DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.020

作者單位: 050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科

通信作者:馮志杰，Email: zhijiefeng2005@163.com

Hedgehog(Hh)信號通路是眾多能夠調(diào)節(jié)動物胚胎發(fā)育的經(jīng)典信號通路之一，其對各個(gè)器官的發(fā)育、急慢性炎癥的組織修復(fù)、惡性腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用。近年來研究顯示，異常激活的Hh信號通路在急、慢性胰腺炎的發(fā)病中也發(fā)揮重要的作用。本文就Hh信號通路與胰腺炎的相關(guān)研究綜述如下。

一、Hh信號通路的構(gòu)成與作用機(jī)制

Hh通路主要由Hh信號蛋白、Patched (Ptch)受體、Smoothened(Smo)跨膜蛋白體、核轉(zhuǎn)錄因子Gli (gliomaassociated oncogene homoglog)組成。其中，Hh信號蛋白是一種雙磷脂蛋白胞外配體，可調(diào)控Hh通路的活化程度 ［1］，擁有至少3種同源形式蛋白，分別為Sonic Hh(Shh)、Desert Hh (Dhh)和Indian Hh(Ihh) ［2］，并分別介導(dǎo)Shh通路、Dhh通路及Ihh通路; Ptch是Hh蛋白的主要受體，在哺乳動物中有兩個(gè)同源蛋白，分別為Ptch1和Ptch2，二者與Hh蛋白結(jié)合的能力相差無幾，但Ptch1的表達(dá)在通路激活過程中更為突出，其在通路中的具體作用也已被人們所熟知，相比之下，Ptch2的功能尚不清楚 ［3］; Smo是Ptch下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及Hh通路的激活性受體; Gli是含有鋅指結(jié)構(gòu)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，Hh信號通路對下游靶基因的表達(dá)、調(diào)控主要就是通過Gli轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)的。

Hh信號通路是經(jīng)過一系列復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能的。整個(gè)過程大致可以分為兩部分:第一部分是受Smo調(diào)控的從質(zhì)膜到胞內(nèi)的過程;第二部分是受Gli調(diào)控的由胞內(nèi)到核內(nèi)的過程。無Hh蛋白配體時(shí)，Ptch與Smo相結(jié)合并通過催化作用抑制Smo的活性，其結(jié)果是阻止了下游的級聯(lián)反應(yīng);當(dāng)Hh蛋白大量表達(dá)、Hh通路被激活后，Hh與Ptch/Smo復(fù)合體結(jié)合，進(jìn)而解除了Ptch對Smo的抑制，使Smo被磷酸化而激活、聚集并將信號向下傳導(dǎo)激活Gli基因，激活的Gli則可調(diào)控靶基因的表達(dá)。如上所述的經(jīng)Gli的活化而調(diào)節(jié)Hh信號通路的方式為經(jīng)典的激活途徑。近來，Wang等 ［4］研究證明除上述經(jīng)典途徑外，還存在非經(jīng)典激活途徑，包括不依賴Smo功能的激活途徑以及不依賴Gli功能的激活途徑。

二、Hh信號通路與胰腺炎

1.Hh信號通路與急性胰腺炎:目前，許多研究均已報(bào)道Hh信號通路在急性炎癥反應(yīng)的過程中可能通過多種形式直接或間接對組織起到保護(hù)作用，如調(diào)節(jié)炎癥因子、對抗組織氧化應(yīng)激等。Todoric等 ［5］證實(shí)，當(dāng)脂肪組織發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，IFN-γ協(xié)同其他細(xì)胞因子，如IL-1β等，抑制Hh信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致組織損傷。另有研究表明 ［6］，Hh信號通路中Shh蛋白是強(qiáng)有力的單核細(xì)胞趨化因子，同時(shí)可以激活其他使炎癥細(xì)胞遷移的經(jīng)典通路，如PI3K通路、G蛋白等。除了通過對炎癥因子的調(diào)節(jié)參與急性炎癥損傷外，Agouni等 ［7］研究發(fā)現(xiàn)，微粒子所攜帶的Shh可以引起內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，并使NO相關(guān)的信號磷酸化及活化，從而減少反應(yīng)性氧化產(chǎn)物的生成，對抗氧化應(yīng)激狀態(tài)，對組織起到一定的保護(hù)作用。

急性胰腺炎(AP)是由多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活，引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的急性炎癥反應(yīng)。近年來研究表明，Hh信號通路參與了AP的發(fā)生及發(fā)展，并且可能在炎癥過程中對胰腺組織起保護(hù)作用。周翔宇 ［8］、黃娟等 ［9］利用雨蛙素誘導(dǎo)小鼠AP，監(jiān)測小鼠體內(nèi)Hh通路的表達(dá)情況。結(jié)果顯示Shh表達(dá)隨著炎癥進(jìn)展而增強(qiáng)，提示其參與了AP的損傷過程。進(jìn)一步動物及細(xì)胞研究證實(shí) ［10］，在雨蛙素誘導(dǎo)的AP發(fā)展進(jìn)程中，具有抗炎癥作用的IL-10也隨著時(shí)間出現(xiàn)遞增的表現(xiàn)，并且與Shh蛋白增高呈正相關(guān);應(yīng)用Shh中和抗體抑制Shh通路后，IL-10水平也出現(xiàn)降低，由此提示Shh可能通過調(diào)節(jié)IL-10對組織發(fā)揮保護(hù)性的抗炎作用。雖然以上研究證實(shí)了Hh確實(shí)參與了AP的發(fā)生、發(fā)展過程，也推測其對胰腺組織可能具有促進(jìn)修復(fù)和再生的保護(hù)作用，但其保護(hù)作用的具體機(jī)制、利弊關(guān)系尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

2.Hh信號通路與慢性胰腺炎:慢性炎癥可由急性炎癥遷延而來，也可因?yàn)榈投拘曰虻蛷?qiáng)度的致炎因子長期持續(xù)性刺激所致。目前大量研究表明，Hh信號通路參與了許多器官的慢性炎癥、再生及纖維化過程。如Jung等 ［11］、Rangwala等 ［12］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)成熟的肝細(xì)胞受到長期的炎癥刺激時(shí)，其分泌的Hh配體增加，使得肝祖細(xì)胞增殖、分化，促使肝細(xì)胞的再生，且向肝纖維化發(fā)展。Zacharias等 ［13］、Heijmans等 ［14］研究則證實(shí)，在成熟動物的小腸組織中，若Hh信號通路被長期抑制，其小腸絨毛平滑肌因自發(fā)的腸道炎癥而受到損傷，以致絨毛逐漸萎縮，甚至發(fā)生小腸纖維化，最終可導(dǎo)致動物的衰竭和死亡。此外，Shh通路作為腎臟 ［15］及肺臟 ［16］等纖維化過程中的關(guān)鍵性始動調(diào)節(jié)者的功能也逐一被發(fā)現(xiàn)。

慢性胰腺炎(CP)是多種因素共同參與的一個(gè)胰腺慢性炎癥過程，它表現(xiàn)為彌漫性或局部性胰腺組織纖維增生并逐漸累積胰腺實(shí)質(zhì)及胰管，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)、外分泌功能不足而產(chǎn)生一系列癥狀 ［17］。目前許多研究表明，Hh信號通路參與了胰腺的慢性炎癥、再生及纖維化過程。胡偉國等 ［18］在成功復(fù)制的CP大鼠模型胰腺組織中發(fā)現(xiàn)Hh信號通路的Shh蛋白及Ptch1、Smo表達(dá)均較空白對照組顯著增強(qiáng)，提示Shh信號通路在CP中呈現(xiàn)活化狀態(tài)。Wang等 ［19］同樣在CP大鼠模型中檢測出Gli1、Ptch1、Smo表達(dá)顯著增強(qiáng)，還發(fā)現(xiàn)胰腺組織發(fā)生了異常組織學(xué)改變，如腺體萎縮、纖維化、形成假管狀復(fù)合物等，均提示Hh信號通路在CP的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。此外，胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells，PSCs)在CP及胰腺纖維化中也起到關(guān)鍵性作用。在正常胰腺組織中，PSCs占胰腺細(xì)胞總數(shù)約4%～7%，主要位于胰腺外分泌組織的腺泡周圍，并且處于靜止?fàn)顟B(tài) ［20］。當(dāng)胰腺組織受到損傷或慢性炎癥刺激時(shí)，如在腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、IL-1β、血小板源生長因子(PDGF)等刺激下，PSCs被激活、增殖并分化為肌成纖維細(xì)胞，表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，并大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白及纖維結(jié)合蛋白等，最終導(dǎo)致胰腺纖維化的形成 ［21-22］。Shinozaki等 ［23］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在激活的PSCs中檢測到Ptch1和Smo的表達(dá)，且Ihh信號通路可通過增加PSCs膜蛋白1型基質(zhì)金屬蛋白酶(MTl-MMP)的數(shù)量并改變它在質(zhì)膜上的定位來促進(jìn)PSCs的遷移，而組織型基質(zhì)蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)可抑制由Ihh激活所引起的PSCs遷移，認(rèn)為Hh信號通路可能是通過參與PSCs遷移而促進(jìn)了胰腺纖維化的發(fā)生。Tsang等 ［24］研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺纖維化的發(fā)病機(jī)制中，由核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)活化所引起的Shh-Gli1通路激活的級聯(lián)反應(yīng)是PSCs激活以及ECM蛋白產(chǎn)生的不可或缺的因素。除PSCs外，當(dāng)胰腺慢性炎癥時(shí)，導(dǎo)管細(xì)胞在炎癥刺激下會向管狀復(fù)合結(jié)構(gòu)發(fā)展，而它可以繼續(xù)發(fā)展成為胰腺小葉。Ihh及其受體Ptch、Smo等在正常胰腺組織及CP組織中均有表達(dá)，但定位不同，Ihh在正常胰腺組織中主要表達(dá)在胰島細(xì)胞，而CP組織中，Ihh則在胰腺導(dǎo)管尤其是管狀復(fù)合結(jié)構(gòu)處高表達(dá)，提示Ihh信號通路參與CP、胰腺纖維化發(fā)病機(jī)制 ［25］。

另外，國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用Hh信號通路阻斷劑來探索該通路與CP及胰腺纖維化的關(guān)系。Bai等 ［26］在研究辣椒素對于CP及胰腺上皮內(nèi)瘤變的作用過程中發(fā)現(xiàn)，由于辣椒素抑制Hh-Gli信號通路、ERK和c-Jun信號磷酸化等，使得胰腺的慢性炎癥得到抑制，減輕了胰腺上皮內(nèi)瘤變程度。Tsang等 ［24］研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸對CP的治療作用可能是通過抑制CP時(shí)活化的Shh-Gli1信號通路，進(jìn)而影響PSCs的活化以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白等形成而達(dá)到的。以上研究均提示Hh信號通路參與了胰腺損傷及炎癥刺激時(shí)的再生與修復(fù)，并且促進(jìn)了胰腺纖維化的形成。

三、小結(jié)與展望

從二十多年前人們從果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)Hh信號通路至今，人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識到該通路的存在對于正常胰腺的胚胎發(fā)育、急慢性胰腺炎的炎癥損傷和再生修復(fù)中的作用。但是，有關(guān)Hh信號通路與這些胰腺疾病的細(xì)胞分子病理機(jī)制、該通路與其他信號通路間的相互作用，以及Hh信號通路的靶向治療等問題尚不清楚或不確切，仍需進(jìn)一步深入研究。