超聲光散射成像監(jiān)測乳腺癌新輔助化療的現(xiàn)狀與進展

董彥1強金偉1常才2

(1. 復(fù)旦大學附屬金山醫(yī)院影像科，上海201508； 2. 復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，上海200032)中圖分類號R736.8文獻標識碼A

Ultrasound-Guided Diffuse Optical Tomography for Monitoring Neoadjuvant Chemotherapy on Breast CancerDONGYan1QIANGJinwei1CHANGCai2

1.DepartmentofRadiology,JinshanHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai201508,China; 2.DepartmentofUltrasonography,ShanghaiCancerCenter，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai200032,China

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國，女性罹患惡性腫瘤中的7%～10%為乳腺癌，發(fā)病率居女性惡性腫瘤之首位[1]。乳腺癌的治療已經(jīng)由手術(shù)后化療進展為手術(shù)前即進行全身、系統(tǒng)的藥物治療，即新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)[2]。相比手術(shù)后化療，NAC具有降低腫瘤臨床分期、增加保乳手術(shù)機會、殺滅或減少微轉(zhuǎn)移灶，提高病理緩解率、降低遠處轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢。研究[3]表明，NAC的客觀反應(yīng)率一般大于75%，臨床完全緩解率為12%～66%。盡管NAC有諸多優(yōu)勢，但也存在問題和不足：約20%的乳腺癌患者對NAC不敏感。腫瘤對于化療藥物的不敏感或階段性耐藥[4]，使患者必須接受過多的藥物治療。對于這部分患者，多療程的NAC可能會延誤局部治療。因此，化療療程的制定應(yīng)該符合患者的個體特點[5]。目前，NAC療效的評估已成為研究的重點。NAC的影像學評估主要采用超聲、CT、MRI或PET，但這些技術(shù)僅顯示病灶大小，無法從分子水平監(jiān)測病灶，因此對療效的監(jiān)測有滯后性。超聲DOT(ultrasound-guided diffuse optical tomography，US-DOT)可以間接監(jiān)測乳腺癌的生長狀態(tài)，從分子水平反映化療后癌灶的變化，較單純顯示腫瘤形態(tài)更為有意義。

1超聲DOT的成像原理

使用單波或多波長的單色點激光掃描被測物體時，物體會發(fā)生吸收和散射作用。光散射(diffuse optical tomography，DOT)技術(shù)利用組織對多波長激光的漫散射效應(yīng)完成對組織生理信息的三維成像，通過血紅蛋白對不同光譜的吸收來測定腫瘤區(qū)域各個斷面的血氧代謝情況。乳腺中的含氧血紅蛋白(HbO2)和脫氧血紅蛋白(Hb)是近紅外波段主要的吸收體。通過血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的測量反映出組織內(nèi)血管分布和氧合狀態(tài)能夠為臨床醫(yī)師提供組織缺氧和新血管形成程度的信息，而這兩項指標與腫瘤的惡性程度緊密相關(guān)。此外，微血管密度與腫瘤生物學行為密切相關(guān)，而腫瘤內(nèi)血紅蛋白量(total hemoglobin concentration，THC)能夠很好地評價微血管密度。乳腺DOT能對腫瘤內(nèi)THC進行量化分析。因此，DOT有評價腫瘤生物學行為和NAC療效的潛能。

2超聲DOT的臨床應(yīng)用

DOT對組織漫散射，從而實現(xiàn)對組織的三維成像。腫瘤組織尤其惡性腫瘤對DOT波長光的吸收系數(shù)遠高于正常組織的吸收系數(shù)，且對不同波長光的吸收、散射效應(yīng)不同，由此鑒別腫物的性質(zhì)和了解其結(jié)構(gòu)。DOT技術(shù)已經(jīng)用于乳腺、甲狀腺、腦、皮膚以及肌肉等組織的腫瘤診斷。DOT對確定腫瘤治療方案和監(jiān)測介入治療療效等方面有很好的應(yīng)用前景。國內(nèi)外已有多項研究[6-9]證實，DOT技術(shù)對于乳腺病灶的良惡性具有鑒別診斷價值。DOT系統(tǒng)可自動生成BI-RADS評分，其中，1～3級為良性可能性，4～5為級惡性可能。因此，DOT對于腫瘤診斷具有較高的靈敏度和特異度。

3乳腺癌NAC療效的監(jiān)測

目前，進行NAC患者的病理完全緩解率和生存率要高于傳統(tǒng)治療方式，但NAC的化療效果需要進行早期監(jiān)測。傳統(tǒng)上，腫瘤對于藥物的反應(yīng)體現(xiàn)在腫瘤大小改變，但這種改變可能需要幾周到幾個月的時間，使療效評估明顯滯后。超聲DOT除了在乳腺癌的鑒別診斷方面具有優(yōu)勢外，還可用于癌級別的判斷，也已用于乳腺癌NAC效果的監(jiān)測[10-14]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，11例乳腺癌患者術(shù)前接受了阿霉素和環(huán)磷酰胺靜脈注射治療，部分患者加用紫杉醇，與治療前比較，治療后患者THC、HbO2、腫瘤水含量均增加，差異有統(tǒng)計學意義，并與病理判斷結(jié)果一致。在另一項含10患者例乳腺癌患者的研究[15]中，研究者先應(yīng)用MRI等確定病灶位置，然后用DOT進行檢查，檢查范圍含病灶和正常組織。在這項研究中，患者接受不同的化療方案治療4周后，除1例無好轉(zhuǎn)，其余表現(xiàn)為病灶直徑不同程度的縮小，與DOT參數(shù)的變化趨勢一致；其他功能成像模式已被用于評估腫瘤對治療的反應(yīng)，如PET檢測乳腺癌和判定癌級別有特異性。Kim等[16]報告50例乳腺癌患者接受NAC后，腫瘤病理緩解程度與PET的攝取峰值有相關(guān)性。然而，乳腺癌NAC是一個連續(xù)的過程，需要多次檢測，PET的檢測成本及放射性核素的應(yīng)用限制了其臨床應(yīng)用。雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)是與乳腺癌密切相關(guān)的激素受體，其功能與腫瘤的分化程度正相關(guān)，此即激素受體陽性者預(yù)后較好、陰性者預(yù)后較差的理論依據(jù)。Choi等[17]納入53例浸潤性導管癌患者，共檢測了65個病灶的研究顯示，乳腺癌中的THC與HER2正相關(guān)。Koolen等[18]研究了PET對按照ER等激素受體分型進行乳腺癌NAC療效的預(yù)測效果，結(jié)果顯示，PET可以預(yù)測ER陽性/HER2陰性以及三陰性乳腺癌的NAC化療效果，但是對于HER2陽性乳腺癌NAC化療效果的預(yù)測不準確。進行NAC的患者需要長期隨訪，而超聲DOT目前可以用于乳腺癌NAC療效的監(jiān)測，但是對化療方案的評估，即對按照分子分型進行的乳腺癌化療的評估尚未進行。

對于超聲DOT監(jiān)測乳腺癌NAC療效，我們也進行了臨床研究。2014年7月復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治1例37歲女性患者，針吸病理結(jié)果顯示為浸潤性導管癌，組織學分級Ⅲ，ER陽性、PR陽性和HER2陽性；獲得了MRI影像及相應(yīng)的超聲DOT圖像。THC圖像對應(yīng)的7個層面涉及從皮膚表面到胸壁的深度，囊括病灶，顯示腫瘤的最大直徑為5.0 cm。THC的分布提供了腫瘤血管的分布和數(shù)量的信息。該患者用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療4個療程，為了評估NAC的早期療效，我們監(jiān)測了患者在每個療程結(jié)束后的THC。結(jié)果證明，腫瘤因化療的進展逐漸縮小，THC值也下降。

4總結(jié)

超聲DOT用于監(jiān)測乳腺癌NAC的療效，可望用于預(yù)測乳腺癌NAC的療效，由此指導個性化治療方案的選擇。希望今后設(shè)計出更多規(guī)格的DOT超聲探頭，以提高組織穿透性等。

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基金項目：上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題面上項目(編號：201440395)；上海市金山區(qū)科學技術(shù)創(chuàng)新基金項目(編號：2014-3-1)

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