[摘要] 1例57歲女性患者，因肺癌伴右頸淋巴結(jié)增大和顏面浮腫入院治療。給予地塞米松預(yù)處理后，靜脈滴注紫杉醇30 mg化療，患者無(wú)明顯不適。之后給予紫杉醇90 mg，ivgtt，qd，用藥17 h后，患者出現(xiàn)惡心，胸背部瘙癢，前胸散在粟粒樣淺紅色斑疹。給予苯海拉明（20 mg，im）、西替利嗪（10 mg）和外擦爐甘石洗劑抗過(guò)敏治療，皮疹未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，逐漸蔓延至全身。將抗過(guò)敏治療方案調(diào)整為氯苯那敏（4 mg）、苯海拉明（20 mg，im）和氫化可的松琥珀酸鈉（400 mg，ivgtt）等進(jìn)行綜合治療，患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，18 d后患者皮疹消退。

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B

[文章編號(hào)] 1672–8157(2015)05–0321–03

[通信作者] 馬麗萍，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：applemary18@163.com

[作者簡(jiǎn)介] 趙繼紅，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作。E-mail：zjhsgyy@163.com

One case of serious delayed hypersensitivity reaction induced by paclitaxel for injection

ZHAO Ji-hong, HOU Dong-dong, MA Li-ping, SHEN Si-jing

(Department of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing　100144, China)

[ABSTRACT] One 57-year-old female lung cancer patient with lymph node enlargement and facial edema was admitted to hospital. After pretreatment of dexamethasone, paclitaxel (30 mg, ivgtt, st) was given to her and then paclitaxel (90 mg, ivgtt, qd) followed. Seventeen hours later, the patient developed chest and back itching, nausea and scattered miliary plum macula in prothorax. The rash spreaded all over the body even after the antianaphylactic treatment with diphenhydramine (20 mg, im), cetirizine (10 mg) and calamine lotion. And then chlorpheniramine (4 mg), diphenhydramine (20 mg, im) and hydrocortisone sodium succinate (400 mg, ivgtt) were given to her. The patient was getting better gradually and the rash disappeared 18 days later.

[KEY　WORDS] Paclitaxel; Delayed hypersensitivity reaction; Rash; Adverse drug reaction

1　臨床資料

患者，女性，57歲，2014年11月21日因“確診肺癌1年余，右頸淋巴結(jié)進(jìn)行性增大2個(gè)月余，顏面浮腫1個(gè)月”入腫瘤內(nèi)科治療。查體：T 36.5 ℃，P 76 次·min -1，R 20次·min -1，BP 120/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；周身黏膜、皮膚未見(jiàn)瘀斑、出血點(diǎn)，顏面浮腫，頸部為著，右頸部觸及多枚質(zhì)硬淋巴結(jié)、活動(dòng)差，輕微觸痛，伴融合，未見(jiàn)明顯紅腫、破潰，余未見(jiàn)異常。患者既往有慢性腎炎1年，自訴已經(jīng)治愈；否認(rèn)其他疾病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。

入院后完善各項(xiàng)檢查，經(jīng)評(píng)估無(wú)化療禁忌證，入院第4天（化療前12 h）和第5天（化療前6 h）分別給予地塞米松9 mg預(yù)處理；入院第5天化療前半小時(shí)再次給予地塞米松（10 mg，入壺250 mL 0.9%氯化鈉注射液）和苯海拉明（20 mg，im）預(yù)處理，于10：02給予紫杉醇注射液（30 mg，辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)1311291221） + 0.9%氯化鈉注射液（100 mL，qd，ivgtt, 20滴·min -1）化療，患者未訴明顯不適；之后給予較大劑量紫杉醇注射液（90 mg，辰欣藥業(yè)有限公司，批號(hào)1311291221） + 0.9%氯化鈉注射液（250 mL，qd，ivgtt，25 滴·min -1）；于13：30紫杉醇靜滴完畢，滴注期間及滴注后1 h患者均未訴明顯不適。入院第6天（化療后第2天）凌晨6：00，患者訴胸背部瘙癢，伴惡心，但未嘔吐；查體發(fā)現(xiàn)前胸散在粟粒樣淺紅色斑疹，伴瘙癢，無(wú)脫屑、瘀斑或破潰等，以雙側(cè)乳房為著，呈對(duì)稱分布；考慮為紫杉醇引起的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，遂暫停紫杉醇化療方案，并給予苯海拉明（20 mg，im），西替利嗪（10 mg）和爐甘石洗劑外擦行抗過(guò)敏治療；入院第8天，患者皮疹進(jìn)一步加重，由前胸蔓延到后背，呈多發(fā)片狀紅斑疹，伴瘙癢，雙側(cè)肢體皮膚未見(jiàn)明顯異常；經(jīng)皮膚科會(huì)診考慮為過(guò)敏性皮疹，繼續(xù)外用爐甘石洗劑，改用氫化潑尼松注射液（2 mL，ivgtt）和氯雷他定（10 mg）等抗過(guò)敏治療，皮疹仍無(wú)改善；入院第10天，患者皮疹蔓延至全身，瘙癢難耐，呈紅色片狀分布，但無(wú)脫屑、破潰，無(wú)發(fā)熱、心悸等不適，將氫化潑尼松注射液的劑量加倍為6 mL，ivgtt，但皮疹仍無(wú)改善；入院第12天，患者皮疹繼續(xù)加重，上肢可見(jiàn)水泡，破潰處伴少量黃色液體滲出，將抗過(guò)敏方案調(diào)整為氯苯那敏（4 mg）、苯海拉明（20 mg，im）和氫化可的松琥珀酸鈉（400 mg，ivgtt）聯(lián)合治療。入院第13天患者皮疹稍有減輕，周身皮疹伴輕微脫屑，上肢部分水泡破潰，有少量滲出，其余癥狀和體征同前；入院第14天，患者皮疹進(jìn)一步減輕，遂將氫化可的松琥珀酸鈉的劑量減為200 mg，ivgtt，其余抗過(guò)敏治療藥物不變；入院第16天，停用激素治療；入院第18天，患者皮疹消退，無(wú)周身瘙癢等癥狀。

2　討論

本例患者既往無(wú)藥物食物過(guò)敏史，發(fā)生此不良反應(yīng)前，僅使用紫杉醇一種藥物，未合并使用其他化療藥物或易致敏藥物，也無(wú)紫杉醇用藥不合理的問(wèn)題。該患者初次使用紫杉醇后未見(jiàn)明顯不適，再次使用紫杉醇約17 h后出現(xiàn)胸背部瘙癢等不適，有時(shí)間相關(guān)性；查閱紫杉醇的說(shuō)明書(shū)，有皮疹的不良反應(yīng)；暫停紫杉醇化療方案后，經(jīng)積極抗過(guò)敏治療，皮疹消退，因此根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和上述分析，考慮該過(guò)敏反應(yīng)是由紫杉醇所致，判定結(jié)果為“很可能”。

紫杉醇是通過(guò)提煉紅豆杉的樹(shù)皮而得到的藥用物質(zhì)，主要通過(guò)促進(jìn)微管蛋白二聚體的組合并阻止其解聚而達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，從而抑制了對(duì)于分裂間期和有絲分裂期細(xì)胞功能至關(guān)重要的微管網(wǎng)正常的動(dòng)態(tài)重組，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。該藥為無(wú)色或淡黃色澄明黏稠液體，難溶于水，助溶劑為聚氧乙烯蓖麻油聚合物。查閱紫杉醇說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用紫杉醇可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為39%。紫杉醇致敏的機(jī)制尚不清楚，有研究表明可能和組胺的釋放有關(guān) [1-5]，也有研究認(rèn)為可能與其助溶劑有關(guān) [6-8]。有研究 [9]報(bào)道在對(duì)紫杉醇進(jìn)行臨床試驗(yàn)之初，就曾因出現(xiàn)了過(guò)敏致死的嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致研究工作受阻；在國(guó)內(nèi)，自從國(guó)產(chǎn)紫杉醇用于臨床治療后，也報(bào)道了多起不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)休克、呼吸和心跳停止的狀況 [10-11]。藥物過(guò)敏反應(yīng)又稱為藥物變態(tài)反應(yīng)，屬于一類非正常的免疫反應(yīng)，和劑量無(wú)線性關(guān)系 [12]，發(fā)生于相關(guān)操作后1 h內(nèi)的過(guò)敏反應(yīng)為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，1 h ~ 1周以上稱為遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為1% ~ 3% [13]。文獻(xiàn)報(bào)道的紫杉醇不良反應(yīng)大部分發(fā)生在用藥后最初的10 min [1-3]，屬于速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng) [13-14]。檢索萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，有2例紫杉醇致遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，1例患者用藥后5 h出現(xiàn)胸悶心慌、呼吸困難、大汗淋漓 [15]，1例患者用藥后第3天出現(xiàn)遲發(fā)型過(guò)敏性休克 [16]。本例患者是在使用紫杉醇后17 h出現(xiàn)的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，以皮膚瘙癢伴前胸粟粒樣淺紅色皮疹為首發(fā)癥狀，雖經(jīng)停用紫杉醇化療方案和積極抗過(guò)敏治療，皮疹仍逐漸進(jìn)展，并逐漸累及全身，出現(xiàn)水泡、破潰和流黃色分泌物等情況，經(jīng)大劑量激素沖擊治療后皮疹逐漸消退。

綜上，紫杉醇過(guò)敏反應(yīng)雖以速發(fā)型為主，但仍應(yīng)警惕該藥的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，建議在使用本品時(shí)應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：1）對(duì)使用紫杉醇化療的患者應(yīng)全程監(jiān)護(hù)，做好患者用藥教育；2）應(yīng)用紫杉醇前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的藥物和食物過(guò)敏史，進(jìn)行激素的預(yù)處理，注意藥物配制濃度和滴速等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制；3）當(dāng)懷疑為紫杉醇所致藥疹時(shí)，應(yīng)盡早停藥，酌情選用1 ~ 2種抗組胺類藥物、維生素C等治療；4）對(duì)于皮疹較多、瘙癢或伴低熱者，加用糖皮質(zhì)激素，對(duì)于較重的藥疹應(yīng)及早、足量且規(guī)范的使用糖皮質(zhì)激素 [17-18]，激素沖擊療法連續(xù)3 ~ 5 d。由于重癥藥疹變化更快，進(jìn)展迅速，因此及早規(guī)范的使用激素對(duì)病情控制至關(guān)重要。