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        國內(nèi)103家醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇使用情況分析

        2015-01-23 10:18:36王莉文北京老年醫(yī)院藥劑科北京00095首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科北京00050
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2015年9期
        關(guān)鍵詞:微管紫杉醇白蛋白

        劉 萍 王莉文.北京老年醫(yī)院藥劑科,北京 00095;.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科,北京 00050

        國內(nèi)103家醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇使用情況分析

        劉 萍1王莉文2
        1.北京老年醫(yī)院藥劑科,北京 100095;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科,北京 100050

        目的分析并比較北京、上海、天津、廣州、杭州、成都6個城市103家醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇使用情況。方法選取北京、上海、天津、廣州、杭州、成都共103家醫(yī)院作為樣本醫(yī)院,2011、2012、2013年每個季度各隨機抽取10 d的臨床處方作為研究樣本。對這6個城市103家醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇的藥品名稱、規(guī)格、處方張數(shù)、取藥數(shù)量、取藥金額進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果 2011、2012、2013年紫杉醇(0.6%,5 mL)北京地區(qū)使用數(shù)量分別為2329、2674、5014支,平均金額分別為755.00、812.02、676.68元;上海地區(qū)使用數(shù)量分別為1547、1185、4532支,平均金額分別為587.77、516.43、485.40元;天津地區(qū)使用數(shù)量分別為95、208、193支,平均金額分別為538.45、589.49、403.54元;廣州地區(qū)使用數(shù)量分別為1884、2097、3211支,平均金額分別為673.29、874.11、841.57元;杭州地區(qū)使用數(shù)量分別為1655、1160、2131支,平均金額分別為759.12、610.92、673.00元;成都地區(qū)使用數(shù)量分別為407、713、814支,平均金額分別為291.23、427.53、332.47元。 結(jié)論 各地均以紫杉醇0.6%,5 mL規(guī)格為主,使用量逐年上升。北京、上海、廣州、杭州地區(qū)有進(jìn)口藥使用,成都地區(qū)以國產(chǎn)藥為主。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)雖然具有良好的藥理學(xué)性質(zhì),但是由于價格昂貴,用量較小。

        紫杉醇;婦產(chǎn)科;婦科腫瘤;處方

        近年來,隨著社會的發(fā)展,生活節(jié)奏的加快,越來越多的都市婦女由于生活不規(guī)律、飲食不健康、抽煙、酗酒、熬夜等不良生活習(xí)慣,再加上精神壓力,罹患婦科腫瘤[1]。2011年無錫市婦科常見疾病普查結(jié)果表明,婦科惡性腫瘤發(fā)病率順位為乳腺癌(1.00/ 10000)、宮頸癌(0.99/10000)、卵巢癌(0.04/10000)[2]。上海楊浦區(qū)2002~2011年婦科惡性腫瘤發(fā)病率為乳腺癌(3.16/10000)、宮頸癌(0.44/10000)、卵巢癌(0.50/ 10000)[3]。中國工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任郎景和主任醫(yī)師在接受采訪時回答記者:“我國婦科惡性腫瘤的發(fā)病率目前呈現(xiàn)出升高趨勢,患者人群日益年輕化。婦科惡性腫瘤人群年輕化帶來的新問題就是,年輕女性往往無法完成生育,同時引發(fā)其他更多的問題”。

        婦科惡性腫瘤可以采用手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療及放射治療,其中化學(xué)治療(藥物治療)是婦科腫瘤治療的重要手段之一。近年來藥物學(xué)家逐漸將目光從化學(xué)合成抗癌藥轉(zhuǎn)向植物提取的抗癌藥,植物提取的抗癌藥具有更好的療效、更低的毒副作用。紫杉醇作為植物提取的抗腫瘤藥物的代表,是具有重大突破的新一代腫瘤化療藥物[4]。它具有廣譜抗癌作用,已經(jīng)成為治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物[5]。本文對北京、上海、天津、廣州、杭州、成都6個城市103家醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇使用情況進(jìn)行分析與比較,現(xiàn)報道如下:

        1 資料與方法

        本研究的全部數(shù)據(jù)均由中國藥學(xué)會“醫(yī)院處方分析”課題組提供。該課題選取北京(26家)、上海(27家)、天津(10家)、廣州(14家)、杭州(13家)、成都(13家)共103家醫(yī)院作為樣本醫(yī)院,以三級醫(yī)院為主,部分二級醫(yī)院,少量一級醫(yī)院,既有綜合性醫(yī)院,也有專科醫(yī)院。醫(yī)院數(shù)量和級別見表1。從樣本醫(yī)院2011、2012、2013年每個季度中各隨機抽取10 d(四個季度共40 d)的婦產(chǎn)科臨床處方作為研究樣本。由各個醫(yī)院信息科(信息中心)負(fù)責(zé)統(tǒng)計上報;一級醫(yī)院沒有信息科(信息中心),由藥劑科進(jìn)行統(tǒng)計和上報。統(tǒng)計內(nèi)容包括:紫杉醇藥品的名稱、規(guī)格、處方張數(shù)、取藥數(shù)量、取藥金額。藥品名稱以中國藥典記載為準(zhǔn)。采用Excel 2003軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理。

        2 結(jié)果

        北京、上海、天津、廣州、杭州、成都6個城市的醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇均有使用,各地使用的規(guī)格不盡相同,但都是以0.6%,5 mL規(guī)格為主??傮w來說,紫杉醇使用數(shù)量呈逐年上升的趨勢。紫杉醇(0.6%,5 mL)的價格主要為300~900元/支,紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)價格約為6000元/支。見表2。

        3 討論

        3.1 紫杉醇的歷史和市場現(xiàn)狀

        紫杉醇(英文名稱Paclitaxel,商品名泰素、紫素、特素)是由百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb Company)與美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)合作研究的從太平洋紫杉樹皮中提取分離并開發(fā)的一種天然抗腫瘤新藥,屬于第一代紫杉類抗癌藥物。該藥作用機制與以往的化療藥物不同,為穩(wěn)定微管系統(tǒng)而發(fā)揮抗癌活性;是非小細(xì)胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌輔助治療的一線治療藥物。該藥于1992年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)在美國上市。其第一個適應(yīng)證為治療其他化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌;隨后,又獲得用于治療聯(lián)合化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌和輔助化療后6個月復(fù)發(fā)的乳腺癌;還可用于晚期卵巢癌的一線治療;“泰素+順鉑”成為標(biāo)準(zhǔn)方案非小細(xì)胞肺癌的一線治療[6-8]。同時,紫杉醇在日本獲得批準(zhǔn)用于胃癌的治療。自20世紀(jì)90年代中期以來,多項Ⅱ、Ⅲ期研究均肯定了紫杉類藥物對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效,并與多柔比星進(jìn)行比較,其至疾病進(jìn)展時間(time to progress,TTP)與生存期較多柔比星略優(yōu)或相似。

        至1999年,紫杉醇的年銷售額已達(dá)10億美元/年,其市場專利權(quán)在世界的主要國家已屆滿或即將到期,加之近年抗腫瘤藥物的迅速發(fā)展,在卵巢癌和小細(xì)胞癌治療領(lǐng)域?qū)⑹艿酵負(fù)涮乜?、在乳腺癌治療領(lǐng)域?qū)⑹艿蕉辔髯仙即?、在非小?xì)胞肺癌治療領(lǐng)域?qū)⑹艿蕉辔髯仙即技魉e的強有力競爭,市場銷售增幅可能會趨于平緩。國產(chǎn)品于1995年起開始臨床供應(yīng),目前已有海南海藥實業(yè)股份有限公司、云南漢德生物技術(shù)有限公司、四川康益生物制藥有限責(zé)任公司、重慶太極實業(yè)(集團(tuán))股份有限公司等多家內(nèi)資藥企生產(chǎn)。

        3.2 紫杉醇的作用機制

        微管是真核生物細(xì)胞中的一種細(xì)胞器,基本結(jié)構(gòu)單元是微管蛋白二聚體。微管蛋白二聚體由α,β兩種類型的微管蛋白亞基組成。由微管蛋白二聚體組成的長管狀細(xì)胞器結(jié)構(gòu)就是微管。生理條件下,微管和微管蛋白二聚體之間存在著動態(tài)平衡,而紫杉醇可打破二者之間的動態(tài)平衡,誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合,同時防止解聚,穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。這些作用可以導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂期間無法形成紡錘體和紡錘絲,所以能夠抑制細(xì)胞的分裂和增殖,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[9-10]。

        體外細(xì)胞研究表明:紫杉醇與微管結(jié)合具有依賴性、可逆性,這一作用可以降低聚合形成微管時需要的微管蛋白濃度,從而使平衡向微管裝配的方向移動,增加微管聚合的速率與產(chǎn)率。由紫杉醇誘導(dǎo)形成的微管較短,并且與不用紫杉醇時正常形成的微管相比,屈回性大10倍左右。另外,紫杉醇抑制細(xì)胞有絲分裂所必需的微管網(wǎng)的正常動態(tài)再生,會防止正常的紡錘體形成,導(dǎo)致染色體發(fā)生斷裂并抑制細(xì)胞的復(fù)制。紫杉醇可以改變細(xì)胞的有絲分裂過程,延長分裂周期,使有絲分裂的持續(xù)時間從0.5 h增加到15 h,并可抑制細(xì)胞質(zhì)分裂,導(dǎo)致形成多核細(xì)胞。而這些多核細(xì)胞繼續(xù)恢復(fù)到G1期,然后再次試圖進(jìn)行有絲分裂,但在有絲分裂中沒有阻止細(xì)胞。在許多細(xì)胞中還觀察到微核的形成。抑制紡錘體的形成似乎與這種不正常的有絲分裂有關(guān)。

        體內(nèi)試驗中,紫杉醇對動物移植性癌、肺癌、P388和C38等都具有很強的生長抑制作用[11]。紫杉醇對KB細(xì)胞和L1210細(xì)胞集落形成的抑制作用超過了長春新堿與秋水仙堿的抑制作用。國外研究結(jié)果表明,在14例患急性髓性或淋巴細(xì)胞白血病的患者中,經(jīng)過紫杉醇治療前后,自然死亡的帶有DNA鏈斷裂特征的單核細(xì)胞比例有很大提高。將人類實體癌細(xì)胞株與紫杉醇一起孵育,也觀察到細(xì)胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌細(xì)胞株的百分率,隨紫杉醇濃度的增加而上升。

        進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn),紫杉醇還可調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫功能,通過作用于巨噬細(xì)胞,導(dǎo)致腫瘤壞死因子(TNF)-α受體的減少以及TNF-α的釋放,還可促進(jìn)白細(xì)胞介素(IL)-1等及干擾素(IFN)-α、IFN-β的釋放,對癌細(xì)胞起殺傷或抑制作用,達(dá)到抗癌的效果[12]。

        除此之外,體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用,可能使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期[13]。與惡性腫瘤的放射治療實現(xiàn)協(xié)同作用。

        3.3 紫杉醇在我國6所城市103家醫(yī)院婦產(chǎn)科的使用情況

        紫杉醇在國內(nèi)上市的包裝規(guī)格共有4種,分別是紫杉醇(0.6%,5 mL)、(0.6%,10 mL)、(100 mg,16.7 mL)(也可以換算為0.6%,16.7 mL)和紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)100 mg。調(diào)查顯示,紫杉醇使用地區(qū)差異性明顯,例如,天津只使用了一種規(guī)格的藥品,而廣州、杭州則有3種規(guī)格藥品使用。但是不論哪個地區(qū),都是以(0.6%,5 mL)規(guī)格為主,其他規(guī)格的紫杉醇藥物用量和金額都較小。

        參與研究的6個城市,從總體上看,紫杉醇的使用量和用藥金額都在逐年上升,幾乎所有地區(qū)2013年的用量和金額都超過2011年的2倍。這個現(xiàn)象一方面說明了紫杉醇憑借其優(yōu)良的療效,逐步提升婦科腫瘤治療藥物的市場占有率。另一方面,也從一個側(cè)面反映出我國婦科腫瘤的發(fā)病率正在呈逐年上升的趨勢。根據(jù)北京尚普信息咨詢有限公司出版的《2014~2017年中國紫杉醇原料藥市場分析調(diào)研報告》報道的數(shù)據(jù),2011、2012、2013年每年中國紫杉醇原料藥產(chǎn)量分別為352、500、660 kg。而2011、2012、2013年全球紫杉醇原料藥需求量分別為1310、1500、1750kg。這與本研究得出的紫杉醇藥品每年的使用量逐年上升的趨勢吻合[14]。

        不同地區(qū)相同規(guī)格(0.6%,5 mL)的紫杉醇藥品平均單支金額(平均單支售價)差距很大,相同地區(qū)不同年份的相同規(guī)格紫杉醇藥品平均單支金額(平均單支售價)差距也較大。這個情況受到多種因素的影響。紫杉醇專利權(quán)在世界主要國家已屆滿,上市時間長,研究透徹,工藝穩(wěn)定,多家制藥廠都有生產(chǎn)。每個廠商的生產(chǎn)成本和定價策略不同,導(dǎo)致相同藥品的價格差異。但是最主要的因素是,凡是該規(guī)格的進(jìn)口藥,價格都較為昂貴,1支在1000元以上。而相同規(guī)格的國產(chǎn)藥,相對來說廉價許多,只要200~400元/支。凡是使用進(jìn)口藥比例高的年份或地區(qū),平均價格就明顯升高。從這一點可以看出,北京、廣州、杭州經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū),平均單支金額高,說明使用進(jìn)口藥的比例高;而成都作為二線城市,經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度比不上北京、廣州,使用國產(chǎn)藥的比例高,平均單只金額也較低。推測成都地區(qū)還有一個原因?qū)е聡a(chǎn)藥使用比例高:由于原料地理位置的制約,云南漢德生物技術(shù)有限公司、四川康益生物制藥有限責(zé)任公司、重慶太極實業(yè)(集團(tuán))股份有限公司等生產(chǎn)紫杉醇藥物的內(nèi)資藥企大部分集中在西南地區(qū)。這就導(dǎo)致了處在西南地區(qū)的成都,由于地理位置原因,成為這些內(nèi)資企業(yè)首先爭奪的市場。成都地區(qū)紫杉醇使用還有另一個特點,(0.6%,5 mL)和(0.6%,10 mL)兩種規(guī)格的藥品,平均單支金額(平均單支售價)基本一樣??赡芘c某藥企的定價策略有關(guān)。

        3.4 紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)使用特點

        紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物。由于紫杉類藥物難溶于水,如果直接靜脈注射不但無法吸收,還會導(dǎo)致血管堵塞等問題。紫杉醇傳統(tǒng)劑型(溶劑型紫杉醇)使用聚乙烯蓖麻油溶解紫杉醇,雖然能夠在一定程度上解決溶解性的問題,但又引發(fā)很多新的問題,例如會降低化療療效、增加毒性反應(yīng)、使用上也不方便。除此之外,溶劑型紫杉醇還容易在血漿中形成膠束,無法使紫杉醇正常釋放和導(dǎo)致非線性藥物代謝動力學(xué)的問題。

        與紫杉醇傳統(tǒng)劑型相比,紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)使用納米技術(shù)使紫杉醇與白蛋白結(jié)合,利用了白蛋白的獨特轉(zhuǎn)運機制,可通過GP60穿胞途徑及結(jié)合于腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)途徑來提高腫瘤外藥物濃度,使得紫杉醇更多地分布于腫瘤組織。與紫杉醇傳統(tǒng)劑型相比,紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)會使腫瘤組織內(nèi)濃度、達(dá)峰時間、峰線下面積都有顯著的提高[15-17]。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)呈線性關(guān)系,容易監(jiān)控血藥濃度和隨時調(diào)整藥量,所以療效更佳,毒副作用也顯著降低,易用性上也有明顯提高,無需抗過敏預(yù)處理、無需特殊輸液裝置、30 min內(nèi)就可以完成注射治療。

        FDA已經(jīng)批準(zhǔn)紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌。

        盡管紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)具有很多優(yōu)點,但是該藥的劑型還處在專利保護(hù)期,生產(chǎn)成本也確實遠(yuǎn)高于其他常規(guī)劑型,前期投入的巨額研發(fā)費用也拉高了藥品零售價。這就導(dǎo)致了紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)價格特別昂貴,難以大范圍推廣,平均單支價格都在6000元左右。如此高昂的治療費用已經(jīng)超過了我國普通家庭的經(jīng)濟(jì)承受能力。從實際使用情況來看,各個城市紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的用量雖然不大,但是還是逐年提高。

        3.5 紫杉醇使用情況展望

        目前紫杉醇是晚期乳腺癌解救治療最有效的藥物之一。每年全球需求量達(dá)2000 kg或更多,但是全球產(chǎn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到需求量。有專家預(yù)測,在未來15年內(nèi),紫杉醇仍然會一直保持在供不應(yīng)求的狀態(tài)[18]。并在未來10~15年間,紫杉醇將會成為治療癌癥的最有效藥物之一。由此可見,對于紫杉醇的生產(chǎn)和研究具有深遠(yuǎn)的意義,其中存在著巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。對于治療的研究同樣存在不小的價值,還需進(jìn)一步尋找量-效關(guān)系,深化與其他藥物在治療癌癥過程中的協(xié)同作用和減小副作用等方面的研究。在劑量方面,現(xiàn)今對使用紫杉醇治療癌癥選用大劑量還是小劑量的問題上,目前尚沒有科學(xué)的結(jié)論。

        3.6 結(jié)論

        本文對北京、上海、天津、廣州、杭州、成都6個城市103家醫(yī)院婦產(chǎn)科紫杉醇使用情況進(jìn)行統(tǒng)計分析,各地均以紫杉醇(0.6%,5 mL)規(guī)格為主,使用量逐年上升。北京、廣州、杭州以進(jìn)口藥為主,成都地區(qū)以國產(chǎn)藥為主。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)雖然具有良好的藥理學(xué)性質(zhì),但是由于價格昂貴,用量較小。

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        Analysis on the utilization of Paclitaxel in department of obstetrics and gynecology in 103 hospitals in China

        LIU Ping1WANG Liwen2
        1.Department of Pharmacy,Beijing Geriatric Hospital,Beijing 100095,China;2.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,China

        ObjectiveTo analyze on the utilization of Paclitaxel in department of obstetrics and gynecology in 103 hospitals in Beijing,Shanghai,Tianjin,Guangzhou,Hangzhou,and Chengdu.Methods 103 hospitals in Beijing,Shanghai, Tianjin,Guangzhou,Hangzhou and Chengdu were selected as sample hospitals.10 days'prescriptions in each quarter from 2011 to 2013 were randomly selected as the study samples.Name,specification,prescription number,dispensary quantity and amount of Paclitaxel used in department of obstetrics and gynecology were summarized.Results From 2011 to 2013,2329,2674 and 5014 injections(average price 755.00,812.02 and 676.68 Yuan)of Paclitaxel(0.6%, 5 mL)were used in Beijing.1547,1185 and 4532 injections(average price 587.77,516.43 and 485.40 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Shanghai.95,208 and 193 injections(average price 538.45,589.49 and 403.54 Yuan) of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Tianjin.1884,2097 and 3211 injections (average price 673.29,874.11 and 841.57 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Guangzhou.1655,1160 and 2131 injections (average price 759.12,610.92 and 673.00 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Hangzhou.407,713 and 814 injections(average price 291.23,427.53 and 332.47 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Chengdu.Conclusion 0.6%,5 mL specification is the most frequently used specification of Paclitaxel in all studied cities.Usage increased year by year. Imported drugs are used in Beijing,Shanghai,Guangzhou and Hangzhou,while domestic drugs were more frequently used in Chengdu.The amount of Paclitaxel (albumin-bound)is few because of high price although it has excellent pharmacological properties.

        Paclitaxel;Department of obstetrics and gynecology;Gynecologic oncology;Prescription

        R979.7

        A

        1673-7210(2015)03(c)-0160-05

        2014-12-16本文編輯:程 銘)

        劉萍(1974-),女,副主任藥師,北京老年醫(yī)院藥劑科副主任,主要從事藥物與臨床研究。

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