佘 野，葛紅雨，王 箏，閆洪亮，吳維光

(1.天津市北辰區(qū)婦女兒童保健中心，天津 300400；2.武警后勤學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300162)

正常妊娠各期孕婦外周血中Obestatin及Ghrelin水平的變化

佘 野1，葛紅雨1，王 箏2，閆洪亮2，吳維光2

(1.天津市北辰區(qū)婦女兒童保健中心，天津 300400；2.武警后勤學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300162)

目的 探討正常妊娠孕婦在孕早、中、晚期外周血中肥胖抑制素(Obestatin)和多功能腦腸肽(Ghrelin)的變化，以及Ghrelin/Obestatin比值與血脂及胰島素抵抗之間的關系。方法 選取2011年1月至2013年12月于武警后勤學院附屬醫(yī)院門診產(chǎn)檢的正常妊娠孕婦30例作為觀察對象，分別于孕早期(8～12周)、孕中期(20～24周)、孕晚期(32～36周)抽取外周血檢測相關指標。結果 孕婦外周血中Ghrelin于孕中期升高達高蜂，孕晚期回降至孕早期水平(P值分別為0.002、0.012、0.072)；孕婦外周血中Obestatin濃度隨孕期增加而增高，孕晚期升高達高蜂(P值分別為0.021、0.032、0.026)；孕中期及孕晚期Ghrelin/Obestatin比值與總脂固醇(TCH)和甘油三酯(TC)水平呈正相關(r值分別為0.852、0.718、0.775、0.814，均P<0.05)，與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負相關(r值分別為-0.847、-0.862，均P<0.05)。結論 正常妊娠孕婦，外周血Obestatin和Ghrelin水平于不同孕期出現(xiàn)明顯變化。Obestatin和Ghrelin共同調(diào)節(jié)孕婦的脂代謝和糖代謝。

正常妊娠；肥胖抑制素；多功能腦腸肽；血脂；胰島素抵抗

孕期是婦女的一個特殊生理時期，妊娠期間為適應胎兒的生長和發(fā)育，孕婦體內(nèi)發(fā)生一系列生理變化。多功能腦腸肽(Ghrelin)是一種生長激素釋放促分泌素受體的內(nèi)源性配體，除具有促進生長激素釋放功能外，還在剌激進食、減少脂肪利用、影響體內(nèi)血糖及胰島素分泌等方面發(fā)揮重要作用[1]。肥胖抑制素(Obestatin)也是由Ghrelin基因編碼的一種生物活性肽，參與食欲調(diào)節(jié)，增加攝食和體質(zhì)量，促進胃排空[2]。本文通過檢測正常妊娠不同孕期孕婦外周血中Obestatin和Ghrelin水平的變化，以及Ghrelin/Obestatin比值與血脂及胰島素抵抗指數(shù)的相關性，探討Obestatin和Ghrelin對孕期糖代謝和脂代謝的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年12月在天津武警后勤學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的正常體重孕婦(孕前體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤25kg/m2，孕期體重增加<15kg)30例，年齡在24～33歲，中位年齡26.42歲。30例孕婦均為初產(chǎn)單胎，無糖尿病史及其他內(nèi)分泌疾病史，孕期無妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓疾病，無近期服用藥物史。

1.2 研究方法

30例孕婦分別于孕早期8～12周、孕中期(20～24周)和孕晚期(32～36周)隔夜空腹10小時以上抽取肘靜脈血，離心分離血漿，-80℃冰箱保存。采用全自動生化分析儀酶法測定空腹血糖(FG)、總脂固醇(TCH)、甘油三酯(TC)、高密度脂蛋白(HLC)；采用放射免疫(RIA)法(解放軍總醫(yī)院FPI試劑盒)檢測血清空腹胰島素(FPI)水平，采用HOMA模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，計算公式為HOMA-IR=FPI(μIU/mL)×FG(mmol/L)/22.5；采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法(美國USCNLIFE公司試劑盒)檢測血清Obestatin和Ghrelin水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 不同時期孕婦外周血中肥胖抑制素和多功能腦腸肽的檢測情況

孕早、中、晚期Obestatin值經(jīng)LSD方法比較，隨孕周增加，Obestatin值增高，差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.021、0.032、0.026)；孕早、中、晚期Ghrelin值經(jīng)LSD方法比較，孕中期Ghrelin水平比孕早期增高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，孕晚期Ghrelin水平與孕中期相比降低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.012)，孕晚期Ghrelin水平與孕早期相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.072)。孕早、中、晚期Ghrelin/Obestatin值經(jīng)LSD方法比較，孕中期與孕早期及孕晚期相比，Ghrelin/Obestatin增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.003、0.002)，孕早期Ghrelin/Obestatin與孕晚期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.332)，見表1。

2.2 不同時期孕婦外周血中肥胖抑制素/多功能腦腸肽比值與血脂及胰島素抵抗指數(shù)的相關性

經(jīng)Pearson相關分析，孕早期外周血中Ghrelin/Obestatin比值與TCH、TC、HLC、FG、FPI水平均無相關性，與HOMA-IR亦無相關性(r值分別為0.240、0.288、0.077、0.097、0.084、0.075，均P>0.05)；孕中期外周血中Ghrelin/Obestatin比值與TCH水平呈正相關(r=0.852，P<0.05)，與TC水平呈正相關(r=0.718，P<0.05)，與HOMA-IR呈負相關(r=-0.847，P<0.05)，與HLC、FG、FPI無相關性(r值分別為0.298、0.140、0.282，均P>0.05)；孕晚期外周血中Ghrelin/Obestatin比值與TCH水平呈正相關(r=0.775，P<0.05)，與TC水平呈正相關(r=0.814，P<0.05)，與HOMA-IR呈負相關(r=-0.862，P<0.05)，與HLC、FG、FPI無相關性(r值分別為0.789、0.832、0.764，均P>0.05)，見表2。

3 討論

3.1 多功能腦腸肽和肥胖抑制素的生理作用

Ghrelin是1999年首次從大鼠胃組織中分離出的一個多肽，是一種生長激素釋放激素的內(nèi)源性配體。人Ghrelin的編碼基因定位于3p26，全長5 199bp，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子。Ghrelin前體是由117個氨基酸組成，從第24位的甘氨酸到第52位的精氨酸共28個氨基酸為Ghrelin序列[3]。Ghrelin廣泛表達于多種組織器官，包括胃、腸道、胰腺、腎臟、胎盤、睪丸、下丘腦以及垂體等。Ghrelin除了具有促進生長素分泌的作用外，還可促進泌乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、醛固酮的分泌，同時還具有增加食欲、增加脂肪積聚、增加體重、調(diào)節(jié)能量代謝平衡等。Obestatin是2005年從胃中發(fā)現(xiàn)的一種與Ghrelin前體共享一個編碼基因的多肽，Obestatin與Ghrelin源于同一個Ghrelin前體編碼基因，只是轉(zhuǎn)錄后加工的方式不同，Obestatin含23個氨基酸殘基。Obestatin能與G蛋白耦聯(lián)受體GPR39結合[4]。Obestatin的生理作用與Ghrelin并不同，甚至截然相反。Obestatin能阻止前脂肪細胞的增殖和分化，可抑制脂肪在體內(nèi)的堆積，減少肥胖。Obestatin在能量代謝方面發(fā)揮著重要作用，Obestatin可促進胰腺細胞的存活，并誘導人體胰島基因表達，參與調(diào)節(jié)細胞質(zhì)量和功能[5]。

3.2 多功能腦腸肽和肥胖抑制素在妊娠中的作用及與糖代謝和脂代謝的關系

在妊娠期間，糖代謝及脂代謝均出現(xiàn)明顯的變化。妊娠期孕婦FG下降，餐后血糖升高；孕早期即出現(xiàn)胰島素抵抗，并隨孕周增加而增加。孕婦外周血中膽固醇、TC、載脂蛋白、HLC和低密度脂蛋白均增高，于孕中期及晚期增高明顯[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，胎盤可產(chǎn)生Ghrelin，在妊娠前3個月的胎盤中就可檢出Ghrelin mRNA，孕婦外周血中Ghrelin水平較非孕期增高，在妊娠中期達高峰；但孕婦外周血中Ghrelin水平與孕婦BMI、胎盤生長激素和FPI水平無明顯相關性[7]。有研究還發(fā)現(xiàn)，孕婦外周血中Obestatin升高，但肥胖及肥胖型2型糖尿病孕婦外周血中Obestatin濃度較非肥胖孕婦、非糖尿病孕婦外周血濃度低，產(chǎn)后24h血清Obestatin迅速下降至肥胖組的濃度。孕期Obestatin的受體GPR39表達水平也明顯增加[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，孕中期外周血中Ghrelin明顯增加，于孕晚期回降到孕早期的水平。Obestatin濃度孕中期高于孕早期，孕晚期增高更明顯。孕中期孕婦外周血中Ghrelin/Obestatin的比值與血脂中TCH和TC均呈正相關，與HOMA-RI變化呈負相關。孕晚期孕婦外周血中Ghrelin/Obestatin的比值與TCH和TC呈正相關，與HOMA-RI變化呈負相關。結果說明，孕婦外周血中Ghrelin在孕中期增加達到高峰，而外周血中Obestatin濃度隨妊娠時間增加。孕期Ghrelin/Obestatin比值與糖代謝及脂代謝有關。孕晚期Ghrelin/Obestatin比值降低可能引起促進食欲的信號增加，導致攝食量的增加。

綜上所述，孕期外周血中Ghrelin和Obestatin濃度不同時期出現(xiàn)明顯變化，Ghrelin和Obestatin共同調(diào)節(jié)孕期的糖代謝和脂代謝，以適應胎兒生長發(fā)育的營養(yǎng)需要。

[1]Shellekens H, Finger B C, Diman T G,etal.Ghrelin signalling and obesity:at the interface of stress, mood and food reward[J].Pharmacol Ther,2012,135(3):316-326.

[2]Li J B, Asakawa A, Cheng K,etal.Biological effects of obestatin[J].Endocrine,2011,39(3):205-211.

[3]Kaiya H, Miyazato M, Kangawa K.Recent advances in the phylogenetic study of ghrelin[J].Peptides,2011,32(11):2155-2174.

[4]St-Pierre D H, Settanni E, Olivetti L,etal.Circulating obestatin levels in normal and type 2 diabetic subjects[J].J Endocrinal Invest,2010,33(4):211-214.

[5]Gargantini E, Grande C, Trovato L,etal.The role of obestatin in glucose and lipid metabolism[J].Horm Metab Res,2013,45(13):1002-1008.

[6]張艷.正常妊娠婦女和妊娠期高血壓疾病患者血脂、血糖代謝的特點[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2013,10(35):138-139.

[7]Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM,etal.Ghrelin:ghrelin as a regulatory Peptide in growth hormone secretion[J].J Clin Diagn Res,2014,8(8):MC13-MC17.

[8]Hassouna R, Zizzari P, Tolle V.The ghrelin/obestatin balance in the physiological and pathological control of growth hormone secretion, body composition and food intake[J].J Neuroendocrinol,2010,22(7):793-804.

[專業(yè)責任編輯：韓 蓁]

Changes of obestatin and ghrelin levels in peripherial blood at deferent gastational periods in normal women

SHE Ye1, GE Hong-yu1, WANG Zheng2, YAN Hong-liang2, WU Wei-guang2

(1.MatenityandChildHealthInstituteofBeichenDistract,Tianjin300400,China;2.DepartmentofObstetricsandGynecology,AffiliatedHospital,LogisticalCollegeofChinesePeople’sArmedPoliceForces,Tianjin300162,China)

Objective To observe the changes of obestatin and ghrelin levels in maternal peripherial blood at deferent normal gestational periods and the association among ghrelin/obestatin ratio, blood lipid and insulin resistance. Methods Thirty normal pregnant women taking prenatal testing in Affiliated Hospital of Logistical College of Chinese People’s Armed Police Force from January 2011 to December 2013 were chosen, and their peripheral blood samples were collected in the first-trimester (8-12 weeks of gestation), second-trimester (20-24 weeks of gestation), and third-trimester (32-36 weeks of gestation). The related indicators in the blood were examined. Results Compared with that in the first-trimester, the ghrelin level in the second-trimester increased significantly, and then decreased in the third-trimester to the level in the first-trimester (Pvalue was 0.002, 0.012 and 0.072, respectively). The obestatin level increased with gestation age increasing and reached peak in the third-trimester (Pvalue was 0.021, 0.032 and 0.026, respectively). Ghrelin/obestatin ratio was positively correlated with TCH and TC in the second- and third-trimester (rvalue was 0.852, 0.718, 0.775 and 0.814, respectively, allP<0.05), but negatively correlated with HOMA-IR (rvalue was -0.847 and -0.862, respectively, bothP<0.05).Conclusion There are significant changes in obestatin and ghrelin levels at deferent gestational periods in normal pregnant women. Obestatin and ghrelin may modulate glucose and lipid metabolism together in normal pregnant women.

normal pregnant women; obestatin; ghrelin; blood lipid; insulin resistance

2014-11-19

天津市北辰區(qū)科技發(fā)展計劃資助項目(編號：bcws2013-16)

佘 野(1963-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦女孕期保健臨床工作。

吳維光，主任醫(yī)師，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.013

R714.25

A

1673-5293(2015)06-1146-02