李 光，邢小燕，張美雙，石金金，鄧雪紅，孫桂波，孫曉波

（1．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100093；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所云南分所，云南景洪 666100）

中藥三七對(duì)缺血／再灌注損傷的保護(hù)作用及應(yīng)用前景

李 光1，2，邢小燕1，張美雙1，石金金1，鄧雪紅1，孫桂波1，孫曉波1

（1．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100093；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所云南分所，云南景洪 666100）

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-05；R282.71；R284.1；R542.205.31

摘要：心肌缺血／再灌注損傷是缺血心肌獲得最佳療效的主要障礙，目前臨床中還無(wú)有效藥物進(jìn)行預(yù)防和治療。三七是傳統(tǒng)的化瘀止痛藥物，臨床中常用于治療心絞痛、冠心病等，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)三七及其提取物能夠調(diào)控多種信號(hào)通路，對(duì)心肌缺血／再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，具有較廣闊的應(yīng)用前景。該文綜述了近年來(lái)三七及其活性成分對(duì)心肌缺血／再灌注損傷的治療作用及作用機(jī)制，以期為后期藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：三七；三七總皂苷；心肌缺血／再灌注損傷；鈣超載；細(xì)胞凋亡；炎癥反應(yīng)；血管內(nèi)皮因子；雌激素受體

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．006．html

冠心病是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要病因之一，據(jù)WHO最新報(bào)道2012年世界死于該疾病的患者高達(dá)1750萬(wàn)人，其中80%的患者來(lái)自發(fā)展中國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家，預(yù)計(jì)到2030年，世界死于冠心病患者將達(dá)到2330萬(wàn)人［1］。多數(shù)情況下心肌缺血后通過(guò)再灌注治療后可使心臟功能得到恢復(fù)，損傷的結(jié)構(gòu)得到修復(fù)。但有時(shí)候缺血后再灌注，不僅不能使組織器官功能恢復(fù)，反而會(huì)出現(xiàn)心肌能量代謝障礙、超微結(jié)構(gòu)的變化和血管無(wú)復(fù)流等現(xiàn)象，加重功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，這種現(xiàn)象稱(chēng)為心肌缺血／再灌注損傷（myocardial ischemia／reperfusion injury，MIRI）。

當(dāng)缺血心肌獲得再灌注治療后，數(shù)分鐘內(nèi)可爆發(fā)性產(chǎn)生大量氧自由基，過(guò)量氧自由基促使不飽和脂肪酸過(guò)氧化，產(chǎn)生丙二醛（MDA）等過(guò)氧化產(chǎn)物，破壞各類(lèi)細(xì)胞器膜及亞細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能代謝障礙，還會(huì)產(chǎn)生血栓素、前列腺素等多種生物活性物質(zhì)，誘導(dǎo)血漿中產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化物，促使微血栓形成，加重再灌注后心肌損傷，最終激活凋亡受體介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡［2］，形成MIRI。MIRI已成為缺血心肌獲得最佳療效的主要障礙，預(yù)防或減輕再灌注損傷已成為越來(lái)越多的研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。雖然很多學(xué)者針對(duì)MIRI的病理過(guò)程開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)藥物，但這些藥物副作用較大，基本局限于基礎(chǔ)研究階段［3］。與西藥相對(duì)比，中醫(yī)臨床中長(zhǎng)期使用的活血化瘀、芳香溫通類(lèi)中藥對(duì)緩解心血管疾病癥狀效果明顯，已逐漸成為該類(lèi)疾病靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)的新趨勢(shì)。

三七為五加科人參屬植物Panax notoginseng（Burk．）F．H．Chen的地下根，又名田七、滇三七、參三七、血參、田三七等，明代著名藥學(xué)家李時(shí)珍稱(chēng)其為“金不換”，并在《本草綱目》中記載：三七味甘、微苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)，具有化瘀止血、活血定痛之效。三七藥材中主要成分為三七皂苷（to-tal saponins of Pnanxnotoginseng，PNS），其苷元類(lèi)型可分為20 （S）－原人參二醇型皂苷和20（S）－原人參三醇型皂苷，主要包括人參皂苷Rb1（約30%）、人參皂苷Rg1（約20%）、三七皂苷R1（約5%）、人參皂苷Re（約2.5%）等［4］。隨著輔助醫(yī)學(xué)及替代醫(yī)學(xué)在世界臨床上的廣泛應(yīng)用，天然藥物及其提取物對(duì)心血管疾病的治療優(yōu)勢(shì)越來(lái)越被認(rèn)可，三七作為MIRI有效的防治藥物也逐漸受到美國(guó)、日本、韓國(guó)等多地研究者的關(guān)注［5］。本文將重點(diǎn)針對(duì)三七及其活性成分對(duì)心臟功能的保護(hù)作用，特別是對(duì)MIRI防治作用進(jìn)行綜述，以期為后期三七深入開(kāi)發(fā)研究提供理論依據(jù)。

1　三七及其活性成分對(duì)心臟功能保護(hù)作用

1．1三七及其活性成分對(duì)細(xì)胞凋亡的影響 MIRI最終的病理過(guò)程是心肌細(xì)胞死亡，包括細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死，心肌細(xì)胞凋亡是MIRI產(chǎn)生最主要的影響因素。Chen等［6］通過(guò)體內(nèi)外模型試驗(yàn)以及PI3K拮抗劑LY294002證實(shí)了三七總皂苷可通過(guò)作用于PI3K／AKt通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，還可以直接上調(diào)Bax、p53、caspase-3等基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)參與調(diào)控。Meng等［7］證實(shí)了三七皂苷R1通過(guò)MEK1／2-ERK1／2通路，調(diào)控P90RSK及Nrf2蛋白活性可抑制SH-SY5Y細(xì)胞凋亡。Ye等［8］研究發(fā)現(xiàn)三七中人參皂苷Rd在體外模型中能夠明顯抑制細(xì)胞線粒體中過(guò)氧化氫產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激損傷，降低線粒體膜電位，并可以抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C及凋亡誘導(dǎo)因子，通過(guò)線粒體途徑抑制細(xì)胞凋亡。

1．2三七及其活性成分對(duì)炎癥因子的影響 再灌注損傷發(fā)生的初期，產(chǎn)生大量炎癥因子聚集造成內(nèi)皮功能障礙，最終

加重心肌損傷，通過(guò)減少炎癥因子釋放，可有效抑制心肌細(xì)胞壞死或凋亡［9］。三七中的三七皂苷R1能夠通過(guò)影響雌激素受體作用，調(diào)控PI3K通路參與炎癥反應(yīng)抑制心肌細(xì)胞凋亡［10］。Zhang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1還可通過(guò)ERK／PKB通路，抑制TNF-α介導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）過(guò)表達(dá)參與炎癥反應(yīng)，人參皂苷Rb1同樣可以通過(guò)調(diào)控TNF-α介導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎作用，除此之外，人參皂苷Rh1以及人參皂苷Rg1均可參與抑制炎癥反應(yīng)［12］。

1．3三七及其活性成分對(duì)鈣離子通道的影響 鈣超載是引起MIRI的最主要的原因之一［13］，通過(guò)調(diào)控鈣離子通路可有效減輕心肌損傷。朱智勇等［14］通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)證實(shí)了三七總皂苷能阻滯慢性低氧引起的鈣內(nèi)流增高，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制腎上腺受體α介導(dǎo)的鈣離子通路造成的。三七中人參皂苷Rb1能夠抑制心肌細(xì)胞與電壓依賴(lài)性及β受體相關(guān)聯(lián)的鈣通道開(kāi)放引起的胞質(zhì)Ca2＋升高［15］。但人參皂苷Rd并不能調(diào)控電壓依賴(lài)型通道［16］，而是通過(guò)抑制鈣離子濃度依賴(lài)型通道和受體依賴(lài)型通道調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子濃度［17］，人參皂苷Re則通過(guò)影響K＋-L型Ca2＋離子通道交換速率，調(diào)控NO通路，參與各種生命活動(dòng)［18］。這些皂苷元結(jié)構(gòu)骨架不同，對(duì)鈣離子通道影響機(jī)制不同可能與苷元結(jié)構(gòu)有關(guān)。

1．4三七及其活性成分對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響 心肌缺血發(fā)生后可通過(guò)生長(zhǎng)因子或藥物治療等刺激心肌缺血區(qū)小血管生長(zhǎng)和側(cè)支循環(huán)形成，實(shí)現(xiàn)心肌缺血區(qū)的自我搭橋，進(jìn)而恢復(fù)血供，因此促進(jìn)血管生長(zhǎng)也是恢復(fù)心臟功能的重要手段。Hong等［19］證實(shí)了PNS通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及KDR／flk-1的表達(dá)，調(diào)控PI3K-AKt-eNOS通路促進(jìn)血管生成，人參皂苷Rg1可增加心肌組織VEGF、VEGFR、p-Akt以及NO的表達(dá)促進(jìn)血管生成［20］，三七皂苷R1可促進(jìn)斑馬魚(yú)模型中血管生成［21］，三七皂苷Ft1可通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的VEGF表達(dá)，通過(guò)PI3K／AKT及Raf／MEK／ERK通路促進(jìn)血管生成［22］。但三七皂苷也能通過(guò)降低VEGF及NOX4的表達(dá)，抑制血管生成［23］，這可能與三七皂苷具有雌激素樣作用，可進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)有關(guān)［10，24］。

除此之外，三七皂苷還能刺激MAPK通路中MEK-1、MEK-2、ERK-1、ERK-2、AKT-1、AKT-2、PI-3K多種蛋白激酶的磷酸化表達(dá)，改善造血功能［25］，抑制NADPH氧化激酶活性［26］，這些都與心臟功能保護(hù)機(jī)制相關(guān)。

2　三七及其活性成分對(duì)MIRI的防治作用

2．1含三七藥材的復(fù)方對(duì)MIRI的防治作用 銀丹心腦通是由銀杏、丹參、燈盞細(xì)辛、三七、山楂、絞股藍(lán)、大蒜、天然冰片精制而成的天然苗藥制劑，王萬(wàn)丹等［27］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)建立體外離體心臟缺血／再灌注模型后，測(cè)定心肌勻漿中SOD活力，MDA、LDH、CK-MB和心肌鈣蛋白I（cTnI）釋放量，銀丹心腦通及主要成分配伍后均對(duì)MIRI具有一定的治療作用，其作用機(jī)制可能是與抗氧化相關(guān)。

復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片組成，臨床中主要治療血瘀性冠心病，研究發(fā)現(xiàn)［28］，復(fù)方丹參片能夠明顯減少心肌梗死面積及心肌細(xì)胞凋亡，減少caspase-3的蛋白表達(dá)及心肌組織中MDA水平，增加血清中CK、LDH、cTnI含量及p-Akt、p-eNOS、Bcl-2蛋白表達(dá)以及組織中SOD和NO的水平，從而減輕MIRI，其機(jī)制可能與抑制NADPH氧化酶有關(guān)［29］。潘從澤等［30］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參片與穿山龍薯蕷總皂苷配伍后能明顯降低缺血后再灌注心肌梗死面積，且效果優(yōu)于復(fù)方及各單味藥提取物，其作用機(jī)制可能與增加心肌抗氧化活性有關(guān)。Han等［31］通過(guò)組合不同劑量的三七、紅花提取物，發(fā)現(xiàn)三七提取物50 mg·kg－1、紅花提取物200 mg·kg－1配伍后能夠明顯促進(jìn)缺血心臟功能恢復(fù)。除此之外，冰七滴丸等成藥對(duì)MIRI也有一定的治療作用［32］

2．2三七藥材對(duì)MIRI的防治作用及機(jī)制 周鑠等［33］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)三七預(yù)處理后，能夠明顯降低MIRI模型大鼠心肌酶CK-MB和LDH含量，減少心肌梗死面積，同時(shí)提高PKC-α蛋白表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)作用。朱曉奕等［34］發(fā)現(xiàn)三七超細(xì)粉體與三七顆粒相比小，能夠明顯降低家兔室性心律失常發(fā)生率，降低心肌缺血／再灌注兔血漿中CK、LDH、MDA值，增加SOD活性，對(duì)MIRI具有較好的保護(hù)作用。

2．3三七總皂苷對(duì)MIRI的防治作用 三七總皂苷中含有多種皂苷類(lèi)成分，通過(guò)成分間的協(xié)同作用，能夠明顯降低氧化應(yīng)激，減少炎癥反應(yīng)。任小宇等［35］研究發(fā)現(xiàn)，三七莖葉皂苷不同劑量組可明顯改善缺血／再灌注所致大鼠的心功能損傷，減少灌流液中LDH、CK釋放和組織中MDA的產(chǎn)生，增加SOD、GSH-Px的活性。三七莖葉皂苷對(duì)心肌缺血／再灌注損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善心肌舒縮功能，清除氧自由基，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等有關(guān)。三七總皂苷預(yù)處理后，MDA及TNF-α明顯低于缺血／再灌注組，血清中SOD含量高于缺血／再灌注組，這可能與減少氧化損傷和降低炎癥因子釋放有關(guān)。不同劑量三七總皂苷及人參皂苷Rb1預(yù)處理后，三七總皂苷及Rb1與模型組相比，能夠明顯降低血清中MDA釋放，保護(hù)活性，且三七總皂苷活性要優(yōu)于Rb1，這可能與三七皂苷中多種成分的協(xié)同作用有關(guān)。唐旭東等［36］研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能抑制NF-κB的活化及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，與心肌缺血／再灌注后比較差異有顯著性。三七總皂苷能抑制中性粒細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活化，減少I(mǎi)CAM-1表達(dá)及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)而起到心肌保護(hù)的作用，測(cè)定血清中血清肌酸磷酸激酶-MB（CK-MB）以及TNF-α含量均低于模型組，說(shuō)明三七總皂苷作用機(jī)制也與炎癥因子相關(guān)。馬慧娟等［37］利用Langndorff灌注技術(shù)，在離體大鼠心臟觀察不同劑量三七總皂苷對(duì)缺血／再灌注后心功能的影響，推測(cè)三七總皂苷對(duì)MIRI的保護(hù)作用則是與KATP尤其是線粒體KATP開(kāi)放以及抑制MPTP開(kāi)放有關(guān)。Chen等［38］利用H9c2細(xì)胞建立MIRI模型，并發(fā)現(xiàn)總皂苷通過(guò)PI3K／Akt通路發(fā)揮抗MIRI作用。三七總皂苷防治MIRI機(jī)制主要與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)。

2．4三七藥材中單體對(duì)MIRI的防治作用 三七藥材中多種單體均對(duì)MIRI具有很好的防治作用，其作用機(jī)制主要是與減少氧化應(yīng)激相關(guān)。但漢雄等［39］研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性靜注

人參皂苷Rb1后可明顯降低再灌注心律失常發(fā)生率、心肌組織中MDA含量和血清中LDH的水平；明顯改善再灌注后動(dòng)脈血壓，提高心肌組織中SOD水平并降低ATPase活性。

鄧海英等［40］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給予三七皂苷R1后，與模型組比較，三七皂苷R1可降低心電圖ST段抬高值，有效減少血漿心肌酶的水平，明顯減少大鼠心肌缺血面積，并改善心肌缺血病理性損傷，同時(shí)上調(diào)心臟組織中Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax蛋白的水平，說(shuō)明三七皂苷R1對(duì)心肌缺血大鼠具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少心肌酶釋放以及抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

Scott等［41］研究發(fā)現(xiàn)，三七中人參皂苷Rb1及Re能夠通過(guò)作用于心臟中NOS途徑增強(qiáng)心臟收縮功能，這將有利于缺血心臟的功能恢復(fù)。Bai等［18］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re能夠明顯抑制鈣超載，縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，從而減輕MIRI，作用機(jī)制可能與激活NO依賴(lài)性K＋通道和L-型Ca2＋通道有關(guān)。人參皂苷Rb1能夠清除DPPH自由基且激活JNK蛋白表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，從而對(duì)心臟起到保護(hù)作用［42］，但也有相反的報(bào)道［43］。

3　應(yīng)用前景

綜上所述，造成三七及其活性成分作用矛盾的原因，一方面可能是如前文所述，三七皂苷類(lèi)成分的雌激素樣作用導(dǎo)致的雙向調(diào)節(jié)，另一方面原因可能是由于三七中皂苷類(lèi)成分結(jié)構(gòu)的特異性使其在體內(nèi)的代謝速率不同所致。三七中皂苷元骨架不盡相同，人參皂苷Rb1為PDS型皂苷，生物清除率較低，120 h后在血液中還可以檢出，而PTS型的皂苷可相互影響在血液中12 h后基本代謝完成，而且會(huì)出現(xiàn)雙濃度峰，代謝途徑并不明確。復(fù)方及總皂苷中因有藥物間協(xié)同作用，促進(jìn)吸收增強(qiáng)藥效，通過(guò)脂質(zhì)體包合后可明顯提高藥效［44］，也從側(cè)面證實(shí)了這一觀點(diǎn)。因此，明確三七皂苷在體內(nèi)組織間的代謝分布加強(qiáng)靶向給藥，將會(huì)是獲得三七皂苷防治MIRI最佳療效的有效途徑之一。

目前，針對(duì)MIRI的病理過(guò)程開(kāi)發(fā)了多種靶點(diǎn)類(lèi)藥物［45－46］，但均未應(yīng)用于臨床。由于近期人們才對(duì)MIRI逐漸重視，盡管《國(guó)家基本藥物目錄》和《國(guó)家中藥保護(hù)品種目錄》收錄的以三七為主要原料的制劑達(dá)20余種，主要用于心腦血管疾病的治療，但并沒(méi)有記載對(duì)MIRI適應(yīng)的藥物。隨著對(duì)MIRI致病機(jī)制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞凋亡與心室重構(gòu)對(duì)MIRI預(yù)后影響很大［47］。氧化應(yīng)激是細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)機(jī)制中重要環(huán)節(jié)，三七中總皂苷及其單體的明顯提高心肌細(xì)胞抗氧化能力效果，又可通過(guò)作用于JNK、PI3K／Akt通路以及線粒體MPTP通道等發(fā)揮保護(hù)MIRI受損心肌作用，這些都為三七皂苷類(lèi)成分的成藥性提供了保障。另外近期研究發(fā)現(xiàn)，三七中皂苷成分能夠通過(guò)影響雌激素受體對(duì)器官缺血／再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用，這也為全面闡述三七皂苷對(duì)MIRI的保護(hù)機(jī)制提供新思路，而三七對(duì)其他器官缺血／再灌注損傷的保護(hù)作用［48－49］也為今后研究三七防治MIRI的作用機(jī)制提供參考。

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Panax notoginseng in treatment of myocardial ischemia／reperfusion injury and its application prospect

LI Guang1，2，XING Xiao-yan1，ZHANG Mei-shuang1，SHI Jin-jin1，DENG Xue-hong1，SUN Gui-bo1，SUN Xiao-bo1
（1．Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100093，China；2．Yunnan Branch，Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Jinghong Yunnan 666100，China）

Abstract：Myocardial ischemia／reperfusion injury（MI／RI）is a pathophysiological phenomenon commonly seen during thromboly-sis，percutaneous transluminal coronary angioplasty（PTCA），and coronary artery bypass grafting（CABG）．It is defined as restoration of blood flow to a previously ischemic region followed by complex pathological events leading to tissue injury greater than the original ischemic insult．Many experimental interven-tions have been reported to protect the ischemic myocardium in experimental animals；however，with the exception of early reperfusion，none has been translated into clinical practice．The root of Panax notoginseng（Burk．）F．H．Chen（PN）is one of the iconic herbs in traditional Chinese medicine．Traditional pharmacopeia recommended it among the most efficacious herbs for‘promoting blood circulation’and hemostasis．Inspired by this，in the last decade，a large number of modern investigators made substantial efforts to search the PN activities against a vari-ety of MIRI．The systematic review was performed according to the protecting drug of the MIRI development guidelines．

Key words：Panax notoginseng；Panax notoginseng saponins；myocardial ischemia／reperfusion injury；calcium overload；apop-tosis；inflammation；VEGF；ER

作者簡(jiǎn)介：李 光（1985－），男，博士生，研究方向：民族藥藥理學(xué)及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，Tel：0691-2136981，E-mail：lhbg311＠hotmail．com；孫曉波（1958－），男，博士，教授，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制、創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)，通訊作者，Tel：010-57833013；E-mail：sunxiaobo＠163．com；邢小燕（1981－），女，博士后，研究方向：中藥心血管疾病防治及作用機(jī)制，通訊作者，Tel：010-57833013；E-mail：lilyclxy＠163．com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81503289、No 81303257）；中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 2013M540067，2014T70054）

收稿日期：2015－05－09，修回日期：2015－08－21

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）10－1340－05

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．003