惠凌云，王 凌，張 琳，李 娜，于學(xué)文

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

雌二醇對(duì)MKP-1的調(diào)控與圍絕經(jīng)期抑郁癥的相關(guān)性研究

惠凌云，王 凌，張 琳，李 娜，于學(xué)文

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

目的 探討圍絕經(jīng)期女性雌二醇水平對(duì)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)代謝通路的調(diào)控與高發(fā)的抑郁癥的關(guān)系。方法 根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)分及ICD-10“抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)入選196例研究對(duì)象并采集外周血標(biāo)本。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇(E2)，ELISA雙抗體夾心法檢測MKP-1蛋白水平，比較各組之間的差異及其相關(guān)性。結(jié)果 圍絕經(jīng)期抑郁癥組與其他三組比較，E2水平降低(Z值分別為-1.887、-6.561、-7.563，均P<0.05)，MKP-1水平升高(P<0.05)，HAMD評(píng)分和E2分級(jí)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(R=- 0.227，P=0.033)；HAMD與MKP-1顯示正相關(guān)(R=0.287，P=0.000)；E2分級(jí)與MKP-1顯示負(fù)相關(guān)(R=-0.264，P=0.000)。結(jié)論 圍絕經(jīng)期雌激素水平的降低引發(fā)MKP-1水平升高，可能導(dǎo)致抑郁癥的高發(fā)。

雌激素；絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1；圍絕經(jīng)期；抑郁癥

[Abatract] Objective To study the regulation of estrogen level on mitogen-activated protein kinase phosphatase-1(MKP-1) and its relationship with high incidence of depression among perimenopausal women. Methods In accordance with the diagnostic criteria ofdepressiveepisodeof ICD and Hamilton Depression (HAMD-17) rating scale, 196 women were recruited and their blood samples were collected. Peripheral blood estradiol (E2) was detected by electrochemiluminescence assay, and ELISA was used to detect MKP-1 protein level. The difference and relevance among different groups were compared. Results Compared to the other three groups , E2level in the perimenopausal depression group decreased(Zvalue was -1.887, -6.561 and -7.563, respectively, allP<0.05),but MKP-1 level increased (P<0.05). HAMD scores were negatively correlated with E2grading(R=-0.227，P=0.033)but positively correlated with MKP-1 levels(R=0.287，P=0.000). E2levels were negatively correlated with MKP-1 levels (R=-0.264，P=0.000). Conclusion The decrease of estrogen level of perimenopausal women causes the increase of MKP-1 level, which probably leads to the high incidence of perimenopausal depression.

女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期以后，隨著卵巢功能的衰退，雌二醇(estrogen，E2)水平逐漸降低，抑郁癥的罹患風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[1]。絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)是絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(mitogerr activated protein kinase phosphotase，MAPK)介導(dǎo)的去磷酸化調(diào)節(jié)的重要蛋白，發(fā)揮著負(fù)調(diào)節(jié)因子的作用[2]。最新研究表明，抑郁癥自殺患者尸檢的海馬組織中存在高表達(dá)的MKP-1mRNA， MKP-1是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵基因[3]，目前關(guān)于E2與MKP-1的相關(guān)性研究很少報(bào)道，本研究通過對(duì)不同年齡段女性病例組與對(duì)照組E2與MKP-1水平的比較分析，探討MKP-1水平的改變與高發(fā)的圍絕經(jīng)期抑郁癥的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年1月至2014年6月就診于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科門診以及婦女保健科門診共196名女性作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：圍絕經(jīng)期組年齡45～55歲，月經(jīng)周期紊亂(至少發(fā)生2次月經(jīng)周期改變到距離最后1次月經(jīng)1年之內(nèi))，對(duì)照組年齡20～35歲，月經(jīng)周期正常；抑郁癥組符合國際疾病分類-10(international classification of diseases 10th revision，ICD-10) “抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)并同時(shí)滿足漢密爾頓抑郁量表-17(hamilton depression scale-17， HAMD-17)評(píng)分>17分；抑郁量表評(píng)分≤7分為非抑郁癥組；同時(shí)研究對(duì)象近3個(gè)月未服用過性激素，排除子宮切除患者。本研究所有入組研究對(duì)象均知情同意。

1.2 量表評(píng)定

由具有多年臨床工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)所有研究對(duì)象用ICD-10“抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷并進(jìn)行HAMD-17評(píng)定。

1.3 血清標(biāo)本的收集及檢測

嚴(yán)格控制在無月經(jīng)來潮婦女的早卵泡期或月經(jīng)來潮后3～7天，采集清晨空腹、靜息狀態(tài)下外周血5mL，待血塊自然收縮后離心15min(轉(zhuǎn)速為3 000r/min)，吸出血清、分裝、標(biāo)記后迅速置-80℃低溫冰箱冷凍直至分析。羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀Coabs e601E-E以及配套試劑檢測E2；人絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)酶聯(lián)免疫試劑盒(96T)檢測血清MKP-1水平，在450nm波長處通過測定OD值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本濃度。每份血清樣本平行檢測2次，并取平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組資料比較

四組之間年齡和HAMD評(píng)分經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用one-way ANONA方差分析，同年齡段年齡比較顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；同年齡段抑郁癥組HAMD評(píng)分高于非抑郁癥組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，說明入組對(duì)象符合研究要求，見表1。

注：*與Δ比較，年齡因素P=0.114；Δ與#比較， HAMD評(píng)分P=0.325；&與#比較，年齡因素P=0.667，其余各組之間年齡因素和HAMD評(píng)分比較，P<0.05，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 雌二醇結(jié)果比較

四組E2水平非正態(tài)分布，按以下標(biāo)準(zhǔn)分為三級(jí)：1級(jí)：< 49.6 pmol/L；2級(jí)：49.6～218 pmol/L；3級(jí)：≥ 218 pmol/L。采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：圍絕經(jīng)期抑郁癥組與其他三組比較E2水平降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表2 圍絕經(jīng)期抑郁與非抑郁組、青年女性抑郁與非抑郁組E2結(jié)果比較

Table 2 Comparison of E2results among perimenopausal depression group, perimenopausal non-depression group, young women depression group and young women non-depression group

注：*與Δ比較，Z=-1.887，P=0.047；*與&比較，Z=-6.561，P=0.000；*與#比較，Z=-7.563，P=0.000；Δ與&比較，Z=-5.509，P=0.000；Δ與#比較，Z=-6.522，P=0.000；其余各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1結(jié)果比較

四組MKP-1通過正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用one-way ANONA方差分析，圍絕經(jīng)期抑郁癥組MKP-1水平高于其他三組，青年女性抑郁癥組高于非抑郁癥組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

注：*與Δ比較，P=0.000；*與&比較，P=0.000；*與#比較，P=0.000；&與#比較，P=0.049。其余各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 相關(guān)性分析

將HAMD、E2分級(jí)和MKP-1水平分別進(jìn)行Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：HAMD評(píng)分和E2分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)(R=- 0.227，P=0.033)；HAMD與MKP-1呈顯著正相關(guān)(R=0.287，P=0.000)；E2分級(jí)與MKP-1呈顯著負(fù)相關(guān)(R=-0.264，P=0.000)。

3 討論

3.1 絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1在腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶信號(hào)傳導(dǎo)通路中對(duì)抑郁癥的影響

MKP-1屬于 MKPs家族中的一員，主要分布在細(xì)胞核內(nèi)，是MAPK的三條信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子。MAPK是一種重要的生長信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白，與細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡、免疫防御密切相關(guān)[4]。MKP-1 對(duì)腫瘤的影響已經(jīng)得到廣泛而深入的研究[5]，最新研究認(rèn)為 MKP-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要調(diào)節(jié)者， 參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元及突觸可塑性調(diào)節(jié)、神經(jīng)元發(fā)生等多種重要功能，并影響細(xì)胞的增殖和激活[6]。其持續(xù)的激活可以導(dǎo)致MAPK的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)通路(extracellular regulated protein kinases ，ERK)抑制，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，這一點(diǎn)從抑郁癥自殺患者的海馬mRNA檢測已得到證實(shí)[3]。抑郁癥患者 MKP-1 基因的活性是正常人的2倍，而敲除該基因的大鼠對(duì)精神壓力具有良好的抵抗力，并且能耐受外來刺激[7]。

抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)學(xué)說認(rèn)為，神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少可能參與了抑郁癥的發(fā)生[8]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中含量最多的一種，抑郁癥患者血漿BNDF水平明顯低于對(duì)照組，經(jīng)抗抑郁治療后血漿BDNF水平高于基礎(chǔ)值[9]，因此，BDNF水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。MAPK是BDNF的三條信號(hào)傳導(dǎo)通路之一，研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元中加入BDNF，MKP-1 的表達(dá)迅速發(fā)生改變[10]。因此，MKP-1的去磷酸化使整個(gè)反應(yīng)更加精確的被調(diào)控，其在抑郁癥的發(fā)生中起重要作用。

3.2 雌激素對(duì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)控與抑郁癥的發(fā)生

雌激素是有效的情緒調(diào)節(jié)劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)抑郁模型動(dòng)物能夠發(fā)揮抗抑郁作用[11]，雌激素通過兩條途徑調(diào)控BDNF。一方面通過BDNF基因上的雌激素反應(yīng)元件(estrogen response element，ERE)來調(diào)節(jié)[7]。雌激素通過調(diào)控誘導(dǎo) ERE 內(nèi)含基因從而上調(diào)BDNF的 蛋 白 表 達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8]。另一方面通過γ-氨基丁酸能(γ-aminobutyricacid ,GABA)神經(jīng)元中存在的雌激素β受體(estrogen receptor bata，ERβ)，雌激素通過與ERβ結(jié)合調(diào)節(jié)GABA神經(jīng)元，進(jìn)而調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)[12]。因此，高的雌激素水平正向調(diào)控BDNF，減低抑郁癥的發(fā)生。

3.3 圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)生與絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1水平的關(guān)系

圍絕經(jīng)期卵巢功能逐漸衰竭，體內(nèi)性激素水平發(fā)生了劇烈的變化，以E2水平的降低最為顯著，導(dǎo)致內(nèi)分泌失衡，抑郁癥的發(fā)生顯著上升[13]。本研究結(jié)果表明，圍絕經(jīng)期抑郁癥組E2水平低于其他三組，并且抑郁癥的嚴(yán)重程度與E2水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。MKP-1水平在圍絕經(jīng)期抑郁組顯著高于其他三組，青年女性抑郁癥組MKP-1水平高于該年齡段對(duì)照組，表明MKP-1水平在抑郁癥組較非抑郁癥組有明顯的高表達(dá)，同時(shí)在對(duì)MKP-1與E2的相關(guān)性分析中顯示，兩者之間存在正相關(guān)關(guān)系，因此血清MKP-1水平的升高與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，并受到了E2水平的調(diào)節(jié)。

通過以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，圍絕經(jīng)期婦女抑郁癥的高發(fā)受到了E2水平降低的影響，而E2水平降低引發(fā)了BDNF水平的降低，進(jìn)一步影響到BDNF的MAPK/ERK傳導(dǎo)通路水平下降，以致MKP-1負(fù)調(diào)節(jié)因子水平升高，進(jìn)而減少BDNF蛋白的表達(dá)，最終可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：韓 蓁]

孕婦使用化妝品或能誘發(fā)小孩孤獨(dú)癥

約克大學(xué)的研究者指出，孕早期的婦女應(yīng)當(dāng)避免接觸一些產(chǎn)品，例如化妝品、清潔劑和藥物，以保護(hù)胎兒大腦不受一些化合物的影響，這些化合物有可能誘發(fā)孤獨(dú)癥。這些產(chǎn)品都是日常經(jīng)常使用的，例如乳霜、化妝品、清潔劑、殺蟲劑、非甾體抗炎藥(阿司匹林)、米索前列醇、用作工業(yè)潤滑劑的多氯聯(lián)苯、木材和紡織品中發(fā)現(xiàn)的多溴聯(lián)苯、PVC地板含有的鄰苯二甲酸、兒童玩具、洗液等。這些物品中含有某些化合物，能夠潛在影響胎兒發(fā)育。報(bào)告指出，孕婦不僅要注意這些化合物的類型，還應(yīng)注意使用的周期、頻率及濃度，其可能危害胎兒大腦。研究者推薦婦女們了解這些環(huán)境物質(zhì)的健康危害，從而減少胎兒疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)表在《歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志》(European Journal of Neuroscience)。

Regulation of estrogen level on MKP-1 and its relationship with perimenopausal depression

HUI Ling-yun, WANG Ling, ZHANG Lin, LI Na, YU Xue-wen

(FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

estrogen; MKP-1; perimenopausal period; depression

2015-06-03

惠凌云(1974-)，女，主管技師，碩士，從事檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)工作。

于學(xué)文，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.008

R711.7

A

1673-5293(2015)05-0931-03