赫天一，關(guān)琪，王禮寧

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110024)

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不同基因型耐藥分析系統(tǒng)在HIV耐藥預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

赫天一，關(guān)琪Δ，王禮寧

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110024)

隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的持續(xù)進(jìn)行，部分人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染者的體內(nèi)出現(xiàn)大量耐藥毒株，產(chǎn)生的耐藥性導(dǎo)致治療效果大幅下降甚至治療失敗。生物信息學(xué)平臺(tái)的基因型耐藥分析技術(shù)，是預(yù)測(cè)上述HIV耐藥性的有力工具，決定抗病毒治療的成敗。本文從基因型耐藥分析的原理、特點(diǎn)等角度出發(fā)，對(duì)目前國(guó)際上流行的主要HIV基因型耐藥分析系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)以及基因型耐藥預(yù)測(cè)的影響因素和改進(jìn)措施等方面進(jìn)行綜述，以期為不同基因型耐藥分析系統(tǒng)在我國(guó)的合理應(yīng)用提供借鑒。

人類(lèi)免疫缺陷病毒；基因型耐藥；解釋分析系統(tǒng)

目前經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的抗HIV藥物主要包括：核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)[1]、蛋白酶抑制劑(proteinase inhibitors，PIs)、融合抑制劑(fusion inhibitors，F(xiàn)Is)、整合酶抑制劑(integrase inhibitors，INs)[2]、協(xié)同受體抑制劑(co-receptor inhibitors,CRIs)等6大類(lèi)30余種抗病毒藥物(包括復(fù)合制劑)。臨床上廣泛采用的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART，又稱(chēng)“雞尾酒療法”)，正是將上述不同種類(lèi)的藥物進(jìn)行合理的混合，進(jìn)而大幅提升病毒基因耐藥屏障、降低耐藥發(fā)生幾率，提高治療效果和成功率。不過(guò)隨著抗病毒治療的不斷深入，HIV耐藥毒株的出現(xiàn)越來(lái)越多，其在人群中的直接傳播也越來(lái)越廣泛，這給艾滋病的防控帶來(lái)諸多困難。如能在治療前以及治療效果不佳時(shí)，及時(shí)進(jìn)行耐藥基因的檢測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)耐藥毒株，就可在第一時(shí)間調(diào)整治療方案，獲得更為理想的治療效果[3]。在這一過(guò)程中，生物信息學(xué)平臺(tái)的HIV基因型耐藥分析技術(shù)正是完成上述任務(wù)不可或缺的有力工具。

1 常用的HIV-1基因型耐藥分析系統(tǒng)介紹

1.1 常用HIV-1基因型耐藥分析系統(tǒng)的種類(lèi)、原理和特點(diǎn) 目前主流的HIV病毒基因型耐藥分析系統(tǒng)，均是以已知的病毒與抗病毒藥物相互作用的分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，以病毒的耐藥突變序列為切入點(diǎn)，利用基于規(guī)則的統(tǒng)計(jì)學(xué)算法創(chuàng)建的[4-5]。其中具有代表性的有如下3種[6]：ANRS[7]、HIV db[8]和REGA[9]。其工作原理是以靶向蛋白質(zhì)中已知的耐藥相關(guān)突變?yōu)榛A(chǔ)，將HIV病毒庫(kù)中已知的病毒序列信息與各治療藥物實(shí)際藥敏結(jié)果相結(jié)合，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)多元回歸分析后定性或半定量的預(yù)測(cè)樣本病毒的藥物敏感性。其中HIV db是將HIV-1的PR和RT基因區(qū)出現(xiàn)的每個(gè)耐藥突變賦以一定分?jǐn)?shù)，然后將與同種藥品相關(guān)的突變得分累加即得到樣本對(duì)此藥物的耐藥總評(píng)分，根據(jù)總評(píng)分確定耐藥水平。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠分析亞型、次要耐藥突變及氨基酸替換情況，可提供序列質(zhì)量控制結(jié)果，還可提供特效藥評(píng)估。由于該方法是通過(guò)各突變賦分后的累加結(jié)果來(lái)推測(cè)耐藥程度的，所以缺點(diǎn)是不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)各耐藥突變組合情況對(duì)耐藥的影響程度[10]。與HIV db不同，REGA和ANRS主要是以已知的HIV-1患者的耐藥相關(guān)變異及它們之間的組合情況與抗病毒藥物療效之間的相關(guān)研究結(jié)果建立的數(shù)據(jù)庫(kù)(包含特效藥治療下產(chǎn)生的突變以及體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果)為依托，通過(guò)描述具體的突變模式來(lái)預(yù)測(cè)HIV的耐藥水平。相較于HIV db而言，它們能夠較好地評(píng)價(jià)耐藥突變組合對(duì)耐藥的影響。其中ANRS可評(píng)價(jià)多種藥物及多種耐藥突變組合的耐藥程度，不足之處在于需要提交氨基酸序列進(jìn)行分析而不是基因型耐藥檢測(cè)時(shí)直接獲得的DNA序列，且不提供亞型、序列質(zhì)控和氨基酸替換等分析結(jié)果。REGA相比于ANRS而言可提供更為詳細(xì)的耐藥突變組合分析結(jié)果，能夠進(jìn)行亞型分析，分析結(jié)果還可用來(lái)評(píng)估治療出現(xiàn)耐藥后對(duì)患者仍然有效的藥物數(shù)量及后續(xù)治療效果[9]。不過(guò)不足之處同ANRS相似，都需要將待測(cè)序列翻譯成氨基酸后方能提交，且不提供序列相關(guān)分析。除了上述各自的優(yōu)缺點(diǎn)以外，3種解釋系統(tǒng)對(duì)耐藥程度的劃分標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。其中HIV db一般將耐藥程度劃分為以下5個(gè)區(qū)間：敏感(0～9分)；潛在性低度耐藥(10～14分)；低度耐藥(15～29分)；中度耐藥(30～59分)；高度耐藥(>60分)。ANRS和REGA的劃分標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)簡(jiǎn)潔，只包括3類(lèi)：敏感(1)；中度耐藥(0.5)；耐藥(0)。

1.2 其他HIV-1基因型耐藥預(yù)測(cè)方法 除上述3種常用的基因型耐藥分析系統(tǒng)外，人們還常利用統(tǒng)計(jì)回歸方法，在短時(shí)間內(nèi)推測(cè)出某種序列未知病毒的藥物敏感性，精確度可達(dá)70%以上。相較其他方法而言統(tǒng)計(jì)回歸方法也更具客觀性[10]。VGI 8.0[11](Visible Genetics 8.0)也是目前較為流行的基因型耐藥分析系統(tǒng)，它是由德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司(Bayer Health Care-Diagnostics)研發(fā)的HIV-1耐藥分析系統(tǒng)。其原理類(lèi)似于ANRS和REGA，也是根據(jù)已經(jīng)報(bào)道的耐藥相關(guān)變異的種類(lèi)及其組合情況，通過(guò)描述具體的突變模式來(lái)進(jìn)行耐藥水平的預(yù)測(cè)。此外，群體測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的基因型耐藥檢測(cè)方法，包括VIROSEQTM和TRUGENETM也得到了廣泛應(yīng)用。它們與其他檢測(cè)系統(tǒng)的主要區(qū)別在于他們不是單純的基因型耐藥檢測(cè)系統(tǒng)，而是HIV基因型耐藥檢測(cè)系統(tǒng)和分析系統(tǒng)的綜合體。在檢測(cè)結(jié)果上，VIROSEQTM和TRUGENETM與HIV db在檢測(cè)耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)上略有差異，尤其是在檢測(cè)混合堿基時(shí)，VIROSEQTM和TRUGENETM的結(jié)果更加保守，這與2者更新周期較長(zhǎng)，無(wú)法檢測(cè)到最新耐藥突變位點(diǎn)有關(guān)。而HIV db則是實(shí)時(shí)更新的，敏感性更高[12]。群體測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的基因型耐藥檢測(cè)方法，檢測(cè)所獲信息量大，而且檢測(cè)成本相對(duì)低廉，易于為一般患者所接受。以上基因型耐藥檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)HIV-1 B亞型檢測(cè)效果良好，針對(duì)其他非B亞型較不敏感，限制了其在歐美之外資源有限地區(qū)的應(yīng)用和推廣[12]。

2 常用HIV-1基因型耐藥分析系統(tǒng)對(duì)耐藥結(jié)果的預(yù)測(cè)

2.1 亞型依賴(lài)的HIV耐藥突變模式對(duì)耐藥預(yù)測(cè)的影響 針對(duì)于CRF01-AE病毒的研究結(jié)果顯示，與B亞型相比其具有特異的逆轉(zhuǎn)錄酶突變65R和115M等，這種突變的存在直接導(dǎo)致了各分析系統(tǒng)間檢測(cè)結(jié)果的差異程度遠(yuǎn)大于B亞型。即使在相同的耐藥分析系統(tǒng)處理下，非B亞型也會(huì)產(chǎn)生出與B亞型不同的特異性突變類(lèi)型[13]。不過(guò)，不同分析系統(tǒng)所獲得的耐藥分?jǐn)?shù)大體上是相近的，少數(shù)差別較大的結(jié)果可能是由于某些特定亞型病毒具有的特異耐藥突變組合(即亞型依賴(lài)的特異耐藥位點(diǎn)突變模式)所致[14]。目前關(guān)于亞型依賴(lài)的病毒具體應(yīng)答方式尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于許多治療過(guò)的患者來(lái)說(shuō)都存在亞型依賴(lài)的突變位點(diǎn)，且數(shù)目遠(yuǎn)高于初次治療的患者。但總的來(lái)說(shuō)，非B亞型和B亞型具有數(shù)量相當(dāng)?shù)哪退幫蛔?，?者差別在于野生型序列。因此推測(cè)，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因在于野生型序列的固有差異[15]。

2.2 不同HIV-1基因型耐藥分析系統(tǒng)對(duì)耐藥結(jié)果預(yù)測(cè)的一致性 比較研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)耐藥分析系統(tǒng)(HIV db、ANRS、REGA)對(duì)HIV病毒耐藥的評(píng)估結(jié)果存在差異。但總的來(lái)說(shuō)，不同系統(tǒng)所獲得的耐藥分?jǐn)?shù)(耐藥評(píng)價(jià)指標(biāo))并沒(méi)有很大的差別。最一致的結(jié)果出現(xiàn)在NNRTIs類(lèi)藥物的耐藥預(yù)測(cè)上，其次為PIs，一致性最差的是NRTIs。而且隨著患病人數(shù)和治療人數(shù)的不斷增加，這種不一致性還會(huì)隨之增加[11]。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能是NRTIs類(lèi)耐藥突變比NNRTIs具有更為復(fù)雜的耐藥突變模式以及突變間存在復(fù)雜的相互作用和組合形式。Snoeck J等[11]利用包括HIV db、ANRS、REGA、VGI 8.0在內(nèi)的4種不同的分析系統(tǒng)對(duì)非B亞型毒株進(jìn)行了耐藥分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受治療和尚未接受治療的患者中都存在針對(duì)不同治療藥物的亞型依賴(lài)耐藥突變。不同分析系統(tǒng)在未治療組中預(yù)測(cè)的一致性較高，而在治療組中一致性相對(duì)較低[16]。由于各解釋系統(tǒng)在原理、數(shù)據(jù)庫(kù)、特性等方面都存在差異，因此4種算法間存在預(yù)測(cè)不一致也是必然的，因?yàn)樗鼈兘忉審?fù)合突變模式的方法存在本質(zhì)上的不同[11]。在NNRTIs治療中，盡管在已經(jīng)報(bào)道的耐藥病例中存在一些藥物治療后不同的耐藥突變位點(diǎn)，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何亞型依賴(lài)的耐藥分?jǐn)?shù)不一致的情況。對(duì)于NRTIs，只在初治患者中一致性較好，而且C亞型的一致性要比B亞型高一些。上述現(xiàn)象的發(fā)生可能是B亞型序列更為頻繁的發(fā)生逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)215位突變所致[17]。除此以外，周海衛(wèi)等[18-19]還比對(duì)了Stanford HIV db和ViroSeq V2.8 2種系統(tǒng)對(duì)我國(guó)使用的11種HIV-1抗病毒藥物耐藥解釋的一致性，發(fā)現(xiàn)2者具有較好的一致性，差異主要表現(xiàn)在后者的耐藥判定較前者更為保守，這可能與其在參考臨床數(shù)據(jù)時(shí)更為謹(jǐn)慎有關(guān)。Houssaini A等[9]對(duì)于病毒載量大于500拷貝/mL的1453例HIV患者進(jìn)行了分析，比較了ANRS、REGA、LDVD和HIV db 4種解釋方法在解釋抗病毒藥物-地達(dá)諾新耐藥上的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)所有樣本來(lái)說(shuō)，ANRS和REGA 2者預(yù)測(cè)的一致性較好，而與HIV db間存在差別；此外，前3種方法預(yù)測(cè)的精確度要高于HIV db。

2.3 提高常用HIV-1基因型耐藥分析系統(tǒng)預(yù)測(cè)精度的措施 Shen L等[20]在使用REGA解釋系統(tǒng)對(duì)基因型耐藥結(jié)果進(jìn)行解釋的過(guò)程中加入了藥效這一加權(quán)因子，并嘗試對(duì)解釋系統(tǒng)中抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物的相對(duì)效力進(jìn)行適當(dāng)糾正，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于沒(méi)有加權(quán)的解釋系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，這些使用了校正因子的REGA解釋系統(tǒng)大大提高了預(yù)測(cè)的精確度。隨后Stürmer M等[21]又將這種方法應(yīng)用于ANRS系統(tǒng)中，預(yù)測(cè)的精確度也同樣得到了提升。上述結(jié)果顯示，在HIV耐藥解釋系統(tǒng)中，對(duì)藥效進(jìn)行加權(quán)處理是提升預(yù)測(cè)精度、降低不同系統(tǒng)間矛盾的一種有效手段。除此之外，Prosperi MC等[22]在利用HIV db, ANRS和REGA解釋分析系統(tǒng)對(duì)HIV-1基因型耐藥進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，如果將患者的相關(guān)輔助信息(如患者的人口學(xué)特征；病史；治療史以及患者感染病毒的基因類(lèi)型等)加入到邏輯回歸模型中，將大大提高耐藥預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。Choi JY等[23]也證實(shí)，增加基因型耐藥數(shù)據(jù)庫(kù)中人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和病毒特征，可以大大提升解釋說(shuō)明系統(tǒng)對(duì)于HIV耐藥的預(yù)測(cè)精度。

下一代測(cè)序NGS(next-generation sequen，NGS)可檢出頻率1%以下的耐藥突變，這些基線低頻的耐藥相關(guān)突變是導(dǎo)致HAART治療失敗的主要原因。不過(guò)其復(fù)雜和繁瑣的生物信息學(xué)處理過(guò)程，阻礙了它在常規(guī)檢測(cè)中的應(yīng)用。Garcia-Diaz等[24]將一種能夠自動(dòng)化分析和解釋下一代測(cè)序結(jié)果的軟件DeepChek與該技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)便、快捷的結(jié)果分析和解釋?zhuān)⒆C實(shí)下一代測(cè)序技術(shù)能夠提高核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑相關(guān)耐藥突變的檢出幾率，進(jìn)而提高HIV-1基因型耐藥分析系統(tǒng)的預(yù)測(cè)精度。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，利用基因型耐藥分析技術(shù)對(duì)HIV的耐藥情況進(jìn)行檢測(cè)與分析[25]，不僅在很大程度上降低了艾滋病治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床醫(yī)生針對(duì)不同患者制定合理有效的治療方案提供了科學(xué)的指導(dǎo)，而且為全球艾滋病毒的遺傳變異和耐藥進(jìn)化研究提供了有價(jià)值的依據(jù)。不過(guò)，目前常用的基因型耐藥分析系統(tǒng)在HIV基因型耐藥預(yù)測(cè)的精確度、特異性和預(yù)測(cè)結(jié)果一致性等方面均存在提升的空間，加之非B亞型基因多態(tài)性與病毒耐藥性的關(guān)系目前尚不很清楚，這些方面都需要科學(xué)家們進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

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(編校：王儼儼)

Discordances between interpretation algorithms for genotypic resistance in prediction of human immunodeficiency virus resistance

HAO Tian-yi, GUAN QiΔ, WANG Li-ning

(Central Lab of the Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical Collage, Shenyang 110024, China)

As highly active anti-retroviral therapy continues, large numbers of drug-resistant strains appeared in human immunodeficiency virus (HIV) infectors, which always leads to a decline of treatment results or even a treatment failure.The genotypic resistance analysis technique of the bioinformatics is a powerful tool to forecast the HIV resistance and also determines the success or failure of antiviral therapy.This review will be focus on the advantages and disadvantages, influence factor of the genotype resistance prediction and improve measure of the primary HIV drug resistance genotype interpretation system, depending on the principle and characteristics of the genotypic drug resistance analysis as the breakthrough point, in order to provide guidance for reasonable application of different genotypes drug resistance analysis system in China.

human immunodeficiency virus; genotypic resistance; interpretation analysis system

遼寧省自然科學(xué)基金(2013020210)；沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科技基金(20142049；20123044)

赫天一，女，碩士，檢驗(yàn)師，研究方向：感染性和遺傳性疾病分子診斷，E-mail：candy_1004_candy@sina.com；關(guān)琪，通訊作者，男，博士，教授，主任檢驗(yàn)師，研究方向：感染性和遺傳性疾病分子診斷，E-mail：guanqi1231@sina.com。

R373.9

A

1005-1678(2015)07-0182-03