李增剛 高敏 楊森

兒童皮肌炎的診療進(jìn)展

李增剛 高敏 楊森

兒童皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是常見(jiàn)的兒童炎性肌病，是一種特發(fā)性彌漫性多系統(tǒng)自身免疫性血管病變，以近端肌無(wú)力和特殊皮疹為特征。每年大概有3.2/100萬(wàn)兒童患病，最近調(diào)查顯示，JDM平均發(fā)病年齡以7歲左右為高，且女孩發(fā)病率高于男孩，約2.6∶1［1-3］。該病臨床表現(xiàn)多樣，主要累及皮膚、肌肉、胃腸道，多伴有特征性的皮損。與成人皮肌炎相比，JDM有其自身特點(diǎn)，JDM更易引起鈣質(zhì)沉著，預(yù)后較成人皮肌炎好［4-5］。目前糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）仍然為初始治療的基礎(chǔ)，激素聯(lián)合免疫抑制劑可減少激素用量及相關(guān)不良反應(yīng)。難治性、反復(fù)性JDM可選用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換和自體干細(xì)胞移植等治療。早期診斷和合理治療至關(guān)重要，不但有助于提高JDM患兒的生存率，而且還會(huì)使其獲得良好的生活質(zhì)量。

一、JDM診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，JDM的診斷基本上仍然依據(jù)Peter和Bohan在1975年提出的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著時(shí)間推移，臨床實(shí)踐的不斷變化，很多醫(yī)生不再使用肌電圖和常規(guī)肌肉活檢［6-7］，而選擇核磁共振成像（MRI）技術(shù)，主要是由于MRI無(wú)創(chuàng)、適用年齡寬、簡(jiǎn)單而依從性好、敏感度高、準(zhǔn)確的肌群定位和整體評(píng)價(jià)適用性好。臨床研究提示，MRI對(duì)判定JDM肌群損傷和活動(dòng)性具有一定價(jià)值［8］，在顯示JDM肌肉異常的符合率上，MRI更具優(yōu)勢(shì)，大有取代肌電圖和肌肉活檢的趨勢(shì)［2，6］。MRI檢查主要表現(xiàn)為肌肉水腫，短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和脂肪抑制T2WI序列高信號(hào)［9-10］。兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（CARRA）修訂了 Peter和Bohan標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)和修訂的JDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①典型的皮膚損害，即Heliotrope疹和Gottron征；②近端肌群對(duì)稱性、進(jìn)行性的肌無(wú)力、肌痛、肌壓痛，可伴吞咽困難及呼吸肌無(wú)力；③血清肌酶升高，尤其以磷酸肌酸酶最有意義；④肌電圖呈肌源性損害；⑤肌肉活檢符合肌炎病理改變；⑥MRI肌炎證據(jù)。CARRA認(rèn)為確診JDM 應(yīng)包括，①加上② ～ ⑥中的至少 3條［1，6］；可疑皮肌炎①加上②～⑤中的2條；若患者有皮肌炎的特征性皮損持續(xù)2年以上，紅斑處皮膚病理符合皮肌炎病理改變，無(wú)肌無(wú)力，無(wú)吞咽困難，肌酶、肌電圖和肌活檢均無(wú)異常，可診斷為無(wú)肌病性皮肌炎。

二、JDM分型

臨床上將JDM分為3個(gè)亞型：Banker型（致死型）、Brunsting型（良性型）和暴發(fā)型［11］。為了便于病情觀察，也有人提出了另外一種JDM分型法［12］：①經(jīng)典型JDM：典型的皮疹和近端肌無(wú)力，對(duì)激素和抗風(fēng)濕藥有效；②重疊綜合征樣JDM：臨床表現(xiàn)類似經(jīng)典型JDM，但疾病早期多發(fā)性關(guān)節(jié)炎癥狀明顯。面部或四肢末端可呈現(xiàn)硬皮病樣外觀，提示預(yù)后較差；③血管病變/潰瘍型JDM：病情重、皮損嚴(yán)重且廣泛（超出四肢伸側(cè)、眼瞼），常出現(xiàn)嚴(yán)重的甲周毛細(xì)血管病變和網(wǎng)狀青斑，早期皮膚潰瘍和胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)性大，皮膚鈣化的發(fā)生率高，治療反應(yīng)較差。肌肉和皮膚活檢顯示有明顯的微血管病變；④無(wú)肌病性皮肌炎：具有典型的皮損但缺乏肌無(wú)力或肌損害的臨床和實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。早期可有輕度的肌酶升高（如ALT/AST或醛縮酶，無(wú)肌酸激酶升高）。MRI顯示確實(shí)存在亞臨床肌炎。

三、臨床表現(xiàn)

1.皮膚癥狀：通常為JDM的首發(fā)癥狀，典型的皮損為以上眼瞼為中心的紫紅色水腫斑和Gottron征：表現(xiàn)為掌指/指（跖）關(guān)節(jié)伸側(cè)、膝、肘關(guān)節(jié)伸側(cè)及內(nèi)踝對(duì)稱融合的紫紅色斑，伴或不伴水腫，可有少量鱗屑。有些患兒皮損廣泛，累及面部、肩胛、上胸部V字區(qū)等曝光部位。還可見(jiàn)甲周紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張，雷諾現(xiàn)象等，少數(shù)嚴(yán)重病例可出現(xiàn)皮膚潰瘍。

2.肌肉病變：通常累及橫紋肌，任何部位肌肉皆可受累，但以肢體近端肌群及頸前屈肌為甚。常表現(xiàn)為對(duì)稱性漸進(jìn)性肌無(wú)力、肌肉疼痛或壓痛。咽肌、食管肌肉無(wú)力時(shí)，出現(xiàn)構(gòu)音困難及吞咽困難，比較少見(jiàn)，但表明病情較重。如未得到及時(shí)治療，可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙和殘疾。

3.消化道：常見(jiàn)亞臨床或輕度病變，因?yàn)橛醒懿∽儯捎写蟊銤撗?yáng)性或肉眼血便。少數(shù)患兒可出現(xiàn)胃腸道潰瘍或穿孔。另外可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便秘及腸吸收不良等。

4.肺部病變：JDM合并肺間質(zhì)性病變比較少見(jiàn)，常提示病情嚴(yán)重。通常隱匿起病，表現(xiàn)為慢性干咳、逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難；急性起病者多表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、氣促、發(fā)紺，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。

5.鈣質(zhì)沉著：也是一個(gè)JDM特征性標(biāo)志，多發(fā)生在JDM晚期，可發(fā)生在全身任何部位，常見(jiàn)于皮下組織或肌腱，表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)、深在性腫塊或斑塊，沉積在皮下，形成硬性結(jié)節(jié)影響運(yùn)動(dòng)功能，能引起肌肉攣縮或形成潰瘍，可繼發(fā)感染。常提示有未控制的慢性炎癥，代表病情較嚴(yán)重［9］。

四、JDM治療

激素仍然是治療JDM的首選藥物，是初始治療的基礎(chǔ)。典型JDM藥物治療的基本策略是激素聯(lián)合免疫抑制劑。初始治療使用一線藥物潑尼松、甲潑尼龍和甲氨蝶呤等。典型病例基礎(chǔ)治療使用最多的是激素和1種免疫抑制劑，而不管疾病嚴(yán)重與否［7］，后者最常用的是甲氨蝶呤。對(duì)于難治性皮肌炎、甲氨蝶呤反應(yīng)不佳、初始治療療效不好的低齡患兒或有不良反應(yīng)者，治療可采用激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白、環(huán)孢素A等；或環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯、他克莫司和利妥昔單抗或腫瘤壞死因子α拮抗劑等。另外，JDM的治療主要為經(jīng)驗(yàn)性治療，有些治療可能會(huì)造成嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此，治療前診斷的正確性尤為重要，適當(dāng)?shù)呐P床休息亦很重要，在炎癥急性期應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，急性期過(guò)后應(yīng)盡早進(jìn)行積極合理的康復(fù)鍛煉，以盡可能恢復(fù)功能，避免肌肉萎縮；給予高熱量、高蛋白、含鈣豐富的飲食、保護(hù)胃黏膜以及適量補(bǔ)充維生素D，以減少骨量丟失和骨折發(fā)生［13］。

1.激素：主要為潑尼松或甲潑尼龍，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度早期足量使用。因其廣泛的抗炎和免疫抑制作用，在皮肌炎累及重要臟器及合并危重癥的治療中具有不可替代的作用。用法尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常初始治療，根據(jù)病情按體重給予 1 ～ 2 mg·kg-1·d-1，最大用量 60 mg/d，晨起頓服，嚴(yán)重者可分次服用。肌酸激酶基本恢復(fù)正常及臨床肌力改善后可以開(kāi)始緩慢減量，一般按每2周減初始劑量的10%調(diào)整，直至最小維持劑量（不低于生理替代劑量）。對(duì)于發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速或出現(xiàn)吞咽困難、發(fā)聲困難、心肌受損或嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎時(shí)，可使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療10～30 mg·kg-1·d-1（最大量1 g/d），連用3 d，待癥狀緩解后改為口服激素，用法同上［14］。對(duì)激素治療無(wú)效者，首先應(yīng)考慮診斷是否正確、初始治療時(shí)間是否過(guò)短或減藥是否太快所致，是否出現(xiàn)了激素性肌病。

2.免疫抑制劑：免疫抑制劑首選甲氨蝶呤，其不僅對(duì)控制肌肉的炎癥有幫助，而且對(duì)改善皮膚癥狀也有好處。使用途徑包括口服或皮下注射，建議劑量為每周10～15 mg/m2。早期使用可提高療效、改善預(yù)后、減少鈣化，并可減少激素的用量和使用時(shí)間（平均減少10個(gè)月）［15］。甲氨蝶呤的主要不良反應(yīng)有肝功能受損、骨髓抑制、口腔炎等。用藥期間可同步服用葉酸避免口腔炎發(fā)生，定期檢查血常規(guī)、肝功能和肺功能（特別是彌散功能）［16-17］。激素抵抗、甲氨蝶呤治療無(wú)效或伴肺間質(zhì)病變者，建議使用環(huán)孢素A。用量為3～5 mg·kg-1·d-1，分2次口服。Kobayashi等［18］用環(huán)孢素A治療5例伴有間質(zhì)性肺炎激素耐藥的JDM患者，1例死亡，4例獲得良好療效。環(huán)磷酰胺可用于治療常規(guī)療法無(wú)效的重型JDM。Riley等［19］用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療合并血管炎、肺間質(zhì)病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒，每月沖擊1次，幸存者反應(yīng)良好。Kishi等［3］用靜脈注射環(huán)磷酰胺治療激素療效不佳伴間質(zhì)性肺炎的JDM患兒，獲得良好效果。也有個(gè)別報(bào)道［20-22］使用麥考酚酸酯和他克莫司治療難治性JDM，能夠改善皮膚病情、降低整體疾病活動(dòng)性以及減少激素用量和不良反應(yīng)。

3.丙種球蛋白：對(duì)藥物反應(yīng)不佳或不能耐受其不良反應(yīng)者，可靜脈注射丙種球蛋白［7］，其機(jī)制是抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，改善血管壁病變。目前沒(méi)有統(tǒng)一的用法，一般為400 mg·kg-1·d-1，連用3～ 5 d，間隔 3～ 4周，治療 4～ 6個(gè)月。Imataka等［11］和 Lam等［23］使用靜脈注射丙種球蛋白治療JDM患兒，反應(yīng)良好，并認(rèn)為其安全有效。

4.生物制劑：近年來(lái)，生物制劑靶位治療在兒科風(fēng)濕病領(lǐng)域已逐步應(yīng)用，主要用于重癥、難治性JDM的治療，并取得了一定的療效［7，24］。這類制劑主要有腫瘤壞死因子單克隆抗體［25］、抗 B 細(xì)胞單克隆抗體（rituximab，RTX）［26］和阿巴希普［27］等。目前尚缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)的支持。

5.血漿置換：有文獻(xiàn)［28］報(bào)道難治性皮肌炎、重癥皮肌炎使用免疫抑制劑無(wú)效者或復(fù)發(fā)性病例，可考慮行血漿置換治療，目的是清除血液循環(huán)中的抗體和免疫復(fù)合物，緩解皮肌炎癥狀。目前，在缺乏臨床研究證據(jù)支持有效及排除嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下，一般不推薦血漿置換療法的應(yīng)用。

6.自體干細(xì)胞移植：對(duì)于抗多種免疫抑制劑的極其嚴(yán)重患兒，可以行自體干細(xì)胞移植。已有報(bào)道證實(shí)，自體干細(xì)胞移植使2例嚴(yán)重、難治性JDM患兒得到持續(xù)、顯著緩解，并認(rèn)為自體干細(xì)胞移植是難治性JDM的低毒性治療選擇［29］。

五、結(jié)語(yǔ)

JDM累及內(nèi)臟器官少，合并腫瘤機(jī)會(huì)小，其預(yù)后較成人皮肌炎好。特別是激素應(yīng)用后，JDM的預(yù)后改善更為明顯。但就目前來(lái)說(shuō)，JDM的診治仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。早期準(zhǔn)確診斷和快速建立合理治療至關(guān)重要，不但有助于提高JDM患兒的生存率，而且還會(huì)使其獲得良好的生活質(zhì)量。

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2015-01-21）

（本文編輯：吳曉初）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.026

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

楊森，Email：yangsen@medmail.com.cn