陳鵬典 楊卓欣 黎杰運(yùn) 王俊玲 劉 芳 蔡賢兵 貝劍宏 吳家滿.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳 5808；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 58033

針灸治療失眠癥的機(jī)制研究進(jìn)展

陳鵬典1楊卓欣2黎杰運(yùn)1王俊玲1劉 芳1蔡賢兵1貝劍宏1吳家滿1
1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳 518028；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033

在總結(jié)近10年來針灸干預(yù)失眠癥生理病理文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，分析針灸分別對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)、其他神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子以及即刻早期基因的干預(yù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)針灸可通過多種作用途徑干預(yù)睡眠，可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)共同完成，今后應(yīng)加強(qiáng)對其作用機(jī)制的研究。

針灸；失眠；機(jī)制

失眠癥是一種臨床常見病，是指睡眠困難、睡眠淺、易醒、早醒或醒后再難入睡，嚴(yán)重者徹夜難眠，使人心煩意亂、疲乏無力，甚至導(dǎo)致頭痛多夢、記憶力減退、焦慮、抑郁等癥狀[1-2]。隨著現(xiàn)代社會緊張生活和工作壓力的不斷加劇，失眠癥的發(fā)病率也在逐漸升高，嚴(yán)重影響人們的身心健康、工作效率與生活質(zhì)量。在臨床實(shí)踐上，傳統(tǒng)的針灸療法以其獨(dú)特的療效，千百年來一直廣為應(yīng)用。隨著近年來越來越多實(shí)驗(yàn)研究的深入開展，針灸治療失眠癥機(jī)制研究已取得一定的進(jìn)展。本文就失眠病理機(jī)制及針灸干預(yù)后效應(yīng)做一綜述。

1 對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的干預(yù)

睡眠和覺醒相關(guān)的作用機(jī)制十分復(fù)雜，諸多單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等都參與睡眠機(jī)制的調(diào)節(jié)[3-4]。5-HT主要與非快眼動睡眠（NREMS）有關(guān)[5]。前期研究表明[6]，將5-HT前體5-HTP注射入杏仁核后，可減少覺醒頻次，增加快波睡眠與慢波睡眠，從而加深睡眠并縮短入睡潛伏期，提示杏仁核可能和調(diào)節(jié)睡眠-覺醒機(jī)制相關(guān)，且杏仁核里的5-HT能較顯著地加深睡眠。作為5-HT的代謝終產(chǎn)物，5-HIAA是腦內(nèi)5-HT的主要代謝途徑，故通過檢測5-HIAA的變化也可間接表明5-HT水平的變化。NE主要和快眼動睡眠（REMS）和覺醒的維持有關(guān)。研究表明[7]，腦內(nèi)NE質(zhì)量分?jǐn)?shù)的減少可下調(diào)其維持覺醒的作用，并減少對維持睡眠的5-HT的拮抗效應(yīng)來提高睡眠質(zhì)量。DA在覺醒狀態(tài)中也很重要，在調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌活動發(fā)揮著極為重要的角色。

實(shí)驗(yàn)研究表明，針灸對失眠大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量影響顯著。經(jīng)造模成功后，大鼠腦內(nèi)的5-HT和5-HIAA含量降低，而NE和DA含量均升高。宋媛等[8]研究表明，麥粒灸三陰交、神門可提高失眠大鼠下丘腦5-HT、5-HIAA質(zhì)量分?jǐn)?shù)，降低NE和DA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。周鵬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，激光照射神門和三陰交穴可上調(diào)失眠大鼠下丘腦5-HT和5-HIAA含量并下調(diào)NE和DA含量。張曉梅等[10]、吳北峰等[11]研究表明，電針風(fēng)池、供血（頸4夾脊）可提高腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的5-HT和5-HIAA含量并降低NE含量。李裕和等[12]研究發(fā)現(xiàn)，針刺百會穴沿督脈方向進(jìn)行可提高大腦內(nèi)5-HT含量。張殿全等[13]研究表明，電針?biāo)纳衤斞商岣呦虑鹉X5-HT和5-HIAA含量。胡金鳳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，電針雙側(cè)肺俞、心俞、脾俞和腎俞穴可提高下丘腦5-HT和5-HIAA含量和降低NE含量。周艷麗[15]研究也表明，針刺申脈和照海穴，或神門、內(nèi)關(guān)、足三里或三陰交均可上調(diào)失眠大鼠腦內(nèi)5-HT陽性細(xì)胞數(shù)量，其中以針刺神門、申脈和照海的調(diào)整效應(yīng)較好。以上研究提示，針灸可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)途徑來治療失眠癥。

2 對抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的影響

γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特有重要抑制性遞質(zhì)。中樞的GABA含量增多，可不同程度增加深慢波睡眠量。作為體內(nèi)關(guān)鍵的睡眠調(diào)節(jié)中樞，下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)（VLPO）內(nèi)有諸多睡眠活性神經(jīng)元，如GABA和甘丙肽（galanin，GAL）兩種抑制性遞質(zhì)[16]。GABA能與GAL神經(jīng)元纖維投射到和覺醒相聯(lián)系的腦區(qū)。當(dāng)VLPO中的睡眠活性神經(jīng)元被相應(yīng)激活時(shí)，GABA和GAL可通過抑制所投射的覺醒區(qū)神經(jīng)元來加快覺醒與睡眠間的轉(zhuǎn)化，從而使深慢波睡眠相應(yīng)增多。

皮敏等[17]研究表明，失眠者較正常人腦脊液GA‐BA含量低，而針刺神門、三陰交后，腦脊液GABA含量有所提高。劉祖麗等[18]研究發(fā)現(xiàn)，電針百會、足三里和三陰交穴可增加失眠大鼠下丘腦GABA陽性神經(jīng)元的表達(dá)和其受體（GABRA1）mRNA表達(dá)量。邵丹等[19]研究表明，電針雙側(cè)肺俞、心俞、脾俞和腎俞可顯著增加其下丘腦內(nèi)GABA及GABAA的含量。阮繼源[20]研究發(fā)現(xiàn)，電針百會和印堂穴可明顯上調(diào)失眠大鼠腦內(nèi)GABA含量以及GABAA受體陽性細(xì)胞數(shù)量。而吳北峰等[21]研究表明，電針風(fēng)池和供血兩穴后可較明顯上調(diào)其腦干網(wǎng)狀組織內(nèi)GABA陽性細(xì)胞的表達(dá)。周艷麗等[22]研究也表明，針刺申脈和照海穴，或神門、內(nèi)關(guān)、足三里或三陰交均可提高失眠大鼠下丘腦GABA和GABAA受體陽性細(xì)胞數(shù)量，其中以申脈、照海和神門穴的調(diào)整效應(yīng)較好。以上實(shí)驗(yàn)研究表明，針灸可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA來調(diào)控睡眠-覺醒周期，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用。

3 對其他神經(jīng)遞質(zhì)的影響

在中樞神經(jīng)遞質(zhì)當(dāng)中，一氧化氮（NO）和谷氨酸（Glu）對睡眠調(diào)節(jié)也產(chǎn)生影響。作為第一信使和神經(jīng)遞質(zhì)，不同水平的NO對機(jī)體產(chǎn)生雙重效應(yīng)：一方面NO可通過cGMP去除氧自由基，發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)元的作用，另一方面過量的NO能轉(zhuǎn)變?yōu)楹軓?qiáng)效應(yīng)的氧自由基，從而又可加重腦損傷[23]。作為一種興奮性遞質(zhì)，Glu通過與突觸后受體結(jié)合后，促進(jìn)皮質(zhì)細(xì)胞活動增多來維持覺醒[24]。研究發(fā)現(xiàn)，REMS剝奪后，動物大腦皮質(zhì)的Glu代謝產(chǎn)物含量顯著增多，提示Glu可能參與了睡眠作用機(jī)制[25]。然而，過高的谷氨酸卻會使人中毒[26]。

李裕和等[27]研究表明，48 h睡眠障礙后，大鼠大腦內(nèi)NO和Glu水平提高。當(dāng)大腦內(nèi)NO與Glu含量高于正常含量時(shí)，可對中樞神經(jīng)產(chǎn)生損傷，引起大腦睡眠功能障礙，而當(dāng)沿督脈方向針刺百會穴后可有效抑制NO和Glu過度上調(diào)。吳北峰等[28]研究發(fā)現(xiàn)，電針風(fēng)池和供血兩穴后也可降低腦組織升高的NO含量。阮繼源[20]研究也表明，電針百會和印堂穴可顯著下調(diào)腦內(nèi)Glu含量。以上結(jié)果表明針灸可能通過降低失眠大鼠腦內(nèi)NO和Glu含量，從而對神經(jīng)中樞起到很好的保護(hù)作用。

4 對細(xì)胞因子的影響

近年對睡眠的免疫調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)表明，人類的免疫功能在睡眠過程中發(fā)生了諸多變化，而剝奪睡眠可影響免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子的活性表達(dá)[29]。目前研究較多的細(xì)胞因子主要有白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等，都參與睡眠的免疫調(diào)節(jié)。正常腦組織內(nèi)廣泛分布有IL-1α和IL-1β。研究發(fā)現(xiàn)[30]，動物下丘腦、皮質(zhì)、海馬等的IL-1含量存在著晝夜變化節(jié)律，其表達(dá)高峰相和睡眠高峰相吻合。TNF可促進(jìn)動物腦內(nèi)5-HT的合成，并提高5-HT和代謝產(chǎn)物5-HIAA的水平，推測這可能與促進(jìn)慢波睡眠（SWS）的機(jī)制相關(guān)[31]。IL-6參與睡眠調(diào)節(jié)，當(dāng)將有效劑量人工合成IL-6（100 ng和500 ng）注入大鼠腦室將顯著延長NREMS[32]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，針灸對失眠大鼠腦內(nèi)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)具有影響。經(jīng)造模成功后，大鼠腦內(nèi)的IL-1、TNF、IL-6等含量均降低。趙倉煥等[33]、宋媛等[34]研究發(fā)現(xiàn)，電針或麥粒灸三陰交和神門穴可提高失眠大鼠下丘腦IL-1β、TNF-α和IL-6的含量。胡金鳳等[35]研究表明，電針雙側(cè)肺俞、心俞、脾俞和腎俞可提高失眠大鼠下丘腦IL-1和TNF的含量。程少冰等[36]研究發(fā)現(xiàn)，針刺申脈、照海、神門和四神聰可提高其血漿TNF-α含量，且治療時(shí)間越長，效果越明顯。而張曉梅等[10]研究表明，電針風(fēng)池和供血可提高其IL-1含量。周艷麗等[37]研究也發(fā)現(xiàn)，針刺申脈和照海穴，或神門、內(nèi)關(guān)、足三里或三陰交均可上調(diào)失眠大鼠腦內(nèi)IL-1和TNF-α含量，其中以針刺神門、申脈和照海的調(diào)整效應(yīng)較好。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，針灸可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)細(xì)胞因子的含量來調(diào)節(jié)睡眠。

5 對即刻早期基因的影響

即刻早期基因由兩種原癌基因c-fos和c-jun組成，其表達(dá)產(chǎn)物FOS和JUN蛋白是兩種轉(zhuǎn)錄因子，與核內(nèi)DNA結(jié)合，參與調(diào)整體內(nèi)很多過程如細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、腫瘤轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞凋亡等。在正常狀態(tài)下，c-fos與c-jun蛋白在神經(jīng)元里表達(dá)水平較低，然而在諸多電化學(xué)刺激引起的睡眠剝奪里，c-fos和蛋白產(chǎn)物可當(dāng)作是神經(jīng)細(xì)胞被激活的標(biāo)志以及細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)的第三信使，組成異源二聚體與靶基因（遲反應(yīng)基因LRG）調(diào)控序列中的AP-1位點(diǎn)結(jié)合，興奮LRG，而LRG表達(dá)產(chǎn)物最終改變整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性以及神經(jīng)細(xì)胞的固有結(jié)構(gòu)，如減少GABA釋放，增加Glu釋放，使神經(jīng)細(xì)胞出芽等，從而破壞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的興奮-抑制平衡而引起失眠[38]。c-fos蛋白表達(dá)量與睡眠剝奪引起的神經(jīng)突觸活躍度有一定的聯(lián)系。

張林挺等[39]研究表明，睡眠剝奪動物海馬區(qū)c-fos蛋白與c-jun蛋白陽性的細(xì)胞數(shù)目顯著增加，而通過沿督脈方向針刺埋線百會穴干預(yù)后，治療組動物海馬陽性細(xì)胞數(shù)顯著比造模組的較低。針刺可一定程度下調(diào)睡眠剝奪動物海馬與皮層的c-fos和c-jun表達(dá)，提示失眠治療可從下調(diào)c-fos和c-jun基因表達(dá)的角度來尋找突破口，從而調(diào)整了腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)與含量，對神經(jīng)細(xì)胞活動起到興奮-抑制性調(diào)控效應(yīng)。

6 結(jié)語與展望

睡眠-覺醒節(jié)律是中樞特定結(jié)構(gòu)主動活動的結(jié)果，是中樞多部位結(jié)構(gòu)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)共同參與下完成的[40]。目前相關(guān)睡眠研究在充分肯定針灸鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)的同時(shí)，對其鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)機(jī)制也進(jìn)行了進(jìn)一步的探索，取得了初步進(jìn)展?，F(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，針灸通過干預(yù)諸多神經(jīng)遞質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)、NO以及即刻早期基因進(jìn)而影響睡眠-覺醒周期，從而發(fā)揮著鎮(zhèn)靜催眠和促進(jìn)睡眠的作用，而一系列化學(xué)物質(zhì)如5-HT、NE、DA、GABA、Glu、IL-1、IL-6、TNF、NO等和針灸鎮(zhèn)靜催眠密切相關(guān)。然而，目前針灸治療失眠癥機(jī)制研究尚存在選穴多樣繁雜、缺乏特異性穴位處方的研究的問題，同時(shí)，在治療手段方面比較單調(diào)，只局限于電針或針刺。因此，未來研究可從現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)如腦電圖（EEG）、經(jīng)顱多普勒（TCD）等著手，運(yùn)用中西醫(yī)理論，為經(jīng)穴特異性治療失眠癥尋找突破口。

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Mechanism research advances of acupuncture in the treatment of insomnia

CHEN Pengdian1YANG Zhuoxin2LI Jieyun1WANG Junling1LIU Fang1CAI Xianbing1BEI Jianhong1WU Jiaman1
1.Shenzhen Maternity&Child Health Care Hospital Affiliated to Southern Medical University,Guangdong Province, Shenzhen 518028,China;2.Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangdong Province,Shenzhen 518033,China

Based on summing up the literatures of physiology and pathology of acupuncture intervention on insomnia in recent ten years,this paper analyzes the possible intervening mechanism of acupuncture from the perspectives of monoamine neurotransmitters,inhibitory neurotransmitters,other neurotransmitters,cytokines,immediate early genes, etc.,which points out that acupuncture can intervene insomnia from diverse pathways,jointly with central nervous sys‐tem,endocrine system and immune system involved.Future studies should emphasize the other possible mechanism.

Acupuncture;Insomnia;Mechanism

R256.23

A

1673-7210（2015）03（c）-0043-04

2014-12-04本文編輯：張瑜杰）

陳鵬典（1985.5-），男，醫(yī)學(xué)博士，主要從事中醫(yī)針灸臨床以及基礎(chǔ)研究。

楊卓欣（1962.9-），男，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事針灸治病機(jī)制研究。