韓業(yè)興 趙歡歡 婁春光 孫啟銘

1.河北省人民檢察院，河北石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)系，河北石家莊 050017

過(guò)去幾十年的臨床數(shù)據(jù)表明，精神應(yīng)激可以導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率提高1.5～2.5 倍[1-2]。 在全球Interheart 病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，1/3 心肌梗死患者的發(fā)病與精神因素有關(guān)，比如抑郁、工作壓力、家庭以及經(jīng)濟(jì)危機(jī)等[3]。 大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)激引起的血液高凝狀態(tài)可以導(dǎo)致血栓的形成[4]。 在應(yīng)激過(guò)程中，血液凝固的加速，纖維蛋白溶解進(jìn)程受到抑制，血小板活性增強(qiáng)，在動(dòng)脈粥樣硬化形成以及血栓形成中發(fā)揮了重要的作用[4]。同樣，有證據(jù)表明精神應(yīng)激可以作為靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素[4]。持續(xù)應(yīng)激可明顯增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，有研究表明抑郁癥人群發(fā)生靜脈血栓栓塞的概率是非抑郁人群的1.6 倍[4]。 經(jīng)歷自然災(zāi)害后的急性創(chuàng)傷性應(yīng)激被認(rèn)為是肺栓塞發(fā)生的潛在因素[5]，而長(zhǎng)途航空旅行所帶來(lái)的精神應(yīng)激導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)的異常激活也可能是靜脈血栓栓塞的發(fā)生機(jī)制[6]。 應(yīng)激還可促進(jìn)不良健康行為的發(fā)生， 導(dǎo)致自主神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的失調(diào)，由此引起的生理功能的障礙（如血凝過(guò)快）可對(duì)脈管系統(tǒng)造成嚴(yán)重的影響。

1 精神應(yīng)激與血液凝固

應(yīng)激是一種全身性的非特異性反應(yīng)，表現(xiàn)為應(yīng)激源，感知覺(jué)傳入，從而產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的過(guò)程。值得注意的是，應(yīng)激反應(yīng)（如凝血因子活性的增加）并不是機(jī)體暴露于應(yīng)激源時(shí)的直接反應(yīng)，中間過(guò)程還需要經(jīng)過(guò)皮層中樞對(duì)信息的處理，即認(rèn)知評(píng)估。 不同的個(gè)體面臨同樣程度的應(yīng)激可能會(huì)產(chǎn)生不同程度的應(yīng)激反應(yīng)，這取決于個(gè)體對(duì)應(yīng)激源的預(yù)測(cè)和評(píng)估。機(jī)體感受的應(yīng)激源的刺激后，信號(hào)傳入大腦，經(jīng)過(guò)高級(jí)認(rèn)知中樞對(duì)信號(hào)的評(píng)估產(chǎn)生應(yīng)對(duì)決策。 隨后，交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦垂體腎上腺軸被激活，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分別調(diào)節(jié)凝血和纖維蛋白溶解途徑，進(jìn)而參與血栓的形成。

影像學(xué)研究表明，中樞一些腦區(qū)特別是皮質(zhì)邊緣腦區(qū)在應(yīng)激相關(guān)血液凝固過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)控作用[7]。與影像學(xué)結(jié)果一致，研究發(fā)現(xiàn)電刺激狗的下丘腦外側(cè)可上調(diào)凝血因子Ⅷ（FⅧ）的水平，而電刺激海馬則表現(xiàn)為相反的結(jié)果，提示不同腦區(qū)在應(yīng)激導(dǎo)致血液凝固過(guò)程中發(fā)揮了不同的作用[7]。此外，在應(yīng)激相關(guān)精神障礙， 如抑郁和焦慮患者體內(nèi)，5-羥色胺能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞功能明顯受損， 血小板對(duì)5-羥色胺的反應(yīng)性也明顯升高[8]。 血小板和神經(jīng)元上的5-HT2A受體以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)受到相同轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。 有學(xué)者提出了腦-血小板-冠脈系統(tǒng)通路假說(shuō)， 即應(yīng)激導(dǎo)致5-羥色胺能神經(jīng)元功能的失調(diào)參與了血小板的激活，進(jìn)而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成[9]。

2 急性應(yīng)激和血栓形成

在急性應(yīng)激過(guò)程中，許多促凝血因子的水平明顯上調(diào)，如FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C、纖維蛋白原、血小板、 血管性血友病因子抗原以及纖溶酶原激活因子等，這些都表明急性應(yīng)激通過(guò)激活凝血和纖溶蛋白溶解途徑參與血栓形成的過(guò)程[10-11]。 作為凝血反應(yīng)的標(biāo)志物，凝血凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和D-二聚體的水平在急性應(yīng)激時(shí)也明顯上調(diào)[12]。 雖然，在急性應(yīng)激過(guò)程中，凝血反應(yīng)和纖維蛋白溶解途徑均被激活，但是凝血過(guò)程在其中起到了主要的作用，表現(xiàn)為血液凝固傾向。 在健康人群中，應(yīng)激可導(dǎo)致凝血因子（FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C） 和纖維蛋白原的水平上調(diào)5%～10%，凝血酶原時(shí)間百分比明顯增大（提示外源性凝血途徑的激活），部分凝血激酶時(shí)間明顯縮短（提示內(nèi)源性凝血途徑的激活）[13-14]。急性應(yīng)激反應(yīng)作為機(jī)體應(yīng)對(duì)刺激的保護(hù)因素，上調(diào)的凝血因子和血小板活性在應(yīng)激因素終止后20～45 min 回落到應(yīng)激前水平[15]。

在應(yīng)激引起血液凝固以及血栓形成的過(guò)程中，社會(huì)因素、心理因素、個(gè)體健康狀態(tài)均參與了其中的調(diào)節(jié)。 研究表明，機(jī)體遭受應(yīng)激及應(yīng)激后20 min 內(nèi)，D-二聚體的升高與年齡因素密切相關(guān)，提示老年人在經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[16]。 男性經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)，血液凝固相對(duì)于女性更為明顯，表現(xiàn)為凝血因子FⅦ︰C 在男性升高的水平高于女性。 處于低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群，應(yīng)激導(dǎo)致FⅧ︰C 的升高可以持續(xù)到應(yīng)激后45 min，而在中、高層社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群中，升高的FⅧ︰C 在應(yīng)激結(jié)束后降低到正常水平[16]。 另外，相對(duì)于健康人群，冠心病患者遭受應(yīng)激時(shí)血小板以及D-二聚體活性更高， 恢復(fù)到正常水平的時(shí)間也相對(duì)延長(zhǎng)[17]。

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后釋放兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)，特別是腎上腺素可在幾分鐘內(nèi)劑量依賴的激活血管內(nèi)皮細(xì)胞（受交感神經(jīng)支配的動(dòng)脈和小動(dòng)脈）上的β2腎上腺素受體，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的FⅧ、血管性血友病因子（VWF）以及組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）釋放到外周循環(huán)中[18]。另外， 兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)還可促進(jìn)肝臟FⅧ的釋放，并且影響肝臟對(duì)t-PA 和D-二聚體的清除過(guò)程。 應(yīng)激時(shí)， 外周循環(huán)中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平的升高伴隨著β2腎上腺素受體敏感性以及去甲腎上腺素水平的上調(diào)， 并且去甲腎上腺素與D-二聚體的上調(diào)具有直接相關(guān)性。研究還發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常人群，給予高血壓患者非特異性β 受體激動(dòng)劑可引起血清VWF水平的明顯上調(diào)。 凝血酶是血小板的潛在性激活劑，其在應(yīng)激過(guò)程中的發(fā)揮了對(duì)血小板的激活作用[19]。 急性應(yīng)激時(shí)，α2 受體的激活上調(diào)血小板的活性，而β2腎上腺素受體的激活發(fā)揮相反的作用[20]。 高血壓患者體內(nèi)血小板的活性高于正常人群，提示高血壓患者在經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)其交感神經(jīng)的興奮更易于血栓的形成。

除了交感神經(jīng)系統(tǒng)的參與外， 血漿容積的減少（血液濃縮） 同樣在急性應(yīng)激致血液凝固中發(fā)揮了重要的作用。 在健康人群，血壓升高和血漿外滲到組織間隙均可促進(jìn)急性應(yīng)激相關(guān)的血液濃縮，進(jìn)而導(dǎo)致組織間隙內(nèi)纖維蛋白原， 凝血素以及凝血因子FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ、VWF 的升高[21]。 此外，血液動(dòng)力學(xué)的改變以及炎癥因子的變化與急性應(yīng)激密切相關(guān)，血液動(dòng)力學(xué)的變化有利于脆性斑塊的形成，而炎癥因子的釋放則使得形成的斑塊更加穩(wěn)定，有利于血栓的形成以及血栓栓塞的發(fā)生[22]。

3 慢性應(yīng)激和血栓形成

多種形式的慢性心理應(yīng)激，如工作壓力、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post traumatic stress disorder，PTSD）均伴隨凝血反應(yīng)的改變。 與急性應(yīng)激相似，慢性應(yīng)激也可導(dǎo)致凝血反應(yīng)標(biāo)志物，特別是纖維蛋白原、D-二聚體、FⅦ︰C、FⅧ︰C 和VWF︰Ag 的明增加[10-11,23]。 與急性應(yīng)激不同的是， 慢性應(yīng)激可抑制纖維蛋白溶解途徑，表現(xiàn)為纖溶酶原活化物抑制因子-1（PAI-1）︰Ag、t-PA︰Ag 的上調(diào)，PAI-1 活性的上升和t-PA 活性的下降。 此外，慢性應(yīng)激還可改變凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)之間的平衡，使得機(jī)體長(zhǎng)期處于血液凝固性過(guò)高的狀態(tài)，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性[10-11,23]。

處于較低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群經(jīng)常處于一種慢性應(yīng)激狀態(tài)。 有證據(jù)表明收入低、學(xué)歷低以及社會(huì)地位低的人群體內(nèi)纖維蛋白原，F(xiàn)Ⅶ︰C 以及VWF︰Ag的水平較高[24]。 Meta 分析的數(shù)據(jù)還表明，失業(yè)人員體內(nèi)纖維蛋白原的水平明顯高于從業(yè)人員[24]。 工作壓力所導(dǎo)致的應(yīng)激多與工作人員對(duì)付出和獲得報(bào)酬之間的不平衡有關(guān)，表現(xiàn)為纖維蛋白原和FⅦ︰C 的上調(diào)和纖溶能力的下調(diào) （t-PA 活性下降伴隨PAI-1︰Ag的增加）。 有研究表明在經(jīng)歷一段負(fù)擔(dān)過(guò)重的工作期間， 工作人員體內(nèi)FⅦ︰C，F(xiàn)Ⅷ︰C 和纖維蛋白原明顯升高，磷酸腺苷（adenosine phosphate，ADP）和凝血酶誘導(dǎo)血小板大量聚集， 但是凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）和部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT） 的水平并無(wú)明顯的變化[25]。 PTSD 的核心癥狀有三組，即創(chuàng)傷性再體驗(yàn)癥狀、回避和麻木類(lèi)癥狀、警覺(jué)性增高癥狀。表現(xiàn)為患者的思維、記憶或夢(mèng)中反復(fù)、不自主地涌現(xiàn)與創(chuàng)傷有關(guān)的情境或內(nèi)容，伴有注意不集中、激惹性增高及焦慮情等，并且這些癥狀可持續(xù)至少1 個(gè)月。 經(jīng)歷意外后的發(fā)生PTSD 患者體內(nèi)sTF 的水平明顯高于不發(fā)生PTSD 的人群， 并且有證據(jù)表明sTF 與PTSD 的創(chuàng)傷性再體驗(yàn)癥狀、回避和麻木類(lèi)癥狀直接相關(guān)[26]。 但是，PTSD 的癥狀與PT、APTT、FⅦ︰C、D-二聚體以及纖維蛋白肽A 的水平并不相關(guān)， 在患有PTSD 和無(wú)PTSD 癥狀的退伍軍人體內(nèi)血小板活性與P-選擇素的水平并無(wú)明顯差異[27]。 有研究還證實(shí)，PTSD 患者體內(nèi)的血小板對(duì)α2 受體介導(dǎo)的腎上腺素/ADP 的反應(yīng)性增高。 患有PTSD 的陳舊性心肌梗死患者經(jīng)歷創(chuàng)傷后體內(nèi)可溶性P-選擇素的水平明顯高于非PTSD 患者，纖維素原以及D 二聚體水平也明顯上調(diào)[28]。

慢性應(yīng)激所致心理困擾是一種對(duì)負(fù)面情緒的不良反應(yīng)，比如抑郁和焦慮等精神疾病。研究表明，抑郁癥狀與血小板活性以及纖維蛋白原的水平增高密切相關(guān)[29]。 動(dòng)脈粥樣硬化伴有明顯抑郁的患者血漿中血小板釋放因子（血小板因子4、BTG）的水平明顯高于不伴有抑郁癥狀的患者，另外，抑郁患者血漿內(nèi)PAI-1的活性也明顯升高[30]。 緊張、憤怒和敵意等不良情緒與FⅦ︰C 的水平直接相關(guān)，提示焦慮和抑郁患者體內(nèi)外源性凝血途徑的激活可能是血栓形成的主要機(jī)制[31]。 不良情緒還可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有利于血栓的形成。失去親人的痛苦可以導(dǎo)致體內(nèi)血小板聚集，VWF︰Ag 和FⅧ︰C 的水平升高， 但是纖維蛋白原的水平并無(wú)明顯變化[33]，而身體疲憊則與纖維蛋白原和PAI-1 的活性升高密切相關(guān)[33]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制可能是慢性應(yīng)激區(qū)別于急性應(yīng)激狀態(tài)下血凝過(guò)快的主要機(jī)制。冠心病患者血清內(nèi)皮質(zhì)醇的水平與纖維蛋白原和VWF︰Ag 的濃度直接相關(guān)，PAI-1抗原的上調(diào)可能是導(dǎo)致心率加快的原因之一[34]。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，外周循環(huán)內(nèi)PAI-1 的水平與自主功能障礙有關(guān)。并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，慢性溫和應(yīng)激、束縛應(yīng)激以及腎上腺素/去甲腎上腺素注射均可導(dǎo)致嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)PAI-1 的基因表達(dá)明顯上調(diào)[35]。 此外，慢性應(yīng)激狀態(tài)下的血凝過(guò)快還與輕度全身炎性反應(yīng)相關(guān)。炎性反應(yīng)和凝血反應(yīng)相互作用參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，輕度炎性反應(yīng)（可表現(xiàn)為外周循環(huán)內(nèi)IL-6和C-反應(yīng)蛋白的升高） 是慢性應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化以及血栓形成的主要機(jī)制[36]。

總之，凝血反應(yīng)是機(jī)體經(jīng)歷急性應(yīng)激時(shí)的一種保護(hù)反應(yīng)，但是當(dāng)應(yīng)激源長(zhǎng)期存在時(shí)，凝血反應(yīng)的過(guò)度則有利于血栓的形成，甚至導(dǎo)致靜脈栓塞的發(fā)生。 應(yīng)激導(dǎo)致凝血反應(yīng)的機(jī)制涉及到體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的參與。 已知，凝血反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化以及靜脈血栓形成密切相關(guān)，因此凝血狀態(tài)的異?？杀徽J(rèn)為是應(yīng)激導(dǎo)致血栓形成的可能機(jī)制。然而明確應(yīng)激與血栓形成的關(guān)系還需要臨床證據(jù)的支持，尤其是明確急、慢性應(yīng)激與正常人群及冠心病和靜脈栓塞患者血栓形成和復(fù)發(fā)的關(guān)系。

[1] Steptoe A，Kivim?ki M. Stress and cardiovascular disease an update on current knowledge[J].Annu Rev Public Health，2013，34：337-354.

[2] von K?nel R. Psychosocial stress and cardiovascular risk：current opinion [J]. Swiss Med Wkly，2012，142：w13502.

[3] Yusuf S，Hawken S，Ounpuu S，et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries （the INTERHEART study）：case-control study[J].Lancet，2004，364（9438）：937-952.

[4] Enga KF，Br?kkan SK，Hansen-Krone IJ，et al. Emotional states and future risk of venous thromboembolism：the Troms? Study[J].Thromb Haemost，2012，107（3）：485-493.

[5] Watanabe H，Kodama M，Tanabe N，et al. Impact of earthquakes on risk for pulmonary embolism [J]. Int J Cardiol，2008，129（1）：152-154.

[6] Schobersberger W，Schobersberger B，Mittermayr M，et al.Air travel，hypobaric hypoxia，and prothrombotic changes[J].JAMA，2006，296（19）：2313-2314.

[7] Gianaros PJ，Sheu LK. A review of neuroimaging studies of stressor-evoked blood pressure reactivity：emerging evidence for a brain-body pathway to coronary heart disease risk [J]. Neuroimage，2009，47（3）：922-936.

[8] Zafar MU，Paz-Yepes M，Shimbo D，et al. Anxiety is a better predictor of platelet reactivity in coronary artery disease patients than depression [J]. Eur Heart J，2010，31（13）：1573-1582.

[9] Becker RC. Editor′s page：fundamentals in neurocardiology：the brain-platelet -coronary artery interface [J]. J Thromb Thrombolysis，2008，26（1）：74-77.

[10] von K?nel R，Bacon SL. Hemostasis and endothelial function. In：Waldstein SR，Kop WJ，Katzel LI，eds. Cardiovascular Behavioral Medicine[J].New York，NY：Springer，2013.

[11] Hjemdahl P，von K?nel R.Haemostatic effects of stress.[C]//Hjemdahl P，Rosengren A，Steptoe A，et al. Stress and Cardiovascular Disease.London，England：Springer，2012：89-110.

[12] Wirtz PH，Ehlert U，Emini L，et al. Anticipatory cognitive stress appraisal and the acute procoagulant stress response in men[J].Psychosom Med，2006，68（6）：851-858.

[13] von K?nel R，Preckel D，Zgraggen L，et al. The effect of natural habituation on coagulation responses to acute mental stress and recovery in men [J]. Thromb Haemost，2004，92（6）：1327-1335.

[14] Austin AW，Wirtz PH，Patterson SM，et al. Stressinduced alterations in coagulation：assessment of a new hemoconcentration correction technique [J]. Psychosom Med，2012，74（3）：288-295.

[15] Wirtz PH，Redwine LS，Baertschi C，et al. Coagulation activity before and after acute psychosocial stress increases with age[J].Psychosom Med，2008，70（4）：476-481.

[16] Steptoe A，Kunz-Ebrecht S，Owen N，et al. Socioeconomic status and stress-related biological responses over the working day [J]. Psychosom Med，2003，65（3）：461-470.

[17] von K?nel R，Dimsdale JE，Ziegler MG，et al. Effect of acute psychological stress on the hypercoagulable state in subjects （spousal caregivers of patients with Alzheimer’s disease） with coronary or cerebrovascular disease and/or systemic hypertension [J]. Am J Cardiol，2001，87（12）：1405-1408.

[18] Hao Z，Jiang X，Sharafeih R，et al. Stimulated release of tissueplasminogen activator from artery wall sympathetic nerves：implications for stress-associated wall damage [J].Stress，2005，8（2）：141-149.

[19] Zgraggen L，F(xiàn)ischer JE，Mischler K，et al. Relationship between hemoconcentration and blood coagulation responses to acute mental stress [J]. Thromb Res，2005，115（3）：175-183.

[20] von K?nel R，Dimsdale JE，Adler KA，et al. Effects of nonspecific beta-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension [J]. J Appl Physiol，2003，94（4）：1455-1459.

[21] Austin AW，Patterson SM，von K?nel R. Hemoconcentration and hemostasis during acute stress：interacting and independent effects [J]. Ann Behav Med，2011，42（2）：153-173.

[22] Steptoe A，Brydon L. Emotional triggering of cardiac events [J]. Neurosci Biobehav Rev，2009，33（2）：63-70.

[23] Violi F，Pignatelli P. Platelet NOX，a novel target for anti-thrombotic treatment [J]. Thromb Haemost，2014，111（5）：817-823.

[24] Kopp MS，Skrabski A，Székely A，et al. Chronic stress and social changes：socioeconomic determination of chronic stress[J].Ann NY Acad Sci，2007，1113：325-338.

[25] von K?nel R，Mills PJ，F(xiàn)ainman C，et al. Effects of psychologicalstress and psychiatric disorders on blood coagulation and fibrinolysis：a biobehavioral pathway to coronary artery disease？ [J]. Psychosom Med，2001，63（4）：531-544.

[26] von K?nel R，Hepp U，Traber R，et al. Measures of endothelial dysfunction in plasma of patients with posttraumatic stress disorder [J]. Psychiatry Res，2008，158（3）：363-373.

[27] von K?nel R，Abbas CC，Schmid JP，et al. Momentary stress moderates procoagulant reactivity to a trauma-specific interview in patients with posttraumatic stress disorder caused bymyocardial infarction [J]. J Psychiatr Res，2010，44（14）：956-963.

[28] Vidovic' A，Grubi?ic'-Ilic' M，Kozaric'-Kovacˇic' D，et al.Exaggerated platelet reactivity to physiological agonists in war veterans with posttraumatic stress disorder [J].Psychoneuroendocrinology，2011，36（2）：161-172.

[29] Serebruany VL，Glassman AH，Malinin AI，et al. Enhanced platelet/ endothelial activation in depressed patients with acute coronary syndromes：evidence from recent clinical trials [J]. Blood Coagul Fibrinolysis，2003，14（6）：563-567.

[30] Lahlou-Laforet K，Alhenc-Gelas M，Pornin M，et al. Relation of depressive mood to plasminogen activator inhibitor，tissue plasminogen activator，and fibrinogen levels in patients with versus without coronary heart disease[J].Am J Cardiol，2006，97（9）：1287-1291.

[31] Geiser F，Meier C，Wegener I，et al. Association between anxiety and factors of coagulation and fibrinolysis [J].Psychother Psychosom，2008，77（6）：377-383.

[32] Buckley T，Morel-Kopp MC，Ward C，et al. Inflammatory and thrombotic changes in early bereavement：a prospective evaluation[J].Eur J Prev Cardiol，2012，19（5）：1145-1152.

[33] Kudielka BM，Bellingrath S，von K?nel R. Circulating fibrinogen but not D-dimer level is associated with vital exhaustion in school teachers [J]. Stress，2008，11（4）：250-258.

[34] von K?nel R，Mausbach BT，Kudielka BM，Orth-Gomér K. Relation of morning serum cortisol to prothrombotic activity in women with stable coronary artery disease [J].J Thromb Thrombolysis，2008，25（2）：165-172.

[35] Isingrini E，Belzung C，D’Audiffret A，et al. Early and late-onset effect of chronic stress on vascular function in mice：a possible model of the impact of depression on vascular disease in aging [J]. Am J Geriatr Psychiatry，2011，19（4）：335-346.

[36] H?nsel A，Hong S，Cámara RJ，et al. Inflammation as a psychophysiological biomarker in chronic psychosocial stress [J]. Neurosci Biobehav Rev，2010，35（1）：115-121.