行研究，旨在為臨床醫(yī)生對AMI患者的PCI治療提供依據(jù)。

Wang B,Gao J.Dual anti-platelet therapy after percutaneous coronary intervention:should it be shortened or prolonged?[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2751-2753，2757.