楊貴芳、彭文、趙琴綜述，柴湘平審校

心力衰竭免疫學機制及治療的研究進展

楊貴芳、彭文、趙琴綜述，柴湘平審校

心力衰竭作為一種常見病、多發(fā)病，越來越受到重視，但其發(fā)生、發(fā)展的機制仍然不清楚。現(xiàn)有研究表明，心力衰竭的發(fā)病與免疫系統(tǒng)的激活有關。免疫激活產(chǎn)生的某些炎癥因子能通過促進心肌細胞肥厚、惡化心肌收縮功能以及誘導細胞凋亡，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，同時針對心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療有望成為一個潛在的治療新靶點。

心力衰竭；發(fā)病機制；免疫學

心力衰竭是指由于心臟結(jié)構和功能的改變，導致心室充盈或射血能力受損的一種復雜的臨床綜合征。目前，全球心力衰竭患者數(shù)已高達2250萬，并以每年200萬例的速度遞增，5年生存率與惡性腫瘤相當[1]。心力衰竭已經(jīng)成為許多國家的主要公共衛(wèi)生問題，不僅有較高的致殘率和致死率，影響患者生活質(zhì)量，同時也使國家醫(yī)療負擔逐年加重。心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的機制經(jīng)歷了心腎學說、血流動力學學說、心室重構學說和目前的免疫學說四個階段。本文就心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中與免疫學相關的機制和免疫學治療進展作一綜述。

1 免疫細胞與心力衰竭

1.1 Th1/Th2免疫細胞失衡與心力衰竭

在正常個體中，Th1和Th2細胞功能保持一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，任何一方的增減都會引起免疫功能的紊亂，促進疾病的發(fā)生、發(fā)展。Th1/Th2細胞功能失衡可能是發(fā)生心力衰竭后病理性自身免疫應答的發(fā)生機制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷和心室重塑過程。F?ldes等[2]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2的失衡，主要表現(xiàn)為Th1細胞功能亢進，Th2細胞功能卻不能相應的增加，出現(xiàn)Th1/Th2升高。Th1/Th2升高導致炎癥介質(zhì)大量增加，抗炎細胞因子增加不明顯或者降低，致使心力衰竭患者細胞因子網(wǎng)絡失衡。近年來他汀類藥物治療心力衰竭的機制亦被認為是部分通過免疫調(diào)節(jié)影響Th1/Th2細胞平衡而實現(xiàn)的[3]。同時也有研究報道β受體阻滯劑能通過改善Th1/Th2平衡來發(fā)揮抗心力衰竭的作用[4]。

1.2 Th17 /Treg 細胞失衡與心力衰竭

Th17細胞和Treg細胞都來源于原始的Th細胞，但它們的作用卻相反，它們之間的平衡對于炎癥控制和自身免疫疾病有重要作用。Li等[5]的研究表明， Th17/Treg失衡在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重大作用，慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在Th17/Treg細胞比例的失衡，且隨心力衰竭加重其失衡不斷增大，提示Th17細胞增多后，釋放更多炎性細胞因子，加劇了體內(nèi)原有的炎癥反應，促進了機體免疫應答，最終導致了心肌的免疫損傷。

1.3 自然殺傷細胞、樹突細胞與心力衰竭

自然殺傷細胞、樹突細胞是機體重要的免疫細胞，Yao等[6]研究顯示慢性心力衰竭患者自然殺傷細胞不但數(shù)目減少，而且活性下降，其與心力衰竭程度呈負相關。Athanassopoulos等[7]通過對16例心臟移植患者和14例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)，在終末期心力衰竭患者體內(nèi)外周血中骨髓樹突細胞明顯增加，而骨髓樹突細胞能促進Th0細胞向Th1細胞亞群分化，間接促進炎癥因子釋放，參與心力衰竭的免疫過程。

2 免疫因子與心力衰竭

2.1 腫瘤壞死因子-α與心力衰竭

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是研究比較早和比較成熟的與心力衰竭相關的炎癥因子。Levine等[8]早在1990年就發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者外周血中TNF-α水平升高。Dunlay等[9]研究表明，TNF-α可促進白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β和IL-8等多種細胞因子的表達和釋放，并且這些細胞因子反過來又能增加組織對TNF-α的敏感性，從而減弱左心室射血分數(shù)并加重心肌的損害。任滿意等[10]認為，TNF-α能夠直接損傷心肌纖維， 使細胞間質(zhì)分裂、重新分布和毛細血管滲透性增加造成心肌水腫， 導致心肌收縮功能的減退。

2.2 白細胞介素與心力衰竭

作為一組細胞因子，白細胞介素（IL）在維持免疫系統(tǒng)功能方面有重要作用，同時也可能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。IL-1是一種高活性的促炎性細胞因子，既能直接抑制心肌的收縮功能，又能調(diào)控心肌的炎癥反應，誘導心肌細胞死亡，促進心力衰竭的發(fā)生[11]。同時Van Tassell等[12]把來源于心力衰竭患者的含有生物活性IL-1的血漿注射到健康小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌收縮功能受到明顯抑制。IL-6是介導免疫炎性反應的重要物質(zhì)，IL-6水平的增高預示著心臟收縮功能、射血分數(shù)的降低，升高程度越大代表著預后越差[13]。Nessler等[14]研究表明，IL-6等細胞因子在心肌組織低氧和缺血條件下可被誘導，表達水平上調(diào)，直接損傷心肌發(fā)揮負性肌力

作用，增加氧化應激，促進衰竭心肌細胞的凋亡和心肌重構，加快心力衰竭發(fā)生、發(fā)展。Baldeviano等[15]認為，IL-17由激活的TH17細胞產(chǎn)生，其主要作用于成纖維細胞等間充質(zhì)細胞，誘導細胞因子和心肌基質(zhì)金屬蛋白酶等表達。在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細胞中，IL-17以劑量依賴性方式促進膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，如果阻斷IL-17受體，則顯著減輕心力衰竭和心肌纖維化。Yu等[16]研究表明，IL-18通過調(diào)控心臟骨橋蛋白的表達來促進心肌間質(zhì)纖維化和導致舒張功能障礙，進而促進心力衰竭的形成。

作為抗炎性細胞因子，IL-10是TNF-α等促炎性細胞因子的下調(diào)劑，在心力衰竭免疫功能調(diào)節(jié)中可能起到重要的作用。Kaur等[17]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中，通過超聲心動圖和血流動力學檢查心肌梗死大鼠隨時間延長心功能進行性惡化，衰竭心肌TNF-α表達隨時間增加顯著升高，而IL-10表達則下調(diào)。

2.3 干擾素-γ和轉(zhuǎn)化生長因子-β與心力衰竭

Levick等[18]分析指出，心力衰竭患者炎性細胞因子干擾素-γ會明顯增加，而過量的干擾素-γ能夠誘導心肌細胞凋亡，激活一氧化氮合成酶活性，使局部一氧化氮產(chǎn)生增多，一氧化氮可通過減弱兒茶酚胺的正性肌力作用和使心肌細胞外基質(zhì)金屬蛋白水解酶增加，分解基質(zhì)促使心肌重構。心血管重構是心力衰竭的重要病理生理改變，與心血管局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關，血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β在心血管中的表達而促進重構的發(fā)生發(fā)展。楊四寶等[19]的研究證實，轉(zhuǎn)化生長因子-β在心力衰竭中起重要作用。

2.4 骨橋蛋白、單核細胞趨化蛋白-1、基質(zhì)細胞衍生因子-1與心力衰竭

骨橋蛋白是一種具有炎性調(diào)控和基質(zhì)調(diào)節(jié)作用的細胞因子，在衰竭心肌內(nèi)有大量表達，它可以促進心室肥大和重構的發(fā)生[20]。單核細胞趨化蛋白-1是炎癥因子網(wǎng)絡的始動因子。Chung等[21]研究表明，單核細胞趨化蛋白-1能夠促進血同型半胱氨酸的表達，同時能夠促進心肌單核細胞的聚集，促使心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。基質(zhì)細胞衍生因子-1在組織損傷后的修復過程中發(fā)揮重要作用，Jorbenadze等[22]在充血性心力衰竭中研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細胞衍生因子-1的表達增加，提示基質(zhì)細胞衍生因子-1與心室重構密切相關。

3 其他免疫因素與心力衰竭

3.1 CD4 /CD8比值失衡與心力衰竭

CD4/CD8正常比值為1.5～2.0，其比值下降提示細胞免疫功能受損。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的CD4水平隨心功能減退而明顯下降， 而CD8隨之增加， 表明CD4 /CD8比值失衡參與了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程，CD4細胞比例下降可能與左心室容量負荷增加、心肌纖維化、收縮功能失調(diào)及惡化有關[23]。

3.2 自身抗體與心力衰竭

近年來發(fā)現(xiàn)，在部分心力衰竭患者血清中存在有抗G-蛋白偶聯(lián)受體家族中幾種主要受體的自身抗體如β3腎上腺素受體自身抗體（β3-AA），且其陽性率明顯高于正常人，β3-AA可能參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[24]。Kaya等[25]的研究中指出，在急性冠狀動脈綜合征中存在抗肌鈣蛋白Ⅰ的自身抗體，并且它的高表達能夠誘發(fā)嚴重的炎癥和心肌纖維化并最終導致心力衰竭，降低生存率。

3.3 Toll樣受體、熱休克蛋白與心力衰竭

Toll樣受體（TLR）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一類天然免疫受體，近年來在與心力衰竭有關的TLR中研究比較成熟的是TLR4樣受體。Ogawa等[26]發(fā)現(xiàn)，單核細胞TLR4的上調(diào)可能參與了慢性心力衰竭的病理生理過程。Satoh等[27]研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭患者熱休克蛋白70水平明顯升高，心肌梗死患者發(fā)生心力衰竭時產(chǎn)生大量的熱休克蛋白70，其來源于自身損傷的心肌組織，HSP70通過介導炎癥性和免疫反應參與心力衰竭的病程進展，HSP70還可作為細胞因子刺激單核細胞上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6的表達，與抗原遞呈細胞表面CD40+結(jié)合，促進T細胞特異性免疫反應，參與心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生。

4 心力衰竭的免疫治療

己酮可可堿：己酮可可堿（PTX）是一種磷酸二酯酶抑制劑，Guggilam等[28]研究表明，PTX能夠降低心力衰竭小鼠外周和中樞細胞因子的表達，改善一氧化氮失調(diào)，降低交感神經(jīng)的興奮性。Silverberg等[29]的研究提示，PTX在慢性心力衰竭患者體內(nèi)可以顯著抑制Th1細胞功能，但是對于Th2細胞的功能無明顯影響，PTX提高了Th1/Th2比值，調(diào)節(jié)了心力衰竭患者Th1/Th2平衡。因此，PTX可以從心肌細胞水平、轉(zhuǎn)錄水平來抑制心力衰竭患者TNF-α的生成，并可以在免疫細胞水平調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，從多個角度調(diào)節(jié)了心力衰竭患者的免疫失衡，起到廣譜免疫調(diào)節(jié)的作用。

靜脈注射免疫球蛋白：靜脈注射免疫球蛋白能使病因?qū)W不同的心力衰竭患者的左心室射血分數(shù)增加，其臨床效果在于它能中和病毒、毒素，溶解細菌，阻抑炎癥細胞因子與內(nèi)皮的黏附，阻滯Fc受體的作用，故有人認為靜脈注射免疫球蛋白可能對有著炎癥病理生理基礎的心力衰竭同樣有效[30]。隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，靜脈注射免疫球蛋白的心力衰竭患者左心室射血分數(shù)顯著增加，抗炎細胞因子IL-10、IL-1受體拮抗劑和可溶性TNF受體顯著升高，而心鈉肽在隨訪期間持續(xù)降低[31]。

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻滯二氫葉酸還原為活化的四氫葉酸。在傳統(tǒng)心力衰竭療法基礎上加上甲氨蝶呤，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組與安慰劑對照組相比，血清促炎細胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1減低，而抗炎細胞因子如IL-10增加，同時紐約心功能分級、6分鐘步行試驗距離、生活質(zhì)量都有明顯改善[32]。

胸腺五肽：應用胸腺五肽對老年心力衰竭患者進行免疫調(diào)節(jié)治療，通過調(diào)節(jié)Thl/Th2比值使之趨于正常，下調(diào)炎性細胞因子、上調(diào)抗炎細胞因子、維持細胞因子的平衡，促進機體免疫系統(tǒng)恢復正常功能，因而有利于患者心功能的恢復和活動耐量的增加，進而改善患者的生活質(zhì)量[33]。

5 小結(jié)

許多研究已經(jīng)證實心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展與免疫相關，但具體機制仍然不清，不同免疫細胞及細胞因子之間互相影響，既有聯(lián)合又有拮抗。心力衰竭患者體內(nèi)免疫失衡正成為大家所關注的重點，外周血中免疫細胞因子的檢測有望成為心力衰竭嚴重程度及預后的判斷指標，同時針對免疫炎癥反應的治療有望成為一個新的治療思路。

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2014-02-12）

（編輯：許 菁）

410011 湖南省長沙市，中南大學湘雅二醫(yī)院 急診科

楊貴芳 碩士研究生 主要從事心血管病急救 Email：448272324@qq.com 通訊作者：柴湘平 Email：966652465@qq.com

R541.4

A

1000-3614（2015）02-0193-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.025