朱翔慧 白長喜 周慧明 娜仁其木格

內蒙古醫(yī)科大學蒙醫(yī)藥學院 ,內蒙古 呼和浩特 010110

辣椒素的藥理研究進展

朱翔慧 白長喜*周慧明 娜仁其木格

內蒙古醫(yī)科大學蒙醫(yī)藥學院 ,內蒙古 呼和浩特 010110

辣椒是藥食同源植物，其主要成分為一種極度辛辣的香草酰胺類生物堿，即辣椒素(Capsaicinoid，CAP) 。CAP具有很多藥理作用，這種作用表現(xiàn)為兩面性。文中綜合近年國內外對CAP雙重作用研究進展做了綜述。

辣椒素；藥理作用；雙重作用。

辣椒是藥食同源的植物，作為藥物和調味品使用有著悠久的歷史，中國是最早將辣椒作為藥物使用的國家之一。辣椒主要成分為一種極度辛辣的香草酰胺類生物堿，即辣椒素，它生物活性廣泛，具有抗癌、消炎鎮(zhèn)痛以及保護心血管、消化系統(tǒng)等藥理作用，同時也有致炎、去神經、導致組織壞死、潰瘍、致癌等毒副作用，所以在臨床中的應用受到很大的限制。但至今，CAP對人體的危害還沒有得到社會和人們的關注。

1 CAP對心腦血管作用

1.1 保護作用 心腦血管疾病如高血壓、腦梗和動脈粥樣硬化對人類的健康存在著嚴重威脅。CAP卻對心腦血管系統(tǒng)具有一定的保護作用,它可特異性作用于(結合并激活)心肌末端CAP敏感神經c類纖維的瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1，TRPV1)，促進降鈣素基因相關肽( Calcitonin gene related peptide.CGRP)釋放,從而達到抑制副交感神經和心肌鉀等離子通道,改善心功能和發(fā)揮調控心血管作用。有相關大鼠試驗已經證實，向大鼠腦干中注射微量CAP，對大鼠的血壓、心率、腎交感神經放電、血管張力均有興奮作用。通過激動TRPV1促進腸系膜上的一些小阻力血管上內皮衍生超級化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDHF)的釋放，舒張血管；對相關大容量血管，CAP則直接刺激TRPV1，使大容量血管擴張，從而導致大鼠血壓降低[1]。另外，實驗同樣也證實CAP對由高膽固醇食物和鹽誘導的高血壓模型鼠有降血壓的效果[2-3],同時也能夠促進人體血液循環(huán),達到改善心臟收縮。通過激活CAP受體TRPVl導致鈣離子濃度升高，從而改善血管功能,進而起到高血壓預防和保護作用[4]。

1.2 副作用 CAP能夠刺激人類舌部的味覺感受器，使脊髓神經末梢能夠釋放大量P 物質(SP)，引起交感神經節(jié)前神經元興奮，使血漿兒茶酚胺含量增加，通過β-1受體作用于心臟，使心率加快，收縮力增強，傳導速度增快，心輸出量增加，引起血壓上升，并且呈現(xiàn)出相關劑量依賴性。動物實驗研究表明，向大鼠脊髓蛛網膜下腔注射CAP后, 能夠刺激脊髓P物質能神經末梢釋放大量SP,促進血漿去甲腎上腺素(NA)和腎上腺素(AD)含量上升；過量腎上腺素或去甲腎上腺素刺激迷走神經可導致心內膜下出血，同時升高平均動脈壓(MAP)、心率(HR)及血壓。注入的CAP量越多,末梢釋放的P物質、CGRP濃度越高。過度釋放的P物質引起的心血管興奮及升壓效應則會更高[5]，而CGRP則會給人體帶來極大的有害[3]，特別是與高血壓密切相關。

2 CAP對胃腸道的影響

相關研究表明，CAP對胃黏膜的影響依賴于其劑量和應用持續(xù)時間，大劑量、持續(xù)使用會損傷胃黏膜，引起胃炎、腸炎、腹瀉等不良反應，小劑量的CAP則可抑制酸分泌，促進胃血流供應、黏液分泌，加快修復損傷的黏膜，從而發(fā)揮保護胃黏膜的作用。也有研究表明，小劑量、短期應用CAP可以抑制吲哚美辛引發(fā)的胃部微出血，而大劑量、長期應用卻沒有此作用[6]。

辣椒素對腸道有化學刺激作用，可顯著降低盲腸內容物短鏈脂肪酸的濃度，同時顯著升高游離氨水平和pH值，明顯改變了腸道環(huán)境，對腸道健康有潛在危害。這種危害與CAP食用量有正相關性，因此，建議人們在食用辣椒時應該控制其劑量[7]。

3 CAP對內臟痛覺過敏的影響

CAP通過激活感覺神經元釋放P物質、CGRP等神經肽物質、TRPV1及其VR1的磷酸化和去磷酸化來誘發(fā)、抑制或參與內臟痛覺過敏[8]。

辣椒素對神經纖維具有致敏和脫敏的雙重作用。CAP由于給藥時間和劑量不同，會對機體產生截然不同的效果，顯示出極復雜的藥理作用。初次施用CAP，施用部位出現(xiàn)燒灼樣的刺激感和對傷害性熱和化學品刺激所引起疼痛感,進而擴張血管增加微循環(huán)量,在施用部位形成一個敏感的痛覺刺激區(qū)域。持續(xù)對人體內服或局部使用辣椒素會使神經元變得遲鈍，對害性致痛和化學品引起疼痛有顯著的脫敏作用[9]。

注射高劑量CAP能夠使傳入神經中的C纖維數量減少并發(fā)生變性，致感覺神經纖維發(fā)生潰變,連續(xù)損傷CAP敏感傳入神經元,使得神經元失去了本有的信息傳入功能,即“化學去神經”作用。CAP用量≥50 mg/kg時大鼠會產生“去神經”作用, 大劑量使用CAP在幼小鼠身上,會導致動物痛覺永久性喪失[9]。

4 CAP對神經系統(tǒng)的影響

4.1 CAP是一種選擇性感覺神經阻斷劑 小劑量CAP特異性地刺激感覺神經釋放神經肽類物質，進而對各類器官的缺血再灌注起保護作用；但大劑量、高濃度的CAP是一種興奮毒素，可使感覺神經纖維發(fā)生不可逆轉變性壞死或導致纖維潰變甚至突變[10-12]。

CAP可使C類纖維興奮，使周圍神經末梢發(fā)生去極化引起動作電位的變化，能耗竭神經肽致神經脫敏。CAP通過直接激活其受體引起鈣離子內流，使神經細胞內的鈣離子在達到一定的濃度后,同樣致神經脫敏，這對治療某些神經炎性疾病具有一定的指導意義[10]。

4.2 CAP具有神經破壞作用 因大劑量、高濃度CAP所產生的神經毒性作用，可破壞細胞內的組織，逐漸分解并失去統(tǒng)一性，隨著微管系統(tǒng)生化過程的被破壞,無法正常合成和補充SP，逐漸導致易感種屬動物不可修復的感覺喪失[7]。高濃度辣椒素作為高選擇性的傳入神經毒素，通過特異性的結合TRPV1,減少SP和CGRP的合成，隨著減少SP和CGRP逐漸被耗竭，可產生化學去神經的作用[13]。

5 CAP對炎癥的影響

5.1 CAP的抗炎作用 實驗研究表明，適量使用CAP(局部或口服)可降低或抑制炎癥性、傷害性熱和化學品刺激所引起痛覺過敏[14]。對大鼠膝關節(jié)接種分枝桿菌、丁酸菌后大鼠膝關節(jié)開始腫痛發(fā)炎，此時皮下少量注射CAP(20mg/kg)，24h內炎癥發(fā)展滯停，表現(xiàn)出顯著抗炎作用[15]。Lee等[16]認為CAP刺激神經釋放CGRP和SP可阻止外周神經的感覺傳導，起到抗皮膚神經性炎癥、抗皮膚瘙癢等作用。Zhukova[17]等做的相關實驗證實，把CAP注入成年鼠，發(fā)現(xiàn)CAP能調節(jié)神經肽的水平，參與自身免疫機制，達到有效治療炎癥和癢疹的效果。

5.2 CAP誘發(fā)神經原性炎癥 實驗證明，注射CAP的豚鼠呼吸道、血管、心臟等相關臟器滲出標記物的含量均有明顯的增多,其中氣管、主支氣管、食道滲出的標記物含量尤為明顯；還使呼吸道和血管滲透性增高,此效應在心臟及呼吸道的表現(xiàn)極為顯著，這具表明CAP誘導神經原性炎癥的發(fā)生[18]。

6 CAP致癌和抗癌的雙重作用

CAP致癌和抗癌方面的研究存在較大爭議。相關實驗得知同時攝取含1%或3%辣椒食物鼠的胃癌發(fā)生率比要比用MNNG(N-甲基-N-亞硝基胍)處理鼠的胃癌發(fā)生率低，這表明CAP對腫瘤起著促進作用[19]。但Johnson研究發(fā)現(xiàn)，每天用80 mg/kg CAP飼養(yǎng)大鼠，只飼養(yǎng)一個月后，檢查大鼠小腸、大腸的內壁均發(fā)現(xiàn)腫瘤[20]。

但也有相關研究報道，CAP在體內體外試驗中均表現(xiàn)出抑制腫瘤活性。在體外實驗中，CAP可抑制乳腺癌細胞的繁殖和生長、誘導前列腺癌細胞的凋亡[21]。模型小鼠在口服或注射CAP后顯著減少模型小鼠乳房腫瘤細胞的體積，并能阻止80%乳房細胞發(fā)生癌(癥病)變[3]。Ip等[22]發(fā)現(xiàn)CAP通過上調Bax/Bcl-2比值進而促進鼻咽癌細胞凋亡。Huang等[23]發(fā)現(xiàn)CAP可以調節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達促進肝癌細胞的凋亡。

綜上所述，CAP藥理作用的雙重性，使其在臨床中的應用受到很大的限制，至今未引起社會及人們的關注。辣椒作為人們喜食的調味佳品之一，全世界近l/4的人經常食用，適度食用有營養(yǎng)保健功能及治療某些疾病的藥效。反之，長期過量或食用不當能對人體健康帶來危害，這值得我們去關注和研究。

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內蒙古自治區(qū)自然科學基金，編號(2014MS0844)。

朱翔慧(1989-),女，蒙古族，內蒙古醫(yī)科大學在讀研究生,研究方向：蒙(中)醫(yī)藥現(xiàn)代開發(fā)與應用研究,E-mail:1455875980@qq.com

白長喜，男，蒙古族，教授，博士后(美國)，研究方向：蒙(中)醫(yī)藥現(xiàn)代開發(fā)與應用研究，E-mail:changbai2010@aliyun.com

R285

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1007-8517(2015)18-0039-02

2015.06.18)