陳 凱綜述 米 華審校. 萊蕪市人民醫(yī)院泌尿外科（山東 700）; . 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

肥胖，代謝綜合征和勃起功能障礙

陳 凱1綜述 米 華2審校
1. 萊蕪市人民醫(yī)院泌尿外科（山東 271100）; 2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

勃起功能障礙（Erectile dysfunction ,ED）指不能持續(xù)達(dá)到和（或）維持充分勃起以獲得滿意的性生活，盡管不危及生命，但會造成性生活障礙，嚴(yán)重影響患者自身生活質(zhì)量和性伴侶關(guān)系。ED的病因，主要有心因性、內(nèi)分泌源性、神經(jīng)源性和血管源性4大類[1]。ED的出現(xiàn)與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）也有著密切的關(guān)系,是公認(rèn)的CVD發(fā)生前兆和預(yù)警信號[2]。諸多流行病學(xué)研究顯示ED的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高, 來自美國馬薩諸塞（Massachusetts Male Aging Study，MMAS）的一項縱向研究顯示40～70歲男性中ED發(fā)病率為 52%[3]，來自亞洲的Al Naimi等的報告顯示其研究調(diào)查人群ED發(fā)病率為54.5%[4]，而國內(nèi)最近一項大型橫斷面研究結(jié)果表明在我國的成年男性中，ED發(fā)病率為49.5%[5]，由于研究人群地區(qū)、種族、年齡和文化背景的差異，發(fā)病率有所不同，但這些報道均提示ED在成年男性中有著較高的發(fā)病率，年齡增加是一個重要危險因素。此外， 教育水平、酗酒、吸煙、缺乏運動、高血壓、血脂異常和糖尿病亦是ED發(fā)病的危險因素，當(dāng)上述的代謝性危險因素與肥胖集合為一個綜合的整體—代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）時，將帶來更高的ED發(fā)病風(fēng)險[6]。近年來，肥胖和MetS人數(shù)的不斷增多，已成為當(dāng)前ED發(fā)病率升高的一個重要原因。因此，本文重點就肥胖，MetS和ED的流行病學(xué)、危險度評估分析、發(fā)病機(jī)制、介入干預(yù)和防治對策做一綜述。

一、肥胖和代謝綜合征的流行病學(xué)

肥胖已是當(dāng)今全球發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的一個常見公共健康問題，并且隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整和運動量的減少，肥胖發(fā)病率正在以驚人的速度增長，報道顯示在美國成年男性中35.5%的人存在肥胖，而超重人口更是接近三分之二[7]。歐洲的一項調(diào)查研究表明接近三分之一的成年男性存在肥胖或超重的情況[8]。國內(nèi)一項有代表性的大樣本橫斷面調(diào)查顯示超重在男性中的發(fā)病率約為27%[9]。而來自一份包含全球106個國家的流行病學(xué)分析數(shù)據(jù)顯示23.2%的成年人存在超重，而肥胖的發(fā)病率則為9.8%，并且預(yù)計到2030年，全球超重和肥胖人口數(shù)將分別達(dá)到13.5億和5.7億[10]。肥胖已成為影響人們健康的一個嚴(yán)重問題，隨之而來的MetS發(fā)病率攀升同樣不容忽視，MetS是一個多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，以腹型肥胖、高血糖/胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥和高血壓為特征[11]。目前對MetS臨床診斷應(yīng)用最廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)是NCEP- ATP III（National Cholesterol Education Program-Third Adult Treatment Panel criteria），它在臨床應(yīng)用中具有簡便且易操作評估的優(yōu)點[11]。盡管MetS在不同國家的發(fā)病率有所差異，但總體處于上升的趨勢，在美國發(fā)病率報道約為34%[12]，而在中國，一項涵蓋國內(nèi)31個?。ㄊ?、自治區(qū)）的大型調(diào)查顯示MetS的發(fā)病率為13.6%[9]，MetS已是21世紀(jì)公共健康的一個新威脅。

二、肥胖、MetSMetS與EDED危險度關(guān)系評估分析

肥胖和MetS已被證實是心血管病、糖尿病、某些癌癥和一些其他慢性疾病的重要危險因素[11]。MetS發(fā)病的兩個最主要的基礎(chǔ)危險因素為腹性肥胖和胰島素抵抗，而兩者之間同時存在重要的聯(lián)系，所以，肥胖是MetS發(fā)病的實際主要驅(qū)動因素[13]，兩者與ED發(fā)病風(fēng)險之間有著區(qū)別的同時亦存在緊密聯(lián)系，下面將分別對其敘述。

（一）肥胖與ED

已有許多流行病學(xué)研究顯示肥胖與ED發(fā)病相關(guān)，來自前瞻性研究的結(jié)果：（1）MMAS長達(dá)8.9年的隨訪研究結(jié)果顯示，在超重人群中ED發(fā)病率危險度相對于正常組OR為1.96[14]；（2）而芬蘭一項包括1 130名男性隨訪5年的研究表明肥胖研究對象更易發(fā)生ED（OR=1.7）[15]；（3）Rancho Bernardo Study調(diào)查是一項長達(dá)25年的前瞻隨訪研究，結(jié)果顯示超重是ED發(fā)生的一個獨立危險因素（OR=1.96）[16]；上述前瞻性研究表明肥胖或超重人群相對于正常體質(zhì)量人群ED的發(fā)病率增加了70%～95%。此外，諸多橫斷面調(diào)查研究亦證實肥胖與ED的密切關(guān)系：來自美國Health Professional Follow-Up Study大樣本研究（包括31 742名受試者）顯示肥胖人群相對于正常體質(zhì)量人群ED發(fā)病危險度為1.4[17]。一項最近的亞洲人群的研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群ED發(fā)病風(fēng)險達(dá)1.62倍（OR=1.62）[18]。綜上，無論是來自前瞻性的研究還是橫斷面研究都證實了肥胖是ED發(fā)病的一個重要危險因素。

（二）MetS與ED

MetS與ED的關(guān)系是近些年才逐漸受到重視的， Gunduz首先在他的研究中闡述了MetS與ED之間存在聯(lián)系[19]，隨后Heidler的研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)化了MetS扮演ED一個獨立危險因素的地位[20]，此外，Demir的報道顯示MetS 是ED 的一個潛在危險因素（OR=2.9; 95%CI=1.7～5.0）[21]，Weinberg等的報道亦表明MetS 對ED 的發(fā)病起重要作用（OR=2.55; 95%CI=1.85～3.52）[22]，最近來自國內(nèi)Chen等[6]的一項大型橫斷面調(diào)查更顯示在校正諸多混雜因素后，MetS仍是ED一個潛在而獨立的危險因素（OR=1.34; 95%CI=1.04～1.72），特別是在中年人群中此效應(yīng)更顯著（OR=2.43; 5%CI=1.71～3.47），此研究還進(jìn)一步證實了隨著MetS異常成分?jǐn)?shù)量的逐漸增加ED程度也愈加嚴(yán)重（IIEF-5評分逐漸下降）。此外，進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)MetS的單個內(nèi)部組成因素也與ED存在聯(lián)系，來自Demir（OR=1.5）、Weinberg（OR = 1.22）和

hen（OR=1.31; 95%CI=1.11～1.55）的研究[6, 21, 22]均顯示MetS成分中異常的空腹血糖（fasting blood lucose , FBG）是ED發(fā)生的危險因素，但其個體成分帶來的風(fēng)險效應(yīng)遠(yuǎn)小于MetS帶給ED發(fā)病的危險度。

三、肥胖和MetSMetS導(dǎo)致EDED的相關(guān)機(jī)制分析

盡管肥胖和MetS顯著的增加ED發(fā)病危險度已明確，但其具體相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明，目前存在有以下幾種解釋：（1）MetS中升高的血糖導(dǎo)致彈性纖維的糖基化，進(jìn)一步產(chǎn)生的糖基化終產(chǎn)物會增加活性氧化物質(zhì)、減少一氧化氮（Nitric oxide ，NO）產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致陰莖海綿體的勃起功能下降；（2）糖尿病神經(jīng)病變和神經(jīng)元型一氧化氮合成酶減少導(dǎo)致來自脊髓的神經(jīng)信號傳遞失敗，從而降低了釋放到陰莖海綿體平滑肌的神經(jīng)NO水平[23]；（3）血脂異常、高血壓和高血糖對大血管造成損傷，引發(fā)陰莖動脈粥樣硬化，進(jìn)而降低了陰莖的血流量，引發(fā)陰莖勃起功能的障礙[24]；（4）肥胖和MetS產(chǎn)生的雄激素缺乏和性腺機(jī)能減退，已有許多研究顯示肥胖與低水平的總睪酮[25]、游離睪酮和性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin ，SHBG)[26]有關(guān)，而在MetS人群中性腺機(jī)能減退的發(fā)生率甚至10倍于正常人群[27]，最近一項關(guān)于MetS和雄激素水平的Meta分析顯示MetS人群睪酮基線水平明顯降低（相對危險度RR=2.17）[28]；五是低度慢性炎癥狀態(tài)（low grade chronic inflammation），報道揭示肥胖和MetS導(dǎo)致的慢性炎癥狀態(tài)是ED發(fā)生的重要因素。肥胖人群中，增加的內(nèi)臟脂肪帶來了諸多促炎癥因子的改變，如升高的纖溶酶原激活物抑制物-1 （Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）、瘦素 、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管緊張素和減少的脂聯(lián)素。這些細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子的失衡將導(dǎo)致細(xì)胞核因子kB增加，此外還導(dǎo)致 NO合酶和 NO 活度降低，黏附分子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（ Chemokine monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1） 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Macrophage-colony stimulating factor, M-CSF）增加，引發(fā)內(nèi)皮損傷和功能受損， 從而導(dǎo)致陰莖和盆腔周圍血管床處于血流動力學(xué)減少的病理生理狀態(tài)，這最終導(dǎo)致ED的發(fā)生[29]，此外，還有許多炎癥因子在MetS與ED關(guān)系中發(fā)現(xiàn)有預(yù)測意義，如高敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、TNF- α、IL-6、PAI-1和纖維蛋白原，隨著肥胖和MetS與ED內(nèi)在機(jī)制研究的逐漸深入，能否利用這些炎癥反應(yīng)標(biāo)記物來協(xié)助ED診斷，或者作為ED治療及療效評估的評價標(biāo)準(zhǔn)，具體的量化指標(biāo)又是多少，未來的研究可以在此基礎(chǔ)上繼續(xù)深入，以進(jìn)一步闡明相互之間的關(guān)系。

四、處理和對策

為了改善和解決肥胖和MetS導(dǎo)致的ED問題，部分學(xué)者相繼開展了有關(guān)的流行病學(xué)、病因基礎(chǔ)和治療手段的研究，目前報道顯示有幾種有效的治療方法。首先是積極健康的生活方式干預(yù)，來自意大利的一項隨機(jī)對照試驗提供了這方面強(qiáng)有力的證據(jù)[30]：研究者將110名肥胖且伴有ED的患者隨機(jī)分為兩組，實驗組在采取鍛煉減重等生活方式介入2年后，勃起功能評分明顯改善（治療后IIEF-EF 分?jǐn)?shù)從13.9提升到17.0，P＜0.001），并且實驗組30%的患者恢復(fù)到正常勃起功能狀態(tài)，此外實驗組相關(guān)的血管內(nèi)皮功能的一些指標(biāo)（L-精氨酸）明顯改善，因此推薦健康的生活方式介入干預(yù)為ED伴有肥胖患者的一線治療手段。其次，來自Esposito團(tuán)隊的研究[31]發(fā)現(xiàn)一種富含全谷物、水果、蔬菜、豆類、核桃仁和橄欖油的地中海飲食可以減少患有MetS 男性中ED發(fā)病率，并且改善血管內(nèi)皮評分和炎癥標(biāo)志物CRP。另外，也有數(shù)個研究[32]證實睪酮替代治療（testosterone replacement therapy, TRT）可以對代謝失調(diào)狀態(tài)有改善，從而改善ED，并且對于單獨使用5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑治療ED失敗的性腺功能減退男性患者，TRT也證實有效。最近一項新的研究顯示法尼酯衍生物X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）拮抗劑6α-乙基鵝去氧膽酸（INT-747）能明顯改善MetS導(dǎo)致的ED模型大鼠病情，研究者認(rèn)為這可能是通過上調(diào)NO 傳輸和抑制 RhoA/ROCK 途徑來實現(xiàn)的[33]。我們期待今后更多的研究發(fā)現(xiàn)行之有效的治療途徑和方法。

五、小結(jié)和展望

綜上所述，肥胖、MetS與ED之間存在著非常密切的關(guān)系,盡管目前大量研究對它們之間的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制聯(lián)系和有效治療手段進(jìn)行了報道，但更為重要的是要從預(yù)防著手，首先是群體預(yù)防，把監(jiān)測和控制肥胖與預(yù)防MetS發(fā)展作為防治ED的重要措施之一，肥胖和MetS的防治不單純是個人問題，應(yīng)引起全社會的關(guān)注與支持，從宣傳、教育和健康促進(jìn)入手，做好社區(qū)人群的監(jiān)測和管理。認(rèn)識到肥胖、MetS與ED的高度相關(guān)性對于臨床醫(yī)師具有非常重要的意義，因為肥胖和MetS在一般患者和醫(yī)師眼中并不是疾病,比如腹型肥胖或輕度的高血壓等。這樣很容易忽視ED產(chǎn)生的潛在風(fēng)險因素,造成治標(biāo)不治本,治療效果不佳。在診療過程中對于類似患者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格評估,及時發(fā)現(xiàn)高危個體及可能伴發(fā)的并發(fā)癥，并進(jìn)行具體指導(dǎo)。肥胖和MetS的防治需要有關(guān)政策的支持，不僅是公共衛(wèi)生的重要內(nèi)容，同時需要組織機(jī)構(gòu)和個人共同參與合作，加強(qiáng)建立基層防治網(wǎng)并采取行動?？傊?，積極提倡健康合理的生活方式，預(yù)防和控制與肥胖和MetS導(dǎo)致的ED及其他有關(guān)的疾病、改善健康狀況、提高人群生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞肥胖癥; 代謝綜合征; 勃起功能障礙

參 考 文 獻(xiàn)

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（2014-09-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.017

中圖分類號R 698.1; R 589.25