程永紅 韓福才

39例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移對(duì)靶向治療聯(lián)合全腦照射的療效分析

程永紅 韓福才

目的評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者靶向治療聯(lián)合全腦照射的有效率及疾病控制率。方法39例患者均經(jīng)病理檢查確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移, 部分接受過(guò)化療, 均未接受過(guò)靶向治療, 患者口服吉非替尼250 mg/d或者厄洛替尼150 mg/d或者?？颂婺?25 mg/次,3次/d。均接受全腦放療。放療第1天開(kāi)始口服靶向藥物?？诜剿劳龌蚝喜⒂衅渌旅约膊r(shí)停藥。結(jié)果39例患者以顱內(nèi)病變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn), 有效率69.2%, 穩(wěn)定率28.2%, 疾病控制率97.4%。表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)突變組有效率91.7%, 疾病控制率100.0%。EGFR非突變組, 有效率33.3%, 疾病控制率93.3%。39例患者進(jìn)行總體療效評(píng)價(jià)有效率56.4%, 疾病控制率69.2%。EGFR突變組：有效率83.3%, 疾病控制率95.3%。EGFR未突變組：有效率6.7%, 疾病控制率20.0%?？傮wEGFR突變率61.5%。結(jié)論表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)聯(lián)合全腦照射對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有一定療效, 對(duì)EGFR突變患者療效更佳。

非小細(xì)胞肺癌； 靶向治療； 全腦照射；表皮生長(zhǎng)因子受體

肺癌已成為全世界最常見(jiàn)的病死率最高的惡性腫瘤[1]。據(jù)有關(guān)資料顯示：近年來(lái)肺癌在我國(guó)的死亡率已躍居惡性腫瘤之首。非小細(xì)胞肺癌所占比例約為75%～80%。腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)部位以肺癌最多, 約占40%～50%[2]。肺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的自然生存期＜3個(gè)月。治療手段包括手術(shù)、放療(包括全腦放療和立體定向放射) 、化療、靶向治療等。近10年來(lái)EGFR-TKIs為EGFR突變的NSCLC患者提供了新的途徑。且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的EGFR基因突變與NSCLC原位腫瘤的EGFR突變一致率較高, 可高達(dá)93.3%[3]。在亞裔人群中EGFR基因突變發(fā)生率較高可達(dá)40%。有關(guān)資料顯示：EGFR-TKIs對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。放療可打開(kāi)血腦屏障, 增加藥物濃度。故小分子靶向治療聯(lián)合全腦照射為患者提供了新的個(gè)體化治療模式。該研究設(shè)計(jì)39例靶向治療聯(lián)合全腦照射治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。用ARMS法檢測(cè)組織EGFR突變與KRAS突變。并觀察突變與治療的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集山西省腫瘤醫(yī)院2013年5月～2014年9月收治的經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及頭顱MRI確診的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者39例。部分患者接受過(guò)化療, 均未接受過(guò)靶向治療及放療?；颊吣挲g60～80歲, 平均年齡68歲。男17例, 女22例。病理確診為腺癌20例, 鱗癌9例, 大細(xì)胞癌5例, 鱗腺混合癌5例。按照腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后指數(shù)分級(jí)(RPA分級(jí))1級(jí)10例,2級(jí)16例,3級(jí)13例。對(duì)患者均行組織EGFR突變檢測(cè)及KRAS突變檢測(cè)。EGFR突變者24例, 男8例, 女16例。EGFR19缺失者15例, EGFR21點(diǎn)突變者9例, KRAS突變者3例。兩者均陰性者12例。按照ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn), PS 0～1分者26例, PS2～4分者13例。

1.2 治療方法16例口服吉非替尼250 mg/d,10例口服厄洛替尼150 mg/d,13例口服?？颂婺?25 mg/次,3次/d。全腦放療根據(jù)影響學(xué)先勾畫(huà)出全腦靶體積PTV, 采用6mV-X線,共放療40 Gy, 放療第1天開(kāi)始口服靶向藥物?？诜剿劳龌蚝喜⒂衅渌旅约膊r(shí)停藥。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后1個(gè)月全面復(fù)查MRI, 此后每8周隨訪1次, 按照RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效, 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD),有效率(RR)=CR+PR, 疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。所有患者均進(jìn)行了隨訪。

1.4 放療不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)放射腫瘤組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性和晚期反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 根據(jù)RESIST1.1療效評(píng)價(jià), 對(duì)39例患者以顱內(nèi)病變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn), 進(jìn)行療效評(píng)價(jià), 達(dá)CR3例, PR24例, SD11例, PD1例。有效率69.2%, 穩(wěn)定率28.2%, 疾病控制率97.4%。EGFR基因突變陽(yáng)性組24例, CR3例(均為女性EGFR突變陽(yáng)性, KARS突變陰性), PR19例, SD2例, PD 0例。有效率91.7%, 疾病控制率100.0%。EGFR突變陰性組15例, CR 0例, PR5例, SD9例, PD1例。有效率33.3%, 疾病控制率93.3%。在EGFR基因突變陽(yáng)性組與EGFR突變陰性組中,有效率與疾病控制率比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)39例患者進(jìn)行總體療效評(píng)價(jià)CR3例, PR19例, SD5例, PD12例, 有效率56.4%, 疾病控制率69.2%。EGFR突變陽(yáng)性組24例, CR3例, PR17例, SD3例, PD1例, 有效率83.3%,疾病控制率95.3%。EGFR突變陰性組15例, PR1例, SD2例, PD11例。有效率6.7%, 疾病控制率20%。在EGFR基因突變陽(yáng)性組與EGFR突變陰性組中, 有效率與疾病控制率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？傮wEGFR突變率為61.5%。有報(bào)道顯示非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中, EGFR突變率較高,可高達(dá)63.0%。此項(xiàng)研究可能由于病例數(shù)較少, 故出現(xiàn)偏差,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。女性突變率高于男性, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。全組中位生存期11個(gè)月。其中EGFR突變陽(yáng)性的中位生存時(shí)間為18個(gè)月, 陰性中位生存時(shí)間為8個(gè)月。RAP1、2、3級(jí)中位生存期分別為17、13、6個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 放療中出現(xiàn)顱內(nèi)高壓加重者7例, 給用降顱壓對(duì)癥處理后癥狀消失。口服靶向治療藥物中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉,13例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度皮疹,7例出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度皮疹,8例出現(xiàn)輕度腹瀉,5例出現(xiàn)胃部不適,3例出現(xiàn)厭食,9例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度血液學(xué)毒性。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移已成為影響NSCLC患者預(yù)后的關(guān)鍵因素, 且在整個(gè)診治過(guò)程中約有30%～50%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。既往的治療方法中單純手術(shù)組平均存活時(shí)間為5～7個(gè)月, 單純化療組存活時(shí)間為3 ～5個(gè)月, WBRT是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[4,5], 也是姑息性治療, 僅僅能將平均生存期延長(zhǎng)至3～6個(gè)月[6]。且單純放療后顱內(nèi)復(fù)發(fā)及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率較高, 很難再次行全腦放療。據(jù)有關(guān)研究報(bào)道全腦放療聯(lián)合化療也很難改善患者的預(yù)后。

隨著EGFR-TKI分子靶向治療的問(wèn)世, 為非小細(xì)胞肺癌的治療帶來(lái)了新的希望。小分子酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)較易通過(guò)血腦屏障, 與ATP競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合EGFR, 從而抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。盡管在腦脊液中的濃度亦較低。但可以選擇性聚集于非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移瘤病灶中, 故可有效治療腦轉(zhuǎn)移瘤[7]。聯(lián)合放療時(shí), 可增加腦積液中的藥物濃度, 有效率與疾病控制率均高。據(jù)有關(guān)研究顯示：EGFR突變組有效率可高達(dá)84.0%, 明顯高于無(wú)突變組[8]。本研究以多種理論為基礎(chǔ)開(kāi)展的,39例患者總體療效評(píng)價(jià)有效率為56.4.1%, 控制率為69.2%。顱腦病變有效率為69.2%, 控制率為97.4%。在EGFR突變的21例患者中總體療效評(píng)價(jià)有效率為83.3%, 疾病控制率95.3%；在顱腦病變中, EGFR突變組有效率為91.7%, 疾病控制率100.0%?？擅黠@觀察到小分子靶向治療聯(lián)合全腦照射有良好療效, 且突變組較未突變組有效率與疾病控制率明顯高, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 此項(xiàng)研究與相關(guān)研究療效有所差異可能與吉非替尼和厄洛替尼穿透血腦屏障的比例不同有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道[9]：非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中, EGFR突變率可高達(dá)63%, 此研究EGFR的突變率為61.5%, 基本相符。此研究還觀察到患者的有效率及疾病控制率與突變類型、RAP分級(jí)、病理類型等因素有關(guān),與性別、年齡無(wú)明顯關(guān)系。

總之, EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者較單純放療或單純靶向治療療效較好, 尤其EGFR突變者。且耐受性好及不良反應(yīng)小, 可供患者選擇。

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2015-04-01]

030000 山西醫(yī)科大學(xué), 稷山縣人民醫(yī)院(程永紅)；山西醫(yī)科大學(xué)附屬三院(韓福才)