[摘要] 1 例35歲男性患者，因腦脊液鼻漏伴發(fā)熱3個月余入院?；颊?個月前行腦膜瘤手術(shù)，術(shù)后遺留腦脊液鼻漏。術(shù)后3個月內(nèi)間斷發(fā)熱，腦脊液反復(fù)培養(yǎng)出鶉雞腸球菌，院外一直行抗感染治療且療效差。入院后給予美羅培南聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染治療1周，效果差，患者持續(xù)高熱，體溫波動在38.5 ~ 39.7 ℃之間，腦脊液鼻漏持續(xù)存在，血常規(guī)示白細胞呈上升趨勢，腦脊液常規(guī)檢查示白細胞升高，腦脊液生化檢查示蛋白高。臨床藥師會診提出聯(lián)合治療方案：給予氨芐西林鈉（4 g，q 6 h）；奧硝唑（0.5 g，q 12 h）；硫酸慶大霉素24 wu，持續(xù)泵入；聯(lián)合治療3 ~ 11 d后，患者感染得到有效控制。治療17 d后，患者痊愈出院。同時藥師對治療方案中抗菌藥物的選擇、用法用量、滴注速度、療程及藥品不良反應(yīng)等進行藥學(xué)監(jiān)護，為醫(yī)師和護士提供藥學(xué)建議，保障患者用藥安全、有效。

[文獻標(biāo)識碼] A

[文章編號] 1672–8157(2015)05–0278–03

[通信作者] 楊學(xué)武，男，醫(yī)師，主要從事臨床醫(yī)學(xué)工作。E-mail：yangxuewu@163.com

[作者簡介] 王秀琴，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)及藥事管理工作。E-mail：Wangxq69@163.com

Pharmaceutical care on a patient with Enterococcus gallinarum-induced intracranial infection

WANG Xiu-qin 1, YANG Xue-wu 2, XU Chun-jing 1, JI Li-ying 1

(1. Department of Pharmacy, the 263 Hospital of Beijing Military Area, Beijing　101149, China; 2. Comprehensive Emergency Surgery Department of Binhai Hospital, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300480, China)

[ABSTRACT] A 35-year-old male patient was admitted to hospital mainly because of cerebrospinal fluid (CSF) rhinorrhea accompanied by fever for 3 months. The patient suffered a meningioma surgery 3 months ago and developed CSF rhinorrhea after surgery. And then, the patient got intermittent fever for 3 months and Enterococcus gallinarum was showed in the culture of CSF repeatedly. The effect of anti-infective therapy was poor. After admission, meropenem and vancomycin were given to the patient for 1 week. But the fever and CSF rhinorrhea was continued. His body temperature fl uctuated from 38.5 ℃ to 39.7 ℃. The white blood cells in blood and CSF were higher as well as the protein in CSF. The continuous infusion of ampicillin sodium (4 g, q 6 h), ornidazole (0.5 g, q 12 h) and gentamicin sulfate 240 000 units were given to him after clinical pharmacist consultation. The patient improved 3–11 days later and was discharged 17 days later. During the whole treatment, pharmacists performed pharmaceutical care in antibiotics selection, drug dosage, infusion rate and adverse drug reactions, thus to ensure medication safety and effective.

[KEY　WORDS] Clinical pharmacist; Enterococcus gallinarum; Intracranial infection; Pharmaceutical care

鶉雞腸球菌（Enterococcus gallinarum，EG）是禽類腸道中的優(yōu)勢正常菌群之一，臨床標(biāo)本中很少分離出此菌，其在機體免疫力低下時可入侵血液引發(fā)敗血癥，但從腦脊液分離到鶉雞腸球菌比較少見，腦膜瘤術(shù)后致鶉雞腸球菌入侵腦脊液引起顱內(nèi)感染國內(nèi)報道甚少。近年來，因抗生素的廣泛使用，侵入性的治療手段，導(dǎo)致EG感染逐年增加。EG感染多為院內(nèi)感染，以泌尿系統(tǒng)多見，其次是腹腔、膽道，甚至能引起敗血癥。EG對許多抗生素表現(xiàn)固有耐藥，單一抗菌藥物治療療效差，聯(lián)合用藥治療效果較好。顱腦手術(shù)后并發(fā)的腦脊液鼻漏治療原則：經(jīng)保守治療2周仍未控制者，應(yīng)行腦脊液鼻漏修補術(shù)，以避免逆行性顱內(nèi)感染，對伴發(fā)顱內(nèi)感染者先控制顱內(nèi)感染，然后行硬腦膜修補術(shù)。筆者通過對我院1例腦膜瘤術(shù)后出現(xiàn)腦脊液鼻漏合并感染患者進行藥學(xué)監(jiān)護，以期對該類患者的臨床合理用藥提供參考 [1]。

1　病例概況

患者，男性，35歲。因腦脊液鼻漏伴發(fā)熱3個月余入院?；颊哂?013年9月7日行腦膜瘤手術(shù)，術(shù)后3 d出現(xiàn)腦脊液鼻漏，經(jīng)臥床及對癥治療患者手術(shù)恢復(fù)尚可，約20 d出院，遺留腦脊液鼻漏。術(shù)后3個月內(nèi)間斷發(fā)熱，體溫維持在38 ~ 40 ℃，曾在4家醫(yī)院行抗感染治療，效果差，感染仍未控制，腦脊液鼻漏持續(xù)存在，反復(fù)腦脊液培養(yǎng)為鶉雞腸球菌，腦脊液生化及常規(guī)檢查示感染存在。于2013年12月8日腦脊液鼻漏3個月伴發(fā)熱10 d入住我院。

入院查體：T 38.5 ℃，P 72 次·min -1，HR 20 次·min -1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。腦脊液鼻漏，分泌物淡黃色，膿性。無頭痛、耳鳴，無惡心嘔吐，無視物模糊等癥狀?；颊呱裰厩宄癫?，言語流利，應(yīng)答切題，查體合作。GCS：15分。輔助檢查：頭顱CT：左頂枕骨術(shù)后改變，左頂枕葉軟化灶，空蝶鞍，篩竇炎，右眼眶內(nèi)壁不規(guī)整。胸部正位：兩肺、心、膈未見明顯異常。血常規(guī)：WBC 10.18×10 9·L -1、N% 73.81%。查凝血、一般生化檢查示肝腎功能指標(biāo)未見異常。腦脊液生化：TP 131.9 mg·dl -1，Cl 141.9 mmol·L -1，Glu 4.7 mmol·L -1。腦脊液常規(guī)：WBC 3×10 6·L -1，多核細胞90%，單核細胞10%。

入院診斷：1）顱內(nèi)感染；2）腦脊液鼻漏；3）腦膜瘤術(shù)后。

2　主要治療經(jīng)過

2013年12月8日入院，當(dāng)天給予美羅培南、去甲萬古霉素聯(lián)合抗感染治療，積極行腦脊液微生物培養(yǎng)，以期結(jié)合培養(yǎng)結(jié)果及藥敏情況進行針對性的抗感染治療。美羅培南聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染治療1周，效果差，患者持續(xù)高熱，體溫波動在38.5 ~ 39.7 ℃之間，腦脊液鼻漏持續(xù)存在。血常規(guī)示白細胞呈上升趨勢：WBC 11.30×10 9·L -1、N% 84.71%，血培養(yǎng)陰性；腦脊液常規(guī)檢查示白細胞升高：WBC 900×10 6·L -1，N% 52%；腦脊液生化檢查示蛋白高：TP 1.25 mg·dl -1，Cl 113.5 mmol·L -1，Glu 0.48 mmol·L -1。12月10日腦脊液培養(yǎng)回報結(jié)果為鶉雞腸球菌，對氨芐西林、利奈唑胺、替加環(huán)素敏感，對萬古霉素耐藥。12月15日請臨床藥師會診，藥師根據(jù)患者病史、用藥史、血常規(guī)、腦脊液檢查及臨床癥狀，結(jié)合外院及我院腦脊液病原學(xué)藥敏結(jié)果，綜合考慮建議醫(yī)生調(diào)整抗感染方案為：①停用美羅培南+去甲萬古霉素；②給予氨芐西林鈉（4 g，q 6 h），奧硝唑（0.5 g，q 12 h），硫酸慶大霉素 24 wu，持續(xù)泵入；③ 每3天一次腰穿，積極行腦脊液檢查；④1周做一次血培養(yǎng)檢查；⑤做好腦脊液鼻漏護理。12月16日，體溫下降至37.5 ℃。12月17日，患者全天體溫降至正常，仍存在腦脊液鼻漏，繼續(xù)目前抗感染治療。12月18日–22日，患者體溫正常，仍存在腦脊液鼻漏，12月18日血培養(yǎng)回報結(jié)果陰性，奧硝唑已用3 d，停用。12月21日血常規(guī)檢查正常。12月22日腦脊液生化檢查正常，腦脊液常規(guī)檢查示白細胞總數(shù)及比率較前明顯下降，WBC 30×10 6·L -1，N% 30%，腦脊液培養(yǎng)未見致病菌。氨芐西林鈉聯(lián)合慶大霉素繼續(xù)靜點用到足夠療程。12月26日，患者未發(fā)熱，體溫正常，精神飲食較好，血培養(yǎng)陰性，血常規(guī)檢查正常。腦脊液常規(guī)及生化檢查為正常，腦脊液培養(yǎng)未見細菌生長。繼續(xù)靜點氨芐西林鈉聯(lián)合慶大霉素以鞏固療程。12月30日患者體溫正常，精神飲食較好，腰穿腦脊液檢查正常，腦脊液再次培養(yǎng)未見細菌生長。氨芐西林鈉聯(lián)合慶大霉素繼續(xù)靜點以鞏固療程。2014年1月5日患者未再出現(xiàn)發(fā)熱，精神飲食較好，血常規(guī)檢查正常，腦脊液鼻漏存在，感染得到控制，當(dāng)日出院到外院行腦脊液鼻漏修補術(shù)，氨芐西林鈉聯(lián)合慶大霉素已用藥17 d，囑患者出院后抗菌藥物繼續(xù)用到4周可停用，以鞏固治療，避免復(fù)發(fā)。

3　臨床藥學(xué)監(jiān)護

3.1 抗感染治療方案及療效的監(jiān)護

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出：細菌性腦膜炎的治療原則應(yīng)選用易透過血腦屏障的抗菌藥物，宜選用殺菌劑，必要時聯(lián)合用藥，一般用最大治療劑量靜脈給藥。腸球菌屬血流感染的病原菌治療首選氨芐西林或青霉素+氨基糖苷類。腸球菌屬腦膜炎療程需4 ~ 6周 [2-3]。本例患者因腦脊液鼻漏導(dǎo)致血腦屏障已破壞，抗感染藥物的選擇原則上按病原菌的敏感度選用，應(yīng)注意藥物通過血腦屏障的情況，選擇易透過血腦屏障，在腦組織、腦脊液中含量高的藥物。青毒素G、氨芐青霉素、頭孢菌素等進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量很少，為使藥物如氨芐西林在腦脊液中達到有效治療濃度，就必須加大用藥劑量及聯(lián)合用藥 [4-6]。

患者入院后給予應(yīng)用美羅培南+去甲萬古霉素治療1周，療效差。分析原因如下：鶉雞腸球菌對萬古霉素天然耐藥，對喹諾酮類和青霉素G高度耐藥，藥物敏感率依次是：利奈唑胺100%，四環(huán)素70%，呋喃妥因35%，青霉素G 25%，左旋氧氟沙星15%，莫西沙星10% [7]。根據(jù)患者癥狀體征及化驗結(jié)果，血常規(guī)及腦脊液檢查示炎性指標(biāo)較高，結(jié)合外院及我院腰椎穿刺腦脊液細菌培養(yǎng)結(jié)果均為鶉雞腸球菌，顱內(nèi)感染診斷明確。參考鶉雞腸球菌的藥物敏感性及耐藥性，我院腦脊液培養(yǎng)藥敏結(jié)果示鶉雞腸球菌對氨芐西林高度敏感（MIC < 0.05 μg·mL -1），所以臨床藥師建議應(yīng)用氨芐西林鈉（4 g，q 6 h，ivgtt），聯(lián)合硫酸慶大霉素每日24 wu持續(xù)靜滴協(xié)同抗炎治療。考慮患者腦脊液鼻漏液為膿性分泌物，不排除厭氧菌感染的可能，結(jié)合鶉雞腸球菌的生化特性為兼性厭氧的革蘭陽性球菌，故給予奧硝唑（0.5 g，q 12 h，ivgtt）。此方案用藥第2天，患者體溫下降，用藥第3天，體溫降至正常，血常規(guī)正常，提示抗感染治療有效，考慮三聯(lián)用藥的藥物副作用較大，故停用奧硝唑。氨芐西林鈉聯(lián)合慶大霉素治療7 d后，患者體溫、血象正常，腦脊液培養(yǎng)未見細菌生長，腦脊液生化檢查正常，腦脊液常規(guī)檢查白細胞總數(shù)及比率較前下降明顯。氨芐西林鈉聯(lián)合慶大霉素治療11 d后，患者精神飲食較好，體溫、血象正常，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液生化常規(guī)檢查均正常。對本病的治療，抗菌藥物的應(yīng)用非常重要，是降低死亡率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療需要長療程（4 ~ 6周），抗感染治療療程根據(jù)感染控制情況而定，當(dāng)患者體溫、血常規(guī)正常，腦脊液連續(xù)3次檢查正常，可結(jié)束治療 [2]。本例患者聯(lián)合用藥17 d，3次腦脊液培養(yǎng)陰性，感染得到控制，患者出院到外院行腦脊液鼻漏修補術(shù)。

3.2 給藥劑量的確定

慶大霉素屬于氨基糖苷類抗菌藥物，此類藥物血漿蛋白結(jié)合率低（10%），游離型藥物濃度高，在腎上腺皮質(zhì)及內(nèi)耳外淋巴分布濃度較高，具有一定的耳毒性和腎毒性，所以應(yīng)重點監(jiān)測患者的腎功能。氨芐西林、奧硝唑、慶大霉素均經(jīng)腎臟排泄，三者同時應(yīng)用會加重腎臟負擔(dān)，尤其是慶大霉素對腎功能損害較大，奧硝唑?qū)Ω闻K損害較大，因此必須加強對患者肝腎功能的定期監(jiān)測。若出現(xiàn)腎功能、血生化異?；蛩幬镞^敏等ADR，應(yīng)及時重新評估調(diào)整治療方案 [8]。每3天給患者做一次血生化檢查，監(jiān)測肝腎功能。聯(lián)合用藥前患者肝腎功能正常，血肌酐波動在57 ~ 75 μmol·L -1，計算其肌酐清除率約為85 mL·min -1。因此，患者所用藥物均可給予正常劑量，慶大霉素按1 ~ 1.7 mg·kg -1給予。從患者肝腎功能指標(biāo)的變化趨勢可以看出，患者的肝腎功能在應(yīng)用氨芐西林、奧硝唑、慶大霉素聯(lián)合用藥前及抗感染過程中均未見明顯異常，也未發(fā)現(xiàn)ADR。

3.3 不良反應(yīng)的監(jiān)測

氨芐西林可致過敏性休克，說明書提示皮疹發(fā)生率可達10%或更多，有時也發(fā)生藥物熱，過敏性休克及類間質(zhì)性腎炎也時有發(fā)生，用藥4 d后發(fā)生嚴(yán)重藥疹和藥物熱比例較高。氨芐西林所致藥疹在臨床上絕大多數(shù)為遲發(fā)性過敏反應(yīng)，除個體因素外，與藥品的純度、溶媒的pH值、藥品的用量、藥液的存放時間有關(guān)，如藥品的制備不純，所含低分子雜質(zhì)和降解產(chǎn)物與蛋白質(zhì)結(jié)合后形成抗原，刺激機體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。因此嚴(yán)密觀察患者的用藥反應(yīng)，藥師每天查房詢問患者有無皮膚瘙癢、惡心、食欲減退等癥狀，密切觀察患者的皮膚有無皮疹發(fā)生。在藥師的嚴(yán)密監(jiān)護下，該患者用藥過程中未發(fā)生ADR。

4　討論

鶉雞腸球菌屬腸球菌屬，1984年由Collins等從臨床標(biāo)本中分離出，生化特性為兼性厭氧、觸酶陰性、鏈狀排列的D群革蘭陽性球菌，是禽獸及人類腸道的自然菌群 [7，9]。腸球菌為院內(nèi)感染的重要病原菌，不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎和腦膜炎，由于其固有耐藥性，所致感染治療困難。多發(fā)的易感因素導(dǎo)致菌群失調(diào)，使腸道的內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，腸道條件致病菌（包括EG）移位于腸外組織，造成其他部位的內(nèi)源性感染。該患者遷延性腦脊液鼻漏為細菌主要侵入途徑 [10]。

由于腸球菌對大多數(shù)抗菌藥物呈天然耐藥，頭孢菌素類對其無效。因此，對于一般腸球菌感染采用氨芐西林聯(lián)合慶大霉素聯(lián)合治療效果較好。顱內(nèi)抗感染治療藥物的選擇至關(guān)重要。首先對感染程度進行評估，并結(jié)合患者年齡、病理特點、手術(shù)部位、發(fā)熱時間與術(shù)后時間關(guān)系、基礎(chǔ)病變、致病菌特點、藥敏情況等進行綜合分析，制訂個體化的抗感染治療方案。臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者病情、結(jié)合細菌的生化特點、藥物敏感性及耐藥性，協(xié)助醫(yī)生提出聯(lián)合治療方案，同時對藥品療效及ADR等進行藥學(xué)監(jiān)護，盡量避免ADR的發(fā)生，以提高治療效果，促進臨床合理用藥 [11]。