宋豎旗，盧建新，張亞強(qiáng)

中醫(yī)藥治療前列腺癌的新進(jìn)展與思考

宋豎旗，盧建新，張亞強(qiáng)

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療是臨床醫(yī)生面臨的難題。中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)、扶正祛邪的優(yōu)勢(shì)，以其扶助正氣、祛邪抗癌、減毒增效、免疫調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，近年針對(duì)中醫(yī)藥治療前列腺癌的病因病機(jī)、證候特點(diǎn)、臨床療效及作用機(jī)制開展了卓有成效的研究，治療作用越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外同行的認(rèn)可。

前列腺癌；中醫(yī)藥治療；辨證論治

隨著人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)的改變及前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的廣泛應(yīng)用，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。前期研究顯示，中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)、扶正祛邪的優(yōu)勢(shì)，在前列腺癌治療中的作用受到國(guó)內(nèi)外同行的認(rèn)可。本文將對(duì)中醫(yī)藥治療前列腺癌的理論、臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展及存在的問(wèn)題等進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1　中醫(yī)理論探討

1.1病因病機(jī)認(rèn)識(shí)中醫(yī)認(rèn)為，邪正盛衰是疾病發(fā)生的基本原因，它不但決定疾病的虛實(shí)，還影響疾病的預(yù)后、轉(zhuǎn)歸。張亞強(qiáng)等治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，正氣虛弱是該病發(fā)生的根本原因，正虛包括氣血虛弱、陰陽(yáng)失調(diào)、脾腎虧虛。機(jī)體抵御外邪的能力低下，外邪乘虛侵入人體，是前列腺癌發(fā)病的基礎(chǔ)；正虛，則機(jī)體臟腑功能失常，氣血運(yùn)行失調(diào)，導(dǎo)致濕、痰、瘀、熱、毒內(nèi)生，毒邪膠著凝煉于精室，而成癌瘤；邪實(shí)內(nèi)盛，濕、痰、瘀、熱、毒長(zhǎng)期滯留體內(nèi)，導(dǎo)致臟腑、氣血津液功能失調(diào)，耗精傷血，損傷元?dú)?，進(jìn)一步加重正虛[2]。賈立群等治療觀點(diǎn)認(rèn)為，本病的病位在腎，與肝脾胃關(guān)系密切。其病機(jī)主要為腎氣虧虛，痰濕蘊(yùn)結(jié)下焦，腎氣虧虛為本虛，痰濕為標(biāo)實(shí)。腎氣虧虛致病邪有機(jī)可乘，過(guò)食五味致脾胃虛弱，痰濕內(nèi)生，痰濕下注久而成積，癌腫耗傷正氣，病延日久，更兼脾胃虛弱，氣血生化伐源，致正氣更虧，正虛邪戀，互為因果，形成惡性循環(huán)，病情遷延[3]。賈英杰等歸納前列腺癌基本病機(jī)為“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”[4]。在該病的發(fā)生發(fā)展中，虛、毒、瘀、濕相互影響，互為因果。早期以濕熱、癌毒互結(jié)為主；手術(shù)期以氣血虧虛為主；內(nèi)分泌治療期以陰陽(yáng)失調(diào)為主，兼夾濕、毒、瘀；化療期以脾腎虛為主，兼夾瘀、毒、濕；骨轉(zhuǎn)移期(晚期)以腎陽(yáng)虧虛、正氣衰竭為主，兼夾瘀、毒。

總之，前列腺癌的發(fā)生是各種致病因素作用機(jī)體，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血失和、正氣虧損，以及氣血凝滯、痰濁結(jié)聚、邪毒壅積而成；其病機(jī)總屬正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜。

1.2證候特點(diǎn)辨證論治是中醫(yī)診治疾病的特色，只有研究本病證候特征、切中病機(jī)，依“證”施治，方能取得良效。賈英杰等[5]檢索1979-2013年CNKI發(fā)表的前列腺癌中醫(yī)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者以腎虛為基本證候，或夾瘀、濕、痰、毒、熱，對(duì)所有的中醫(yī)證候進(jìn)行復(fù)合證候的拆單研究，結(jié)論認(rèn)為，腎虛、血瘀證、濕證是前列腺癌的主要單一證候。王伊光等[6]將41例穿刺活檢病理證實(shí)為前列腺癌的患者進(jìn)行辨證分型，觀察各證型與前列腺癌臨床諸多因素（患者年齡、PSA、PSAD、前列腺體積、前列腺指診）之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，前列腺癌常見(jiàn)中醫(yī)證型為腎虛痰瘀互結(jié)、腎虛氣滯血瘀、腎虛濕熱蘊(yùn)結(jié)。腎虛痰瘀互結(jié)型與指診前列腺質(zhì)地、表面是否光滑、經(jīng)直腸B超檢查低回聲結(jié)節(jié)密切相關(guān)；腎虛氣滯血瘀型辨證與臨床理化指標(biāo)無(wú)明確相關(guān)性，建議將前列腺質(zhì)地、表面是否光滑、經(jīng)直腸前列腺B超低回聲結(jié)節(jié)作為客觀指標(biāo)納入前列腺癌中醫(yī)辨證分型之中。司富春等[7]采用頻數(shù)分布分析法和R型系統(tǒng)聚類分析法，探討前列腺癌的證候分布及用藥規(guī)律，結(jié)果顯示，本病常見(jiàn)8個(gè)證型分別是瘀熱內(nèi)郁證、脾虛挾痰證、氣陰兩虛證、腎陽(yáng)虧虛證、痰瘀互結(jié)證、陰虛火旺證、正虛毒戀證和陽(yáng)虛水泛證，其病機(jī)特點(diǎn)總屬“本虛標(biāo)實(shí)”、“虛實(shí)夾雜”，臟腑定位在腎、膀胱、脾、肝和肺；遣方用藥主張扶正補(bǔ)虛為主，兼以清熱解毒、利濕通淋、活血化瘀、化痰散結(jié)。

2　中醫(yī)藥治療前列腺癌的臨床研究

內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法，大多數(shù)前列腺癌患者起初都對(duì)內(nèi)分泌治療有反應(yīng)，但經(jīng)過(guò)中位時(shí)間后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，中位生存期小于20月[1]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療前列腺癌方面進(jìn)行了積極的探索和研究，逐漸總結(jié)出前列腺癌的中醫(yī)藥辨證論治規(guī)律，得到了同行的認(rèn)可，顯示了良好的應(yīng)用前景。

2.1中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療古熾明等[8]總結(jié)陳志強(qiáng)教授扶正抑瘤法治療晚期前列腺癌的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤法能延緩前列腺癌的進(jìn)展，減少骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目，有利于患者PSA水平控制，提高患者生存質(zhì)量。209例前列腺癌患者按隊(duì)列研究方法分為兩組，對(duì)照組80例，采用內(nèi)分泌治療或手術(shù)治療等；治療組129例，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用扶正抑瘤法治療，每3月隨訪1次。結(jié)果治療組轉(zhuǎn)化為非依賴性前列腺癌者治療組26例，平均轉(zhuǎn)化時(shí)間為（39.62±31.84）個(gè)月；對(duì)照組10例，平均轉(zhuǎn)化時(shí)間（21.00±14.87）個(gè)月，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

有研究[9-10]對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者常規(guī)西藥治療的同時(shí)，應(yīng)用扶正解毒活血法并組方前列消癥湯（基本方為生薏米、炙黃芪、黃精、白花蛇舌草、土貝母、莪術(shù)、豬苓）。研究發(fā)現(xiàn)，前列消癥湯能增強(qiáng)患者體質(zhì)，提高機(jī)體的抗病能力，降低PSA水平或抑制PSA的增長(zhǎng)幅度，減輕患者痛苦，延緩疾病進(jìn)展速度，提高患者生活質(zhì)量。其中生存質(zhì)量評(píng)分提高47.05%，體力改善評(píng)分提高64.7%。臨床具體應(yīng)用：⑴應(yīng)用清熱解毒、利濕活血中藥以抗癌解毒，常用藥物有龍葵、白英、白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁、土貝母、莪術(shù)、滑石、山慈菇、豬苓等；辨證加減：乏力重者加黃芪、太子參；失眠加遠(yuǎn)志、酸棗仁；食欲不振加焦山楂、焦神曲；惡心者加生姜、竹茹；骨痛加元胡、姜黃；下肢水腫加澤蘭、澤瀉；潮熱加女貞子、旱蓮草；盜汗加浮小麥、麻黃根；心悸加薤白、瓜蔞；小便不利加川牛膝、冬葵子。⑵放化療后患者多氣陰兩虛，故治療時(shí)重用益氣養(yǎng)陰藥物，常用藥物有黃芪、白術(shù)、茯苓、太子參、山藥、沙參、黃精、沙參、玉竹、熟地、山萸肉、當(dāng)歸、女貞子、旱蓮草等。⑶前列腺癌手術(shù)治療術(shù)后多出現(xiàn)氣血虧虛。治療時(shí)宜重用補(bǔ)益氣血藥物，常用藥物有當(dāng)歸、黃芪、太子參、熟地、白芍、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、大棗、黃精、阿膠等。

2.2外治法吳楠[11]回顧性分析75例接受125I粒子植入術(shù)的前列腺癌患者發(fā)生Ⅰ～Ⅲ級(jí)直腸炎的30例，對(duì)這類患者在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用中藥貼臍治療（基本方為黃芪、紅參、黃精、茯苓、豬苓、小茴香、麝香、當(dāng)歸各15 g，天冬、砂仁、土鱉蟲各10 g），30 d 1療程。經(jīng)過(guò)2療程治療，Ⅰ級(jí)并發(fā)癥總有效率為100%，Ⅱ級(jí)并發(fā)癥總有效率為87.5%，Ⅲ級(jí)并發(fā)癥總有效率為42.9%。Ⅰ級(jí)并發(fā)癥總有效率與Ⅲ級(jí)并發(fā)癥比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）。結(jié)論是，中藥臍貼輔助治療前列腺癌125I粒子植入術(shù)后直腸并發(fā)癥療效佳。

郭靚等[12]采用單盲對(duì)照完全隨機(jī)方法，將66例骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者（其中前列腺癌4例）分為兩組，中藥熏蒸治療組34例，采用中藥熏蒸治療（熏蒸基本方為補(bǔ)骨脂20 g，細(xì)辛20 g，生川烏30 g，馬錢子15 g，威靈仙20 g，生草烏30 g，透骨草30 g，中華跌打丸），用煎取液300 mL熏蒸骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛處，1次/d，每次20 min，配合唑來(lái)膦酸和放療；對(duì)照組32例，采用唑來(lái)膦酸和放療。療程為2周，治療期間不用其他止痛藥物，治療后3周評(píng)定療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥熏蒸治療組治療后止痛總有效率為94.1%，對(duì)照組總有效率為78%，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。中藥熏蒸與唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療可以較好地提高骨痛的止痛療效，尤其對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶較大且伴有椎體、長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移的患者有更好的療效，對(duì)多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌引起的骨痛是一種較好的治法。

由此可見(jiàn)，基于病機(jī)、針對(duì)前列腺癌患者臨床表現(xiàn)，采用中藥復(fù)方內(nèi)服或外用辨證治療晚期前列腺癌，具有整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，能達(dá)到改善前列腺癌患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量的作用。目前存在的問(wèn)題是，檢索2010-2015年文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類別較低，臨床研究研究局限于單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，樣本量偏少、多無(wú)對(duì)照、不設(shè)盲法，科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性差，在一定程度上影響了對(duì)中醫(yī)藥療效的認(rèn)同。因此，有必要借鑒流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)，開展多中心、隨機(jī)、大樣本符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的大型臨床研究，以期進(jìn)一步研究中醫(yī)藥治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的證候特點(diǎn)、療效特征，為中醫(yī)藥治療前列腺癌尋求客觀證據(jù)。

3　基礎(chǔ)研究

3.1中藥復(fù)方我們研究發(fā)現(xiàn)[13-14]前列消癥湯含藥血清能抑制PC-3細(xì)胞增殖，減弱PC-3細(xì)胞的侵襲力；下調(diào)PI3K/ AKT中Akt、mTOR和NF-κB表達(dá)，上調(diào)PTEN表達(dá)；流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞周期的影響一般是將其阻滯于G2/M期，且這種細(xì)胞周期阻滯出現(xiàn)于細(xì)胞凋亡發(fā)生之前，同時(shí)還可誘導(dǎo)一定程度的PC-3M細(xì)胞的凋亡。還有研究[15-16]采用扶正抑瘤方進(jìn)行了臨床基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)研究。試驗(yàn)研究結(jié)果表明，扶正抑瘤法的應(yīng)用能在一定治療時(shí)段提高前列腺癌患者原發(fā)灶的樹突狀細(xì)胞總體數(shù)量及活化能力；扶正抑瘤方含藥血清能抑制體外人前列腺癌細(xì)胞PC-3增殖，其抗腫瘤活性可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。周仕軼等[17]發(fā)現(xiàn)，扶正消癥中藥方劑（人參、黃芪、斑蝥、蟾蜍）能促使人前列腺癌DU-145細(xì)胞形態(tài)改變，增殖抑制，細(xì)胞周期阻滯和加速細(xì)胞凋亡。

3.2中藥提取物學(xué)者們探討了姜黃素[18]、槲皮素[19]、茶多酚[20]、三氧化二砷[21]、苦參堿[22]、補(bǔ)骨脂酚[23]、冬凌草甲素[24]、葡萄籽提取物[25]、油菜花粉提取物[26]、土槿乙酸[27]、丹參酮[28]、龍葵堿[29]、石榴皮多酚[30]、蛇床子素[31]、雷公藤甲素[32]等對(duì)前列腺癌的抗瘤機(jī)制，結(jié)果證實(shí)，這些中藥提取物均能在一定程度上誘導(dǎo)PC-3或DU145細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖，改變細(xì)胞周期分布，減少免疫逃逸，降低VEGF含量、抑制血管生成和腫瘤的侵襲活性，都從某個(gè)側(cè)面展現(xiàn)了中藥提取物的抗癌活性。

3.3中藥治療前列腺癌的藥效學(xué)依據(jù)中藥一方面具有提高機(jī)體免疫力的作用，如黃芪、黨參、茯苓、陳皮、生地、熟地、山萸肉、山藥、赤芍、白芍、肉蓯蓉、淫羊藿、柴胡、女貞子、墨旱蓮、何首烏、豬苓、枸杞子、龜甲、阿膠等，這些中藥對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、體液免疫和細(xì)胞免疫功能均有一定程度的促進(jìn)作用。另一方面，中藥具有抗癌效應(yīng)，如姜黃素、槲皮素、苦參堿、五倍子酸、茶多酚、冬凌草甲素、葡萄籽提取物、龍葵堿、龍葵堿、油菜花粉提取物、土槿乙酸、苦參堿、石榴皮多酚、蛇床子素、補(bǔ)骨脂酚、薄荷醇、牛蒡子苷、穿心蓮內(nèi)酯、胡桃醌、雪蓮黃酮總苷、甘草酸苷、吳茱萸堿、熊果酸、白花丹素、當(dāng)歸提取前胡素、澎蜞菊提取物、黑米皮提取物、青蒿琥酯、山萘酚、川芎嗪、三七中分離出的25-OCH3-PPD、人參皂苷、原人參二醇、三氧化二砷、迷迭香、姜黃、生姜、虎杖、黃連、伏牛花等均具有抗癌作用。中醫(yī)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫達(dá)到扶正作用，通過(guò)抗癌達(dá)到祛邪之目的，扶正以祛邪、扶正和祛邪協(xié)同是中醫(yī)治療晚期前列腺癌的基本治法。

4　中醫(yī)藥治療前列腺癌的認(rèn)識(shí)與思考

4.1中醫(yī)藥治療前列腺癌的優(yōu)勢(shì)目前，求助于中醫(yī)藥治療的前列腺癌癥患者大多數(shù)已為中晚期，且大多數(shù)患者已經(jīng)過(guò)了手術(shù)、內(nèi)分泌治療及放化療，此時(shí)殺滅癌灶已不是治療的主要目的。治療要解決的最大問(wèn)題，在于如何減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療晚期前列腺癌的優(yōu)勢(shì)在于提升正氣，整體調(diào)節(jié)，改善癥狀，減輕放化療副作用，進(jìn)而提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

4.2含雄激素類中藥在前列腺癌治療中的應(yīng)用內(nèi)分泌治療是前列腺癌目前最常用的治療方法，經(jīng)過(guò)一段治療后，往往會(huì)出現(xiàn)乏力、潮熱、盜汗、畏寒等腎虛（腎陽(yáng)虛或陰虛）表現(xiàn)，根據(jù)中醫(yī)辨證治療原則，治療往往需加用補(bǔ)腎類藥物，如鹿茸、人參、淫羊藿、肉蓯蓉等，這類中藥或多或少都含有激素，并可能影響到人體的激素水平。此時(shí)，含激素類中藥如何應(yīng)用一直困惑著臨床工作者，目前存在兩種觀點(diǎn)：（1）含激素類中藥不會(huì)降低內(nèi)分泌治療療效。含激素類中藥辨證應(yīng)用對(duì)人體的激素水平有雙向調(diào)節(jié)作用，能減少內(nèi)分泌治療的副作用，在腫瘤防治領(lǐng)域能發(fā)揮多方位、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用，認(rèn)為含激素類中藥在臨床辨證應(yīng)用不會(huì)降低內(nèi)分泌治療的療效。（2）慎用補(bǔ)益類（主要是補(bǔ)腎陽(yáng)）中藥。前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸多與雄激素有關(guān)，在應(yīng)用補(bǔ)益藥物時(shí)需注意一些補(bǔ)腎壯陽(yáng)中藥，如鹿茸、人參、冬蟲夏草、淫羊藿、肉蓯蓉等多有類雄激素樣作用，在雄激素依賴階段應(yīng)盡量避免使用。

本文從文獻(xiàn)報(bào)道和臨床案例兩個(gè)方面來(lái)分析闡釋：（1）文獻(xiàn)已證實(shí)，補(bǔ)腎中藥能促進(jìn)雄激素的分泌，提高睪酮水平。鹿茸[33]、肉蓯蓉粗提物[34]、淫羊藿苷、菟絲子提取物[35]具有雄激素樣或促雄激素樣作用。中藥復(fù)方二仙湯和右歸膠囊均能直接促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，促進(jìn)雄激素的分泌，提高睪酮水平，通過(guò)對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的影響達(dá)到治療腎陽(yáng)虛的目的[36-37]。由此可見(jiàn)，這些補(bǔ)腎陽(yáng)類中藥單體或復(fù)方具有雄性激素樣作用，能直接或間接作用于睪丸的間質(zhì)細(xì)胞刺激睪酮分泌。（2）臨床案例。我科臨床曾收治過(guò)1例晚期前列腺癌患者。因?yàn)樽哉J(rèn)為中藥無(wú)副作用，在原本病情十分穩(wěn)定的情況下，自服補(bǔ)腎壯陽(yáng)中藥偏方治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果導(dǎo)致睪酮水平異常顯著增高，4周時(shí)間就使睪酮從去勢(shì)水平激增到＞1500 ng/dl，PSA較服藥前急劇升高達(dá)80多倍，病情快速惡化。雖經(jīng)停服中藥、急診手術(shù)去勢(shì)，睪酮水平于手術(shù)3周后才緩慢降至去勢(shì)水平，患者最終因?yàn)椴∏閯×易兓瘜?dǎo)致多臟器衰竭而致死。

綜上所述，前列腺癌屬于雄激素依賴性疾病，外源性雄激素的補(bǔ)充對(duì)前列腺癌的發(fā)展有促進(jìn)作用[38-39]，有些中藥尤其是補(bǔ)腎陽(yáng)的藥物多含有類雄激素樣作用或有激活前列腺上皮細(xì)胞內(nèi)雄激素受體活性作用，單純補(bǔ)腎陽(yáng)可能會(huì)升高睪酮水平而加重病情。另有報(bào)道稱，睪酮補(bǔ)充治療會(huì)增加前列腺癌患者的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[40]。當(dāng)然，睪酮與前列腺癌的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，有研究表明，高水平睪酮并非前列腺癌的危險(xiǎn)因子，也不促進(jìn)的前列腺癌的發(fā)展[41]。前列腺癌間歇內(nèi)分泌治療期間，在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展到激素非依賴期的時(shí)間，提高了患者的生活質(zhì)量[2]。不過(guò)，相對(duì)于睪酮，中草藥展現(xiàn)出更強(qiáng)有力的前列腺癌生長(zhǎng)刺激特性[42]。因此，在對(duì)補(bǔ)腎中藥現(xiàn)代藥理研究不甚明確的情況下，臨床一定慎用或不用補(bǔ)腎（陽(yáng)）藥物[9,43]。

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（收稿：2015-06-12修回：2015-10-22）

（責(zé)任編輯王樹聲）

R737.25

A

1007-6948(2015)06-0629-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.06.028

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張亞強(qiáng)，E-mail：yaqiang712@sina.com