楊 澤 李 陽(yáng) 萬(wàn)小亞 穆 懿 馬 虎 柏玉舉

1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院思想政治科，貴州遵義 563000

放射治療在很多腫瘤的治療中起著重要的作用[1]，常規(guī)的放射治療是使用X 線或γ 射線照射腫瘤部位， 通過(guò)直接或間接的殺傷效應(yīng)使細(xì)胞死亡或凋亡。但在腫瘤組織中，由于放療抵抗現(xiàn)象的存在，使放療的效果不盡如人意。 研制并使用有效、安全的放療增敏劑，將大大提高腫瘤的治療效果。 現(xiàn)將臨床已經(jīng)使用的以及尚在研制當(dāng)中的放療增敏劑綜述如下：

1 親電子的含氮雜環(huán)類放療增敏劑

1.1 第一代、第二代及第三代含氮雜環(huán)類化合物

最早在1963 年Adams[2]首先提出了化合物電子親和力增敏作用相關(guān)的理論。第一代及第二代含氮雜環(huán)類化合物主要有：甲硝唑、米索硝唑、RK-28、依他硝唑，但因其較差的增敏效果、較強(qiáng)的神經(jīng)毒性以及較重的胃腸道反應(yīng)而未能應(yīng)用于臨床[3-9]。第三代含氮雜環(huán)類增敏劑依納硝唑（AK-2123），為硝基三氮唑。Zeng 等[10]以放療劑量照射同時(shí)使用依納硝唑，使宮頸癌細(xì)胞系停留在G2期， 明顯提高了對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。 Yamazaki 等[11]臨床試驗(yàn)認(rèn)為，沒(méi)有與其相關(guān)聯(lián)的3 級(jí)或高于3 級(jí)的毒性反應(yīng)。AK-2123 已被用于宮頸癌的放射治療中。

1.2 甘氨雙唑鈉

甘氨雙唑鈉是我國(guó)自行研制的硝基咪唑類化合物，已被批準(zhǔn)生產(chǎn)。 適用于頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等實(shí)體腫瘤進(jìn)行放射治療的患者。 Ren 等[12]所做的一項(xiàng)Meta 分析，納入非小細(xì)胞肺癌患者，認(rèn)為總的療效得到了提高，沒(méi)有增加毒性，但在1 年和2 年生存率上，沒(méi)有顯著差別。

1.3 其他含有硝基咪唑的化合物

硝基咪唑-烷基磺酰胺，有兩個(gè)硝基咪唑，能聚集在腫瘤組織中，被證明具有較強(qiáng)的親電子力及增敏效果[13]。 SN30000 也具有兩個(gè)硝基咪唑，Chitneni 等[14]證實(shí)該化合物能夠改善缺氧環(huán)境，具有放療增敏的效果。

2 環(huán)氧化酶-2 抑制劑

環(huán)氧化酶-2 的過(guò)表達(dá)在腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。 在用人體外A549 肺癌細(xì)胞小鼠轉(zhuǎn)移瘤實(shí)驗(yàn)中顯示環(huán)氧化酶-2 抑制劑能夠增加非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移放射治療敏感性[15]。 Elizabeth 等[16]開(kāi)展的臨床研究，對(duì)其毒副作用進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為其毒性可以耐受。

3 EGFR、ATM-AMPK、PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）可以阻斷EGFR 效應(yīng)器的自體磷酸化，抑制其激活，引起細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制放射損傷的再修復(fù)。 Shin 等[17]認(rèn)為西妥昔單抗可以增加放療效果，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

Phelps 等[18]所做的關(guān)于厄洛替尼聯(lián)合非小細(xì)胞肺癌放射治療的臨床試驗(yàn)，在控制毒副作用的劑量使用組中，臨床受益的放療增敏效果也不顯著。

Papadimitrakopoulou 等[19]使用凡德他尼聯(lián)合放射治療頭頸鱗狀細(xì)胞癌，認(rèn)為凡德他尼聯(lián)合放化療治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是可行的，安全性方面如吞咽困難、口腔炎以及黏膜炎癥的發(fā)生率分別為30%、33%及27%。但該試驗(yàn)最終只納入了25 例患者。

Li 等[20]開(kāi)展的研究表明，二甲雙胍能夠在EGRFTKI 這條通路上起作用， 減少該通路的抵制作用。Storozhuk 等[21]認(rèn)為二甲雙胍可能通過(guò)ATM-AMPK 依賴的途徑，增強(qiáng)放療的效果。PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)是受體酪氨酸激酶的一個(gè)很重要的下游途徑，它的激活導(dǎo)致了細(xì)胞損傷修復(fù)以及放射拮抗性的提高。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑RAD001 為此類化合物中研究較多的放療增敏劑，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究顯示了放療增敏的效果， 其增敏機(jī)制可能是使腫瘤細(xì)胞周期停滯在G2期，增強(qiáng)放療敏感性[22]。

4 納米技術(shù)在腫瘤放射治療中的應(yīng)用

納米結(jié)構(gòu)的物質(zhì)能夠優(yōu)先聚集在腫瘤組織中而在正常組織的分布卻很少[23]。 根據(jù)其主要成分的不同可以分為：無(wú)機(jī)納米粒子和有機(jī)納米粒子。

4.1 無(wú)機(jī)納米粒子

無(wú)機(jī)納米粒子主要活性成分為金屬元素，這類金屬元素在元素周期表中排列靠后，有著較多數(shù)目的電子層（Z），而組織對(duì)放療劑量的吸收與Z2 呈正相關(guān)[23]。首先被研究的無(wú)機(jī)納米粒子為氧化鉿納米粒子。不同大小的氧化鉿納米材料，有著不同的特性[24]。NBTXR3是氧化鉿納米材料中的一種，Marill 等[25]發(fā)現(xiàn)在上皮、間質(zhì)以及神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中，NBTXR3 納米物質(zhì)的集聚隨放療的劑量的增加而增多，NBTXR3 納米物質(zhì)不僅可以可以提高細(xì)胞對(duì)放療的敏感度，還可以用來(lái)評(píng)估放療的局部劑量。

另外一種納米材料-金納米粒（gold NPs）和氧化鉿納米粒有著類似的增敏特性。 Babaei 等[26]檢索了外文數(shù)據(jù)庫(kù)從2000 年1 月到2013 年5 月的文獻(xiàn)，綜合文獻(xiàn)報(bào)道后，認(rèn)為在體外細(xì)胞試驗(yàn)中，金納米粒體現(xiàn)了一定的放療增敏效果。

4.2 有機(jī)物質(zhì)的納米粒子

有機(jī)物質(zhì)的納米粒子-微脂體多柔比星（liposomal doxorubicin） 在較多的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和預(yù)臨床試驗(yàn)中均展示了放療增敏的效果。 Chastagner 等[27]所做的一項(xiàng)預(yù)臨床試驗(yàn)， 將人的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87 細(xì)胞正位異種移植到小鼠大腦中，在對(duì)試驗(yàn)小鼠放療的同時(shí)給予聚乙二醇化的和非聚乙二醇化的微脂體多柔比星，結(jié)果觀察到兩種形式的微脂體多柔比星均顯示了放療增敏的效果，而且能夠通過(guò)血腦屏障在腫瘤組織相對(duì)聚集。Petznek 等[28]開(kāi)展的小鼠的移植肉瘤模型試驗(yàn)中，微脂體多柔比星顯示了增敏的效果。除此之外，在肝細(xì)胞癌的小鼠移植瘤模型試驗(yàn)[29]、早期淋巴瘤的臨床試驗(yàn)[30]等研究中也顯示了放療增敏的效果。

另外的兩種有機(jī)納米粒子：微脂體順鉑（liposomal cisplatin）和Genexol-PM。 Rosenthal 等[31]的研究納入20 例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有放療增敏的特性，且安全性較好。Werner 等[32]研究認(rèn)為，Genexol-PM 能夠增加放療的敏感性，并且與紫衫醇作比較，其增敏效果增強(qiáng)。

5 總結(jié)與展望

腫瘤的放射治療是治療腫瘤的常規(guī)手段之一，腫瘤放療抵抗涉及到腫瘤乏氧細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞分裂增殖周期、腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境、腫瘤免疫逃避等機(jī)制。部分含氮雜環(huán)類化合物已經(jīng)在臨床得到了應(yīng)用，環(huán)氧化酶-2 抑制劑的在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)中展示了放療增敏的效果；EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路特異性抑制劑，放療增敏的效果不明顯，甚至有著較差的臨床生存期[18,33]。納米物質(zhì)由于在腫瘤組織高聚集，在正常組織聚集較少的而具特異性的放療增敏效果。

除此之外，通過(guò)氧療和使用紅細(xì)胞生成素提高氧供，增加乏氧細(xì)胞敏感性。 化療藥物能夠使腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M 期，增強(qiáng)放療敏感性[34-36]，使用第二線粒體來(lái)源的Caspase 激活劑[37]以及使用中醫(yī)中藥等手段增加放療敏感性的試驗(yàn)也在開(kāi)展。對(duì)miRNA 的深入研究發(fā)現(xiàn)，抑制腫瘤組織中miRNA-9 及l(fā)et-7b microRNA的表達(dá)可以提高腫瘤放射治療的敏感性[38]。從基因、蛋白表達(dá)的分子水平研究放療抵抗的原因，提出問(wèn)題并解決，將提高放療增敏劑相關(guān)研究的針對(duì)性和有效性。

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