任東亮 張效功 陳清亮

他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療兒童難治性腎病綜合征的臨床療效觀察

任東亮 張效功 陳清亮

目的觀察他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療兒童難治性腎病綜合征的臨床療效及安全性。方法15例難治性腎病綜合征患兒, 采用他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療, 在平均隨訪時(shí)間為9(7～16)個(gè)月的療程中, 觀察其臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果開(kāi)始緩解時(shí)間12～35 d, 完全緩解13例(86.7%),部分緩解2例(13.3%), 1例治療過(guò)程中復(fù)發(fā)。平均尿蛋白濃度由(109.50±26.00) mg/(kg·d)下降至(3.96±2.40) mg/(kg·d), 血漿白蛋白濃度從(21.35±3.10)g/L上升至(32.80±4.66) g/L, 2例患兒治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。結(jié)論他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療兒童難治性腎病綜合征能取得滿意的臨床療效,且不良反應(yīng)少, 長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步觀察。

他克莫司；小劑量激素；兒童難治性腎病綜合征

兒童原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome PNS)臨床常見(jiàn), 發(fā)病機(jī)制多與患兒免疫功能紊亂相關(guān), 仍是以糖皮質(zhì)激素為主要治療藥物。在兒童腎病綜合征的治療過(guò)程中,激素耐藥、激素依賴以及不良反應(yīng)的發(fā)生影響了臨床治療效果。近年來(lái)關(guān)于新型免疫抑制劑——他克莫司臨床應(yīng)用的報(bào)道越來(lái)越多[1,2], 因其免疫作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少, 正逐步取代環(huán)孢素A作為器官移植后首選的免疫抑制劑。本文通過(guò)觀察治療過(guò)程中的尿常規(guī)、24 h蛋白尿、血生化、及他克莫司血藥濃度等指標(biāo)的變化, 來(lái)探討他克莫司聯(lián)合小劑量激素在兒童難治性腎病綜合征的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月～2014年3月在河南省第三人民醫(yī)院腎病科接受他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療并有完整病例隨訪資料的難治性腎病綜合征患兒15例, 男10例,女5例, 年齡7～12歲, 平均年齡8.5歲, 病程5～72個(gè)月, 平均病程28個(gè)月。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的原發(fā)性腎病綜合征和難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn), 包括：①激素依賴型腎病綜合征(SDNS)：對(duì)激素敏感, 減量或者停止用藥1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā), 重復(fù)2次以上者。②激素抵抗性腎病綜合征(SRNS)：使用糖皮質(zhì)激素潑尼松2 mg/(kg·d)治療8周尿蛋白仍≥(++)。③頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征(FRNS)：半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次, 或者1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。本組15例患兒中SDNS 3例, SRNS 9例, FRNS 3例。按照臨床分型為單純型7例, 腎炎型8例。在接受他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療前有5例患兒接受了腎穿刺活檢病理檢查, 其中微小病變性腎小球腎炎2例, 局灶節(jié)段性腎小球硬化2例, 系膜增生型腎炎1例。開(kāi)始治療前全部患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 應(yīng)用該方案治療前, 停用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等免疫抑制類藥物。血常規(guī)、肝功能、腎功能及電解質(zhì)等檢查均在正常范圍內(nèi)。他克莫司初始劑量為0.10～0.15 mg/(kg·d),飯前1 h或者飯后2 h服用, 2次/d, 1周后檢測(cè)他克莫司血藥濃度, 根據(jù)尿蛋白情況和血藥濃度調(diào)整劑量, 使血藥濃度維持在1.0～1.5 μg/ml, 維持用藥10個(gè)月后逐漸減少用量。潑尼松用量為0.5～0.6 mg/(kg·d)晨起頓服, 1周后當(dāng)他克莫司血藥濃度指標(biāo)在治療范圍內(nèi)后逐漸減量, 3個(gè)月后改為5 mg/d, 6個(gè)月后改為隔日5 mg/d, 12個(gè)月后停藥。治療期間, 根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整他克莫司和潑尼松的用量。

1.3 觀察指標(biāo) 治療開(kāi)始后每周查1次尿常規(guī)、24 h蛋白尿,至尿蛋白轉(zhuǎn)陰后每月復(fù)查1次。前6個(gè)月內(nèi), 每月監(jiān)測(cè)1次他克莫司血藥濃度、血清蛋白含量、血常規(guī)、血糖、血脂及肝腎功能等；觀察并詳細(xì)記錄治療過(guò)程中的出現(xiàn)的不良反應(yīng),如納差、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng), 血壓升高, 血糖升高及肝腎功能異常等情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):治療2個(gè)月內(nèi)血清生化指標(biāo)及尿常規(guī)檢查完全正常, 相關(guān)臨床癥狀消失。 部分緩解(PR)：臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn), 血漿白蛋白(ALB)較治療前升高,但仍＜30 g/L, 24 h尿蛋白定量下降50%以上, 仍＞1.5 g/24 h。無(wú)效：他克莫司血藥濃度達(dá)到有效治療濃度, 臨床癥狀和體征無(wú)好轉(zhuǎn), 血清生化指標(biāo)及尿蛋白無(wú)改善。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 本組15例患兒應(yīng)用他克莫司并小劑量激素治療1個(gè)月后他克莫司血藥濃度為1.35～4.56 μg/ml, 治療過(guò)程中同一患者的血藥濃度波動(dòng)不大。開(kāi)始緩解時(shí)間14～35 d, 平均緩解時(shí)間26 d, 完全緩解13例(86.7%)；部分緩解2例(13.3%), 其中1例治療過(guò)程中復(fù)發(fā), 加大激素用量后臨床體征及指標(biāo)好轉(zhuǎn), 隨訪時(shí)間內(nèi)沒(méi)有達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn),該患兒接受了腎穿刺活檢術(shù), 病理結(jié)果為系膜增生型腎炎。本組患兒平均尿蛋白濃度由(109.50±26.00)mg/(kg·d)下降至(3.96±2.40) mg/(kg·d), 血漿白蛋白濃度從(21.35±3.10)g/L上升至(32.80±4.66)g/L。

2.2 不良反應(yīng) 本組在治療期間沒(méi)有發(fā)生明顯的藥物副作用, 檢查血壓及血糖均在正常范圍內(nèi)。有4例患兒出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高改變, 未采取特殊處理措施。2例患兒治療期間出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng), 經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。

3 討論

兒童腎病綜合征患兒臨床常見(jiàn), 本病基本的治療方案為抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)及其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。目前糖皮質(zhì)激素仍是該類疾病的首選治療藥物[3]。由于治療周期長(zhǎng), 激素耐藥及激素依賴的情況時(shí)有出現(xiàn), 加上長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用激素產(chǎn)生的不良反應(yīng), 導(dǎo)致部分腎病綜合征的患兒臨床療效欠佳,甚至可誘發(fā)嚴(yán)重的感染、急性腎功能衰竭等并發(fā)癥, 往往需要聯(lián)合使用免疫抑制劑來(lái)控制病情[4]。他克莫司是近年來(lái)在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛的一種新型免疫抑制劑, 其具有強(qiáng)大的免疫抑制作用、良好的機(jī)體耐受性, 在治療難治性腎病綜合征中取得了滿意的臨床療效, 而逐步取代環(huán)孢素A(CSA)成為治療腎病的二線藥物, 用于兒童腎病綜合征的治療方面的報(bào)道也日益多見(jiàn)。但是他克莫司的治療窗相對(duì)較窄, 治療過(guò)程中需要定期檢測(cè)藥物的谷值濃度并隨時(shí)調(diào)整藥物用量,以防止不良反應(yīng)的發(fā)生, 且有學(xué)者報(bào)道了難治性腎病綜合征單用他克莫司復(fù)發(fā)率高達(dá)47%[5]。國(guó)內(nèi)學(xué)者[6]認(rèn)為他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在治療難治性腎病綜合征方面具有很好的臨床療效, 且可以大幅度降低激素劑量, 減少向心性肥胖、痤瘡等相關(guān)性副作用的發(fā)生。本組采用常規(guī)劑量的他克莫司聯(lián)合小劑量的糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征患兒, 也取得了緩解率高, 見(jiàn)效快、副作用小的臨床治療結(jié)果。本次研究為病例回顧性分析, 病例數(shù)量少, 隨訪時(shí)間短, 在如何調(diào)整治療中的最佳劑量, 最大限度地保證遠(yuǎn)期療效、減少副作用等方面還需要進(jìn)一步地觀察和研究。

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[3]葉琨, 王浩宇, 徐玨, 等. 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床評(píng)估. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(9):1500-1502.

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[6]任紅旗, 鐘逸斐, 李艷, 等. 小劑量他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷治療激素抵抗性腎病綜合征隨機(jī)對(duì)照研究. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 32(12):1340-1345.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.18.087

2015-05-12]

450006 河南省直第三人民醫(yī)院腎病科