王保芹

安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038

中醫(yī)藥治療肝纖維化研究進展

王保芹

安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038

肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，是發(fā)展至肝硬化可逆轉(zhuǎn)的最后階段。研究表明，西藥對肝纖維化的治療缺乏穩(wěn)定性；近年來，中醫(yī)藥在診治和研究肝纖維化方面效果顯著，主要體現(xiàn)在對病因病機、臨床治療、實驗室研究等方面。本文就中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進展進行綜述。

中醫(yī)藥；肝纖維化

肝纖維化可作為一個病名（K74.001），但主要是一個現(xiàn)代組織病理學(xué)概念，是肝硬化病程中必不可少的環(huán)節(jié)，是由各種致病因子 （常見的病因為病毒性肝炎、酒精性、非酒精性脂肪性肝炎、藥物或化學(xué)毒物、寄生蟲、遺傳或代謝性疾病等）引起肝臟的損傷和炎癥，導(dǎo)致細胞外基質(zhì) （ECM）的產(chǎn)生增多，降解減少而引起肝纖維化，其中星狀細胞（HSC）的活化是關(guān)鍵。肝纖維化是肝細胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的慢性、漸進性的病理過程，是各種肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段和共同病理途徑［1］。本文從肝纖維化的病因病機、肝纖維化的治療，包括單藥、經(jīng)方驗方、自擬方劑治療肝纖維化的現(xiàn)狀綜述如下。

1 肝纖維化的病因病機

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)的概念，其病因病機較為復(fù)雜，且證候多變，常以脅痛、黃疸、脅下結(jié)塊、腹脹等為主要臨床表現(xiàn)。鄭其進［2］等認為本病多因先天不足，外感濕熱疫毒之邪，或飲酒過度釀生濕熱，羈留不去，復(fù)因情志不暢，肝氣郁結(jié)，漸至肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血津液相搏結(jié)而致氣滯血瘀痰阻，肝絡(luò)不利，發(fā)為此病。駱歡歡［3］等認為肝瘀正虛貫穿肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程的的始終。其中肝瘀多緣于熱灼血瘀、氣滯血瘀或陰虧血瘀，故其治療當重視在活血化瘀的基礎(chǔ)上或清熱、或行氣、或養(yǎng)陰；正虛則以肝郁脾虛、脾胃氣虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛多見，治療當重視健脾疏肝、滋養(yǎng)肝腎、氣陰雙補等。陳國中［4］等認為酒食、情志、濕熱疫毒、蠱毒等多種病因侵襲肝臟，留而不去，肝失疏泄，藏血失職，氣滯血瘀，同時肝脾不和，脾失健運，濕停聚痰，瘀責(zé)之肝，痰責(zé)之脾，瘀痰互結(jié)。故而肝纖維化的病機主要是瘀血阻滯，痰濕停聚，進而導(dǎo)致瘀痰互結(jié)。目前多數(shù)醫(yī)家認為肝纖維化的病因病機為濕、熱、毒、瘀、痰、郁、虛作用于肝經(jīng)，使絡(luò)脈瘀阻，病變涉及肝脾腎三臟［5］，治療上多從活血化瘀、益氣健脾、軟堅散結(jié)、養(yǎng)血柔肝、清熱利濕、滋陰潛陽等幾個方面著手。

2 肝纖維化的治療

2.1 單味中藥治療肝纖維化 甘子明等［6］觀察了中藥小茴香對大鼠肝纖維化的預(yù)防作用，得出中藥小茴香具有抑制大鼠肝臟炎癥、保護肝細胞、促進纖維化肝臟中膠原降解及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用，其作用機制可能與小茴香抑制脂質(zhì)過氧化及HSC活化與增殖有關(guān)。趙文麗等［7］進行了紅花對實驗性大鼠肝纖維化的影響的實驗研究，發(fā)現(xiàn)紅花治療組大鼠肝組織纖維化程度計分、血清HA、LN、PCⅢ濃度、肝組織中Desmin染色陽性細胞面積低于CCl4對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。證實紅花可通過多個環(huán)節(jié)抑制肝纖維化，早期應(yīng)用可能對肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展具有一定的防治作用，且不會產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。王登妮等［8］通過觀察黃芪對肝纖維化過程中血漿內(nèi)毒素水平的影響來探討黃芪抗肝纖維化的作用機制。證實黃芪在抑制大鼠肝纖維化過程中，可降低血漿內(nèi)毒素、血清ALT、肝組織MDA等水平，從而具有抗肝纖維化作用。陳斌等［9］通過實驗研究當歸抗肝纖維化的作用及機理，得出當歸尤其是小劑量具有明顯提高肝細胞SOD、降低MDA的作用（P＜0.05），并能提高肝細胞膜ATP酶（ATPase）活性（P＜0.05）。證實當歸具有明顯的抗肝纖維化作用，且小劑量優(yōu)于大劑量。任明等［10］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝纖維化損傷時，肝組織HYP含量及MAO活性明顯增加，而苦瓜可降低肝組織HYP含量及MAO活性，提示苦瓜能降低肝纖維化的活躍和進展程度。此外還得出苦瓜能減輕肝脂肪變性，減少膠原纖維增生，證實苦瓜具有較好的抑制膠原蛋白合成，減輕肝損傷和肝纖維化的作用。楊先振等［11］通過實驗觀察虎杖水煎液對四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化的作用，得出虎杖能減輕肝細胞的損傷，減少ECM沉積，減緩或阻止肝纖維化進程，此作用可能與虎杖良好的抗氧化作用有關(guān)，其可通過提高抗自由基能力，減少脂質(zhì)過氧化，在肝纖維化形成的早期減輕肝細胞的損傷，并在纖維化的發(fā)展過程中通過減少MDA，從而防比肝纖維化的進展。陳艷軍等［12］發(fā)現(xiàn)玉米須能有效地抑制肝纖維化的發(fā)展，其機制可能是通過下調(diào)肝組織內(nèi)Smad3mRNA表達，降低ECM的分泌而達到的。李娟等［13］實驗研究發(fā)現(xiàn)三棱、莪術(shù)聯(lián)用可通過調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)蛋白bax、bcl－2表達，抑制肝纖維化大鼠的肝細胞凋亡，從而起到抗肝纖維化作用。

2.2 經(jīng)方驗方治療肝纖維化 張曉麗［14］通過實驗研究桂枝茯苓丸對大鼠肝纖維化的防治作用，得出桂枝茯苓丸可有效的防治大鼠纖維化，顯著降低模型大鼠血清HA含量，減輕肝臟膠原纖維增生程度。陳園［15］等進行了當歸補血湯對大鼠肝纖維化與肝臟脂質(zhì)過氧化的影響的實驗研究，發(fā)現(xiàn)當歸補血湯能顯著改善模型大鼠的異常肝功能，降低肝組織TG、MDA及HyP含量，降低I型膠原表達，減輕肝組織膠原沉積與肝細胞脂肪炎性變，證實當歸補血湯有良好的抗脂肪性肝炎及抗肝纖維化作用。茹清靜等［16］將60例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機分為兩組，治療組 （28例）采用口服血府逐瘀湯加常規(guī)護肝治療，對照組 （32例）只用常規(guī)護肝治療，3個月后發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清肝纖維化指標（HA、PCIII、LN）和門脈主干血流動力學(xué)指標中平均血流速度、血流量等參數(shù)均有改善 （P＜0.05或P＜0.01），與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。證實血府逐瘀湯對慢性乙型肝炎纖維化有一定的治療作用。陳丹丹等［17］采用小柴胡湯治療慢性乙型肝炎纖維化36例，證實小柴胡湯可明顯改善肝功能及肝纖維化指標，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，對乙肝病毒標志物及HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率也有明顯改善，并具有副作用少、使用安全等優(yōu)點。慕永平［18］等通過實驗探討下瘀血湯對進展期四氯化碳 （CCl4）大鼠肝纖維化的干預(yù)作用，得出下瘀血湯能顯著抑制造模因素持續(xù)刺激條件下進展期肝纖維化的發(fā)展，并且療效優(yōu)于小柴胡湯，為臨床治療肝纖維化提供有力證據(jù)。高天曙［19］通過實驗證實一貫煎可顯著降低肝纖維化指標，減輕CCl4導(dǎo)致的肝組織病理損害，從而阻斷肝纖維化進程，起到修復(fù)肝細胞的療效。

2.3 自創(chuàng)方劑治療肝纖維化 王道春［20］自擬保肝化纖湯（主要由丹參、黃芪、三七、生地黃、當歸、白術(shù)、茯苓、雞血藤、桃仁、紅花等組成）治療慢性肝病肝纖維化患者42例，三個月后進行療效評價，得出該方能顯著改善患者臨床癥狀，具有明顯的保肝護肝作用，能明顯降低HA、PCⅢ、LN、C－Ⅳ（P＜0.01），說明該方有明顯的抗纖維化作用。陳香妮等［21］在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上采用自擬桃紅化濁湯 （藿香、佩蘭、香藿、茵陳、白茅根、板藍根、金錢草、青皮、郁金、苡仁、茯苓、炙鱉甲、雞內(nèi)金、紅花、桃仁）治療肝纖維化濕熱內(nèi)蘊型患者64例，發(fā)現(xiàn)該方可明顯改善肝纖維化患者癥狀，降低肝纖維化指標HA、LN、PCIII，可緩解或逆轉(zhuǎn)肝纖維患者肝纖維化進展，提高患者生活質(zhì)量。賀旭輝等［22］采用自擬復(fù)肝湯 （主要組成：丹參15g，赤芍15g，當歸10g，郁金15g，柴胡6g，茯苓15g，白術(shù)10g，黃芪15g，石見穿30g，虎杖15g，平地木30g）聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者160例，治療三個月后，評價療效，發(fā)現(xiàn)該方能明顯改善患者的臨床癥狀、體征、肝功能纖維化指標，在臨床上具有一定的推廣價值。王中甫等［23］隨機將126例慢性病毒性肝炎肝纖維化患者分為2組，各63例，對照組用甘利欣加肌苷片治療，治療組用甘利欣加肌苷片加中藥 （基本方：黃芪30g，茵陳30g，金錢草20g，大黃10g，川芎12g，麥冬15g，沙參12g，赤、白芍15g，當歸12g，丹參15g）治療，6個月后得出治療組總有效率為85.7%，優(yōu)于對照組的71.4%（P＜0.05），肝臟形態(tài)學(xué)超聲參數(shù)積分的變化、肝功能的改善及肝纖維化指標的變化均明顯優(yōu)于對照組 （P＜0.05或P＜0.01）。證實中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肝炎肝纖維化的療效優(yōu)于單純西藥護肝治療。

3 結(jié)語

中醫(yī)藥治療肝纖維化取得了一定的進展，但目前研究中仍存在許多不足。臨床研究中，辨證論治是核心及精髓，但由于其病機復(fù)雜，故辨證標準至今難以統(tǒng)一?，F(xiàn)有方藥及治則治法研究主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上，比較局限，其他不同治法的研究還需廣泛深入開展。另外，缺少適合于中醫(yī)藥抗纖維化研究的有關(guān)療效評價標準和指標體系，難以達到評價指標科學(xué)化、標準化、統(tǒng)一化，同時中藥復(fù)方是復(fù)雜的多組分的藥物，其作用也是多靶點、多層次的，對于中藥復(fù)方的有效活性成分及其作用機制難以完全闡明［24］。此外，目前對肝纖維化的研究多以動物模型為主，各種肝纖維化的動物模型與人體有一定差距，其癥狀表現(xiàn)與中醫(yī)癥候之間缺乏一定的相關(guān)性，即形成了實驗與臨床的差異，且存在著低水平重復(fù)的問題。臨床研究設(shè)計、觀察及方法學(xué)上不夠嚴謹，臨床上嚴格隨機、雙盲、多中心、大規(guī)模的研究極少，故難以得到公認和推廣。因此，設(shè)計科學(xué)的實驗方案、建立合理的動物模型、采用嚴格規(guī)范的實驗室操作所得出的科研結(jié)果才更有說服力。最后通過實驗揭示中醫(yī)藥抗肝纖維化的機理研究在深度、廣度上尚有不足。從分子水平上闡明中醫(yī)藥調(diào)控ECM代謝的研究不夠，另對中藥復(fù)方抗纖維化的多途徑、多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合藥理學(xué)作用機理缺乏研究。因而，應(yīng)更加深入研究中醫(yī)藥治療肝纖維化的機制，在研究中應(yīng)用分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)知識、藥理學(xué)、藥物代謝學(xué)知識等來闡明治療肝纖維化的機理。

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Progress of Chinesemedicine in treating liver fibrosis

WANG Baoqin
Anhui university of traditional Chinesemedicine，Hefei230038，China

Liver fibrosis is a variety of common pathological basis of chronic liver disease，which is the last stage of the development to cirrhosis of the liver can be reversed.Research shows thatwesternmedicine treatmentof liver fibrosis is lack of stability；In recent years，traditional Chinesemedicine in the treatment and research of liver fibrosis effect significantly，mainly reflected in the etiology and pathogenesis，clinical treatment，laboratory research，etc.In this paper，the traditional Chinese medicine（TCM）combined chemotherapy in the treatment of non－small cell lung cancer research progress were reviewed.

traditional Chinesemedicine；Liver fibrosis

R256.4

A

1007－8517（2015）13－0018－02

2015.03.29）