DOI：10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2015.03.16

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81371510）；

國家自然科學(xué)基金（81370011）；

西京醫(yī)院科學(xué)助推計劃（XJZT11Z01）

作者單位：710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉科

通訊作者：董海龍，Email：hldong6@hotmail.com

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種優(yōu)于可樂定的新型高選擇性α 2受體激動劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感等作用，作為麻醉輔助用藥已廣泛應(yīng)用于手術(shù)和ICU中。近年來多項基礎(chǔ)和臨床研究觀察到其對腦、心臟、腎以及肺等器官具有潛在的保護作用。體外循環(huán)（cardiopul?monary bypass，CPB）是一個復(fù)雜的病理生理過程，是心臟外科手術(shù)得以安全進行的基礎(chǔ)和保障。但CPB期間機體內(nèi)環(huán)境暴露于氧合器和管道等異物表面，引起補體、單核／巨噬細胞激活，進而引發(fā)炎性細胞的大量產(chǎn)生和瀑布樣釋放，加上心肺轉(zhuǎn)流期間的缺血再灌注，可直接或間接地損害器官功能，甚至導(dǎo)致急性肝、腎、肺等器官的功能衰竭，嚴重影響愈后。Ji等 ［1］發(fā)表在Circulation上的一篇大樣本回顧性研究指出，圍術(shù)期的麻醉管理過程中應(yīng)用DEX可減輕CPB、手術(shù)以及麻醉對身體各器官的打擊，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善愈后。本綜述通過回顧國內(nèi)外文獻，歸納總結(jié)DEX對CPB手術(shù)的器官保護作用，綜述其研究進展，以期為提高麻醉管理效果和改善患者預(yù)后發(fā)現(xiàn)新思路、新方法。

1　腦保護作用

1.1 腦保護效應(yīng) 已有研究顯示DEX能夠降低CPB手術(shù)中患者的腦代謝率，降低腦組織損傷 ［2］，發(fā)揮其腦保護作用。CPB心臟外科手術(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥約有1%～25%的發(fā)生率 ［3］，隨著外科技術(shù)的進步、CPB方法的完善以及麻醉管理水平的提高，心臟外科手術(shù)的術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率呈不斷下降的趨勢 ［4－8］，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害并沒有得到改善，這些損害主要與CPB對腦組織損傷關(guān)系密切。在CPB下行心臟手術(shù)，非生理性灌注、栓塞等導(dǎo)致腦組織局部缺血缺氧性損傷，引起選擇性神經(jīng)細胞損傷、遲發(fā)性神經(jīng)細胞死亡，從而導(dǎo)致患者發(fā)生不同程度腦組織損傷。DEX能夠降低CPB術(shù)中患者的腦代謝率，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng) ［9］。

1.2 腦保護機制 DEX腦保護作用的機制可能與減少兒茶酚胺的釋放，降低腦代謝率有關(guān) ［10］。Huang等 ［11］指出DEX通過氧化機制增加谷氨酰胺在星形膠質(zhì)細胞中的代謝，減少興奮性氨基酸前體的活性，抑制興奮性氨基酸的釋放從而減輕神經(jīng)毒性反應(yīng)。另有報道提出DEX作用于神經(jīng)末梢的鈣激活型鉀通道，增加鉀外流，抑制鈣通道的鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化，從而抑制了神經(jīng)纖維的活動及去甲腎上腺素的釋放。丁佳等 ［12］認為DEX與α 2受體結(jié)合后，可抑制腺苷酸活化酶，調(diào)節(jié)合成和分解代謝的平衡，阻滯腦皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡。Engelhard等 ［13］也在大鼠模型中證實，DEX組Bcl－2和Mdm－2的表達較對照組明顯增加，這進一步說明DEX參與調(diào)節(jié)凋亡蛋白的平衡。Tanabe等 ［14］指出熱休克蛋白（HSP）27的磷酸化使大腦對于缺血缺氧耐受，產(chǎn)生腦保護作用。楊坤渹等 ［15］的臨床實驗證實CPB術(shù)中使用DEX，可以降低S－100β蛋白水平和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）濃度，避免復(fù)溫過程中的腦氧供需失衡，減輕大腦的缺血性損傷，降低腦代謝率，對由CPB和手術(shù)引發(fā)的腦損傷有一定的保護作用。

2　心肌保護作用

2.1 抗缺血再灌注損傷作用 CPB下行心內(nèi)直視手術(shù)，由于手術(shù)操作造成心肌缺血缺氧，局部代謝產(chǎn)物堆積，易發(fā)生心肌缺血再灌注損傷 ［16］，嚴重者可致不可逆性心肌損傷甚至壞死。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，DEX抗心肌缺血再灌注損傷作用機制一方面可能與抑制中樞的交感活性，降低心率、降低氧耗、增加氧供相關(guān)；另一方面可能于通過缺血預(yù)處理機制，激活相關(guān)促生存信號通路有關(guān)。Okada等 ［17］發(fā)現(xiàn)大鼠模型中注射DEX組較對照組顯著降低了冠脈血流、減慢了基礎(chǔ)心率、維持了內(nèi)膜血流、減少了梗死面積。Ibacache等 ［18］研究發(fā)現(xiàn)無論是在體還是離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中，應(yīng)用DEX預(yù)處理都具有心肌保護作用。Biccard等 ［19］在一項臨床大樣本薈萃分析中也證實了DEX可明顯增加心排量、降低死亡率和減少心梗以及心肌缺血的發(fā)生率。DEX對心肌灌注起間接的促進作用，包括局部代謝調(diào)節(jié)、血管肌源性反應(yīng)和血流依賴性擴張，相互配合發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷作用 ［20］。

2.2 抗心律失常作用 使用DEX后兒茶酚胺釋放減少，迷走神經(jīng)興奮相對增強，可降低CPB、手術(shù)及麻醉操作引起的應(yīng)激反應(yīng)，并可與咪唑啉受體結(jié)合，發(fā)揮其抗心律失常作用。相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果 ［21］表明DEX能夠高選擇性地激動位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周的α 2受體，降低交感神經(jīng)活性。其選擇性α 2受體激動作用是其同類藥物可樂定的8倍，可控性高、同時避免了激動α 1受體帶來的不良反應(yīng) ［22］。另有李曉松等 ［23］臨床研究表明圍術(shù)期應(yīng)用該藥能夠顯著降低麻醉藥物總用量，且血流動力學(xué)更易于控制。在冠狀動脈旁路移植術(shù)中應(yīng)用DEX，可維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少氣管插管、切皮及鋸胸骨等引起的血流動力學(xué)波動 ［24］，也可減少室上性和室性心動過速等心律失常的發(fā)生率 ［25］。Yoshitomi等 ［26］觀察發(fā)現(xiàn)在離體大鼠心臟冠狀動脈內(nèi)注射DEX能顯著減少心肌室性心律失常的發(fā)生率，發(fā)揮抗心律失常作用。

值得一提的是，Mimuro等 ［27］在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷之后應(yīng)用DEX得出了相反的結(jié)論：心肌缺血即刻使用右美托咪啶反而增加了心肌梗死的面積，說明DEX的心肌保護作用存在嚴格時間窗。麻醉誘導(dǎo)后給予負荷量DEX，隨后持續(xù)輸注維持量至術(shù)畢，可維持CPB期間血壓穩(wěn)定，減輕心臟瓣膜置換手術(shù)患者早期至術(shù)后24 h心肌缺血再灌注損傷 ［28］?？梢奃EX能劑量依賴性地抑制CPB后心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和磷酸激酶同工酶（CK－MB）值的增加，心血管不良事件發(fā)生率明顯降低 ［29］。盡管DEX的心肌保護作用已經(jīng)公認，但確切機制尚不明確，故還需要進行分子及基因水平機制的研究。

3　肺臟保護作用

DEX能抑制促炎因子的釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕CPB以及手術(shù)創(chuàng)傷所致的全身炎癥反應(yīng)，發(fā)揮對肺的保護作用。

CPB后肺部并發(fā)癥仍是影響術(shù)后恢復(fù)情況和死亡率的主要因素 ［30］。CPB相關(guān)性肺損傷的主要臨床表現(xiàn)為通氣及換氣功能障礙，前者表現(xiàn)為肺順應(yīng)性降低和氣道阻力升高，后者表現(xiàn)為動脈血氧分壓降低和頑固性低氧血癥，重者可表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征甚至急性呼吸衰竭，病死率高達50%～70% ［31－33］。術(shù)中持續(xù)泵注DEX可使CPB期血壓維持穩(wěn)定并可降低肺血管阻力及肺動脈壓 ［34］，促進修復(fù)肺損傷。

Sanders等 ［35］的臨床研究表明DEX具有優(yōu)越的抗炎性作用，可以增強巨噬細胞作用、抗細胞凋亡，不影響中性粒細胞的趨化吞噬作用，不影響超氧陰離子的產(chǎn)生，還能夠保持手術(shù)及全麻后自然殺傷細胞的活性，限制降低內(nèi)毒素所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和白介素（IL）－6的水平。Yang等 ［36］報道DEX可抑制大鼠肺通氣性損傷炎性因子的釋放。另有研究結(jié)果 ［37］顯示，DEX組較對照組CPB后TNF－α、IL－1β、IL－6水平顯著性降低，提示DEX可抑制CPB下患者的炎癥反應(yīng)。Shi等 ［38］發(fā)現(xiàn)DEX在對急性肺損傷大鼠模型的處理中，具有明顯的肺組織保護作用。盡管有大量文獻研究證實DEX的肺保護作用，但是CPB術(shù)后肺損傷的機制十分復(fù)雜，DEX減輕CPB術(shù)后肺損傷的機制還需要大量的研究和探索。

4　腎臟保護作用

DEX能抑制腎素釋放、增加腎小球濾過率以及增加水鈉的分泌 ［39］，減輕CPB術(shù)引起的腎損傷，增強腎臟的抗損傷能力，發(fā)揮保護作用。DEX可通過減輕腎臟交感作用而抑制抗利尿激素分泌和促進心房鈉尿肽釋放，從而減少利尿藥用量、增加尿量和尿鈉排泄，促進腎功能的恢復(fù)。

Tsutsui等 ［40］報道指出，DEX激動咪唑啉受體后可完全抑制由于腎缺血再灌注引起的腎交感神經(jīng)興奮，減少血中的兒茶酚胺水平，從而減輕腎損傷。Ji等 ［41］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用DEX可明顯減輕CPB引起的急性腎損傷。Si等 ［42］的動物實驗表明，DEX的腎保護作用也與其激活Janus激酶／信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK／STAT）信號通路有關(guān)。Hsing等 ［43］的動物實驗也表明，DEX可以通過減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和單核細胞趨化蛋白－1，增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白－7的表達，在感染性急性腎損傷時產(chǎn)生保護作用。劉琳琳等 ［44］的研究中發(fā)現(xiàn)，CPB期間給予DEX能顯著降CPB導(dǎo)致的血肌酐、尿素氮等含氮代謝產(chǎn)物以及N－乙?；拢璂－葡萄糖苷酶、β2－微球蛋白的水平增加，具有改善腎功能的作用，并且在術(shù)后2天同樣具有這些作用，說明DEX的腎保護效應(yīng)具有長效性。各個研究證實DEX能降低CPB圍術(shù)期急性腎功能衰竭的發(fā)生率，改善腎功能，但具體作用機制尚有待于進一步研究。

5　其它器官保護作用

DEX通過減輕CPB術(shù)中的缺血再灌注損傷，可抑制肝臟脂質(zhì)過氧化物生成 ［45］、降低卵巢細胞的不可逆損傷 ［46］、改善膿毒癥的低血壓和酸中毒 ［47］、抑制胰島素的分泌 ［48］，同時可更合理的降低CPB期間的高血壓，避免了一味加深麻醉和使用血管擴張劑而引起的心肺轉(zhuǎn)流入量過多 ［49］。

6　總結(jié)

綜上所述，CPB術(shù)后普遍存在多器官功能損傷，而許多基礎(chǔ)和臨床研究表明DEX是比可樂定特異性更強的、更加可控的α 2受體激動劑，不僅具有獨特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗應(yīng)激、抗凋亡作用，而且對腦、心臟、肺和腎等重要臟器也具有保護作用，故可以將DEX用于CPB手術(shù)的麻醉管理過程中。但目前針對DEX的用藥劑量、用藥時間、與麻醉藥物的相互作用以及器官保護作用機制等問題，研究者們?nèi)杂胁煌挠^點，尚需更多更細致的器官、細胞、分子以及基因水平的研究，甚至需要前瞻性多中心大樣本雙盲的臨床實驗去求證，以減少嚴重不良事件發(fā)生率，使其在CPB、外科手術(shù)以及麻醉管理中的應(yīng)用更安全、規(guī)范、有效。