賈麗景，王 智，張學(xué)謙綜述

缺血性腦血管病是一類致殘率和死亡率都很高的疾病，引起缺血性卒中的原因有很多，比如:動脈粥樣硬化、心房纖顫、大動脈炎、高凝狀態(tài)等。但是大約25%～40%的缺血性腦血管病患者找不到引起卒中的明確病因，這類卒中被稱為不明原因卒中(cryptogenic stroke，CS)。Lechat 等研究發(fā)現(xiàn)CS 患者中卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)的發(fā)病率明顯高于普通人群及有明確病因的卒中患者，認(rèn)為PFO 可能是引起CS 的病理因素，從而揭開了PFO 和CS 相關(guān)研究的序幕［1］。

1 卵圓孔未閉(PFO)和不明原因卒中(CS)的關(guān)系

卵圓孔是胎兒在子宮內(nèi)通過胎盤從母體血液循環(huán)獲得氧氣的一個通道，所有的胎兒都存在PFO。大多數(shù)胎兒在出生后1 y 內(nèi)卵圓孔發(fā)生功能性閉合，約25% 的成人遺留PFO。所以有專家認(rèn)為:在沒有矛盾栓塞或其他特異的臨床癥狀的情況下，PFO 可以認(rèn)為是一種良性解剖變異而非病理狀態(tài)［2］。目前可以采用經(jīng)胸超聲心動(TTE)、經(jīng)食管超聲心動(TEE)或經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)的方法來檢測PFO。經(jīng)食管超聲心動(TEE)的PFO 檢出率比經(jīng)胸超聲心動(TTE)高3 倍，是目前診斷PFO 的首選方法。雖然PFO 被認(rèn)為是一種良性病變，但是存在右向左分流的情況下，存在于靜脈系統(tǒng)的栓子不僅可以通過PFO 進(jìn)入體循環(huán)(尤其是腦部)，而且PFO 部位也有可能形成原位血栓，栓子脫落進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致栓塞性疾病。

許多研究都發(fā)現(xiàn)PFO 和CS 高度相關(guān)［3，4］。Lamy 等評估了合并PFO 的CS 患者在卒中危險因素和卒中類型方面與不伴PFO 的患者有無差異，發(fā)現(xiàn)合并PFO 的患者年齡較輕，而且較少伴有傳統(tǒng)的卒中危險因素［4］。Alsheikh［5］等回顧性分析了23 個有關(guān)PFO 和CS 的病例對照研究，發(fā)現(xiàn):不考慮年齡因素時，PFO 患者發(fā)生CS 的相對危險度(OR)是2.9(2.1～4.0);而在年輕CS 患者中(≤55 歲)，其OR 值是5.1(3.3～7.8);在年老CS 患者中(＞55 歲)，OR 值為2.0(1～3.7)。該結(jié)果表明CS 人群中，PFO 可能是其致病因素，而且越是年輕患者，兩者關(guān)聯(lián)性越大。除了年齡因素外，PFO的某些特征(如:PFO 的面積較大、大量的右向左分流、較大的房間隔瘤等)高度提示PFO 是CS 的病理因素［6～10］。

綜上所述，PFO 和CS 高度相關(guān)，尤其在沒有其他腦卒中危險因素的年輕患者中，PFO 很可能是引起CS 的病因。對于CS 患者，進(jìn)行PFO 檢查，有助于明確病因。

2 合并PFO 的CS 的發(fā)病機(jī)制

目前PFO 患者發(fā)生CS 的機(jī)制還不明確。Overell 等認(rèn)為靜脈系統(tǒng)栓子通過PFO 到達(dá)腦部(矛盾栓塞)可能是引起CS 的原因［11］。Clergeau 等觀察了60 位伴PFO 的肺栓塞患者，用核磁共振DWI 序列檢測無癥狀性腦梗死的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn):伴PFO 的肺栓塞的患者，無癥狀性腦梗死的發(fā)生率明顯高于不伴PFO 的患者(33.3% vs 2.2%，P=0.03)，Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，PFO 是無癥狀性腦梗死的獨立危險因素(OR=34.9，3.1～394.3;P=0.04)。

該研究結(jié)果顯示在肺栓塞患者中，無癥狀性腦栓塞的發(fā)生率較高，而且和PFO 密切相關(guān)［12］。有趣的是另外有學(xué)者觀察了151 例伴有PFO 的CS 患者，其中無癥狀性肺栓塞的發(fā)生率是37%，深靜脈血栓的發(fā)生率為7%;151 例患者中，39 例伴有房間隔瘤(ASA)，37 例有房間隔過度運動，而且，ASA 和房間隔過度運動與無癥狀性肺栓塞的發(fā)生顯著相關(guān)［13］。以上兩項研究提示，在PFO 患者中，不管是體循環(huán)還是肺循環(huán)血栓栓塞性疾病發(fā)生率都較高，這為CS 的矛盾栓塞機(jī)制提供了依據(jù)。但在臨床上，除了心臟超聲發(fā)現(xiàn)騎跨于PFO 的血栓外，很難檢測到矛盾栓塞的確切證據(jù)，而且相當(dāng)一部分CS 患者，即使存在PFO，也找不到靜脈系統(tǒng)栓子來源。除矛盾栓塞的理論外，并發(fā)PFO 的CS 發(fā)病機(jī)制還可能和PFO 部位的原位血栓形成及房性心律失常導(dǎo)致的血栓形成有關(guān)［4］。在一項對CS 發(fā)病機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)在年齡≤55 歲的CS 患者中，不伴PFO 的CS 患者與合并PFO 的患者相比，頸動脈內(nèi)膜厚度明顯增厚(1.03 mm±0.31 mm vs 0.75 mm±0.20 mm)，內(nèi)皮舒張功能顯著減低(5.04%±3.39% vs 7.16%±4.09%)。該研究結(jié)果提示不伴有PFO的CS 機(jī)制可能和動脈粥樣硬化有關(guān)，而合并PFO 的CS 可能不是通過動脈粥樣硬化機(jī)制形成的［14］。

3 合并PFO 的CS 的復(fù)發(fā)因素

眾所周知，缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率較高，而伴有PFO 的CS 的復(fù)發(fā)率卻相對較低，每年約2%。很多學(xué)者對伴有PFO的CS 的復(fù)發(fā)因素進(jìn)行了研究。Mas 等觀察了581 例年齡≤55 歲的CS 患者，隨訪4 y，結(jié)果發(fā)現(xiàn):同時伴有PFO 和ASA的CS 患者，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，而PFO 大小和分流程度不是卒中復(fù)發(fā)的危險因素［3］。PICSS(the PFO in cryptogenic stroke study)研究發(fā)現(xiàn):伴和不伴PFO 的CS 患者，卒中復(fù)發(fā)率無明顯差別［15］。一項關(guān)于右向左分流的前瞻性研究結(jié)果顯示:不管是大量分流、還是大量分流伴有ASA 都不是卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素［16］。即使在CS 患者中，大概有1/3 的患者檢測到的PFO 可能是伴發(fā)因素，而不是引起CS 的病理因素［5］。Kent 等認(rèn)為綜合考慮患者的年齡，傳統(tǒng)的腦血管病危險因素如高血壓、血脂異常、吸煙、肥胖等情況，對伴PFO 的CS 患者進(jìn)行分層分析，來評估CS 是否和PFO 相關(guān)［17］。

雖然有研究支持PFO 面積較大、伴右向左分流、PFO 伴ASA、房間隔過度運動和CS 相關(guān)，以上研究結(jié)果均提示這些特征不是CS 復(fù)發(fā)的危險因素。

4 伴PFO 的CS 的二級預(yù)防

缺血性腦血管病患者中，大約15%～30%的患者會遺留終身殘疾。對于CS 合并PFO 患者如何有效的進(jìn)行二級預(yù)防，目前還沒達(dá)成共識。有關(guān)PFO 并發(fā)CS 治療方法選擇的爭論已經(jīng)持續(xù)了很長時間，目前多是經(jīng)驗性采用藥物治療、介入封堵PFO 甚至外科修補(bǔ)治療，鑒于外科治療風(fēng)險高、創(chuàng)傷大，在臨床上并不被推薦。目前關(guān)于藥物治療和介入治療療效對比的隨機(jī)臨床試驗還較少，有待于進(jìn)一步進(jìn)行更完善的臨床試驗來提供循證證據(jù)。

4.1 藥物治療 臨床上常用的抗栓藥物有兩類:抗血小板藥物和抗凝藥物。而對合并PFO 的CS 患者到底應(yīng)該選用抗血小板藥物治療或是抗凝治療，目前仍在爭論中。

Mas 等觀察了581 例CS 患者(伴或不伴PFO)，所有患者均服用300 mg 阿司匹林進(jìn)行預(yù)防，隨訪4 y，結(jié)果發(fā)現(xiàn):在單獨伴有PFO 的患者、同時伴有PFO 和ASA 的患者、不伴心臟結(jié)構(gòu)異常的患者中卒中復(fù)發(fā)率分別是2.3%(95% CI:0.3%～4.3%)、15.2%(95%CI:1.8%～28.6%)和4.2%(95%CI:1.8%～6.6%)。該研究結(jié)果提示:對于年輕的單純伴有PFO 的CS 患者，服用阿司匹林能夠有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，而對于高?；颊?，應(yīng)用阿司匹林不能降低卒中復(fù)發(fā)率，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步探索其他治療途徑［3］。高危因素包括PFO 解剖學(xué)異常(房間隔瘤、PFO 較長、自發(fā)性右向左分流)、年齡小(55歲)、無傳統(tǒng)腦血管病危險因素等［4］。PICSS(patent foramen ovale in cryptogenic stroke study)研究是目前已經(jīng)公布的唯一一項多中心隨機(jī)對照試驗，目的是比較阿司匹林和華法林對CS 伴PFO 患者的療效，該研究共納入CS 并發(fā)PFO 患者203例，隨機(jī)分為阿司匹林組(325 mg/d)或華法林組(INR 目標(biāo)值1.4～2.8)，隨訪2 y 后發(fā)現(xiàn)，雖然華法林組治療組的終點事件發(fā)生率比阿司匹林組較低，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異(13.2% vs 16.5%)，華法林組患者小出血風(fēng)險明顯增加，大出血并發(fā)癥二者無明顯差異［15］。

雖然目前仍缺乏直接證據(jù)來確定CS 并發(fā)PFO 的最佳藥物治療方案，但Kitsios 等系統(tǒng)分析了9 個藥物對比治療CS 合并PFO 的試驗，一致顯示抗凝治療在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面優(yōu)于抗血小板治療(IR ratio=0.42，95% CI:0.18～0.98)［18］。Thaler 等進(jìn)一步研究了臨床特點、影像表現(xiàn)及心臟超聲特征對藥物選擇的影響，發(fā)現(xiàn)影像表現(xiàn)為皮質(zhì)損害或多發(fā)梗死、心臟超聲表現(xiàn)為大量分流、靜息狀態(tài)分流、房間隔過度運動的患者多選用抗凝治療，而年齡和血管危險因素不是決定藥物選擇的主要因素［19］。

目前國內(nèi)還沒有關(guān)于合并PFO 的CS 最佳治療方案的指南或共識，2012 年美國胸科醫(yī)師協(xié)會抗栓治療和血栓形成預(yù)防指南建議:無癥狀的PFO 或房間隔瘤患者，不推薦抗栓治療(2C);CS 并發(fā)PFO，伴或不伴房間隔瘤，建議阿司匹林50～100 mg/d(1A);CS 并發(fā)PFO，伴或不伴房間隔瘤，盡管使用阿司匹林治療，但仍有腦卒中復(fù)發(fā)者，建議華法林抗凝(INR 目標(biāo)值2.5，范圍2～3 之間)，同時考慮行PFO 封堵術(shù)(2C);CS 并發(fā)PFO，有明確深靜脈血栓(DVT)形成者，推薦華法林治療3 個月(INR 目標(biāo)值2.5，范圍2～3 之間)(1B)，同時考慮行PFO 封堵術(shù)(2C)。綜上所述，我們推薦將阿司匹林作為CS 并發(fā)PFO 的最佳藥物治療方案，對于高危患者、并發(fā)DVT 或高凝狀態(tài)者，可用抗凝治療。

4.2 介入封堵治療 CS 合并PFO 的發(fā)病機(jī)制推測和矛盾栓塞有關(guān)，封堵PFO 以阻斷栓子通路看似合乎矛盾栓塞的病理生理基礎(chǔ)，所以介入封堵治療CS 并發(fā)PFO 的方法近年來比較流行，雖然該方法還沒有得到FDA 批準(zhǔn)用于CS 的治療。

Kitsios 等系統(tǒng)分析了大量關(guān)于CS 合并PFO 的二級預(yù)防的證據(jù)，發(fā)現(xiàn)在觀察性研究中，封堵治療優(yōu)于藥物治療(IRR=0.19，95%CI:0.07～0.54)［18］，但最近完成的隨機(jī)對照試驗沒有提供介入封堵PFO 治療優(yōu)于藥物治療的證據(jù)。

ClosureⅠ是第一個進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗，目的是比較介入封堵治療和藥物治療在預(yù)防CS 并發(fā)PFO 患者卒中復(fù)發(fā)方面的效果。該研究共入選了909 例患者隨機(jī)分為封堵治療組447 例;藥物治療組462 例，隨訪2 y。主要終點事件的發(fā)生率封堵治療組是5.5%，藥物治療組是6.8%，風(fēng)險比(Hazard ratio)是0.78(95%CI:0.45～1.35，P=0.37)，卒中的發(fā)生率是2.9% vs 3.1%(P=0.79)［20］。與大量觀察性研究所得出PFO 封堵治療能降低患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的結(jié)論相比，該研究結(jié)果無疑是令人失望的。

專家分析導(dǎo)致Closure 試驗結(jié)果陰性的原因可能和以下因素有關(guān):(1)Closure 試驗中，把TIA 作為索引事件或終點事件，TIA 是依靠臨床判斷，無客觀指標(biāo)，這是一個混雜因素;(2)封堵器本身因素:該試驗應(yīng)用的STARFlex 封堵器，操作難度較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高，手術(shù)成功率較低為86.1%;(3)隨訪時間短［21］。

另一種封堵器Amplatzer 封堵器與器械相關(guān)的風(fēng)險或手術(shù)并發(fā)癥(如大血管并發(fā)癥、心房顫動等)發(fā)生率很低，然而，應(yīng)用Amplatzer 封堵器的另外2 個隨機(jī)對照試驗RESPECT和PC［22，23］同樣沒有得到預(yù)期的陽性結(jié)果。PC 試驗入選了414 例患者，隨機(jī)分為封堵治療組(204 例)和藥物治療組(210 例)，隨訪4 y，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然主要終點事件的發(fā)生率(3.4% vs 5.2%;hazard ratio=0.63，95%CI:0.24～1.62;P=0.34)和卒中復(fù)發(fā)率(0.5% vs 2.4%;hazard ratio=0.20，95%CI:0.02～1.72;P=0.14)在封堵治療組有降低的趨勢，但卻沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。令人鼓舞的是RESPECT 試驗中，雖然意向性治療分析(intension-to-treat analysis)顯示兩種治療方法在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面無顯著差異，但符合方案集分析(pre-protocol analysis)卻顯示封堵治療優(yōu)于藥物治療。

對關(guān)于封堵治療的3 個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta 分析，仍不能證實封堵治療優(yōu)于藥物治療，但只對Amplatzer 封堵器的試驗進(jìn)行分析，能發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的累積效應(yīng)，但仍達(dá)不到統(tǒng)計學(xué)差異，增加樣本量或延長隨訪時間有可能會體現(xiàn)出兩種治療的差異［24］。目前發(fā)布的關(guān)于封堵治療的隨機(jī)對照試驗雖然沒有證實封堵治療優(yōu)于藥物治療，但不能就此完全排除部分患者可從中獲益的可能性。

展望:對于年青人群及有明顯高的靜脈血栓患病率的老年人群，PFO 被認(rèn)為是不明原因腦卒中的獨立危險因素，抗血小板治療能有效地預(yù)防合并PFO 的CS 復(fù)發(fā)，對高危患者可加用抗凝治療。PFO 封堵術(shù)對于高危患者是一個有價值的治療方法，但還需要大量前瞻性隨機(jī)臨床試驗證據(jù)來驗證。

［1］Lechat P，Mas JL，Lascault G，et al.Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke［J］.N Engl J Med，1988，318:1148-1152.

［2］Meissner I，Khandheria BK，Heit JA，et al.Patent foramen ovale:innocent or guilty.Evidence from a prospective population-based study［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47:440-445.

［3］Mas JL，Arquizan C，Lamy C，et al.Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale，atrial septal aneurysm，or both［J］.New Engl J Med，2001，345:1740-1746.

［4］Lamy C，Giannesini C，Zuber M，et al.Clinical and imaging findings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale:the PFO-ASA study［J］.Stroke，2002，33:706-711.

［5］Alsheikh-Ali AA，Thaler DE，Kent DM.Patent foramen ovale in cryptogenic stroke incidental or pathogenic［J］.Stroke，2009，40:2349-2355.

［6］Homma S，DiTullio MR，Sacco RL，et al.Characteristics of patent foramen ovale associated with cryptogenic stroke:a biplane transesophageal study［J］.Stroke，1994，25:582-586.

［7］Steiner MM，DiTullio MR，Rundek T，et al.Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings among patients with ischemic stroke［J］.Stroke，1998，29:944-948.

［8］Serena J，Segura T，Perez-Ayuso MJ，et al.The need to quantify rightto-left shunt in acute ischemic stroke:a case-control study［J］.Stroke，1998，29:1322-1328.

［9］Jauss M，Zanette E.For the consensus conference.Detection of rightto-left shunt with ultrasound contrast agent and transcranial Doppler sonography［J］.Cerebrovasc Dis，2000，10:490-496.

［10］Anzola GP，Zavarize P，Morandi E，et al.Transcranial Doppler and risk of recurrence in patients with stroke and patent foramen ovale［J］.Eur J Neurol，2003，10:129-135.

［11］Overell JR，Bone I，Lees KR.Interatrial septal abnormalities and stroke:a meta-analysis of case-control studies［J］.Neurology，2000，55:1172-1179.

［12］Clergeau MR，Hamon M，Morello R，et al.Silent cerebral infarcts in patients with pulmonary embolism and a patent foramen ovale A prospective siffusion-weighted MRI atudy［J］.Stroke，2009，40:3758-3762.

［13］Tanislav C，Puille M，Pabst W，et al.High frequency of silent pulmonary embolism in patients with cryptogenic atroke and patent foramen ovale［J］.Stroke，2011，42:822-824.

［14］Rode-Cabau J，Noe lM，Marrero A，et al.Atherosclerotic burden findings in young cryptogenic stroke patients with and without a patent foramen ovale［J］.Stroke，2009，40:419-425.

［15］Homma S，Sacco RL，Di Tullio MR，et al.Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale:patent foramen ovale in cryptogenic stroke study［J］.Circulation，2002，105:2625-2631.

［16］Serena J，Marti-Fabregas J，Santamarina E，et al.Recurrent stroke and massive right-to-left shunt results from the prospective spanish multicenter(CODICIA)study［J］.Stroke，2008，39:3131-3136.

［17］Kent DM，Thaler DE.Is patent foramen ovale a modifiable risk factor for stroke recurrence［J］.Stroke，2010，41(1):26-30.

［18］Kitsios GD，Dahabreh IJ，Dabrh AMA，et al.Patent foramen ovale closure and medical treatments for secondary stroke prevention a systematic review of observational and randomized evidence［J］.Stroke，2012，43:422-431.

［19］Thaler DE，Ruthazer R，Weimar C，et al.Determinants of antithrombotic choice for patent foramen ovale in cryptogenic stroke［J］.Neurology，2014，83(21):1954-1957.

［20］Furlan AJ，Reisman M，Massaro J，et al.CLOSURE I investigators.Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale［J］.N Engl J Med，2012，366:991-999.

［21］Thaler DE，Wahl A.Critique of closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale the hole truth［J］.Stroke，2012，43:3147-3149.

［22］Carroll JD，Saver JL，Thaler DE，et al.RESPECT Investigators.Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke［J］.N Engl J Med，2013，368:1092-1100.

［23］Meier B，Kalesan B，Mattle HP，et al.PC Trial Investigators.Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism［J］.N Engl J Med，2013，368:1083-1091.

［24］Kitsios GD，Thaler DE，Kent DM.Potentially large yet uncertain benefits a meta-analysis of patent foramen ovale closure trials［J］.Stroke，2013，44:2640-2643.