張銳波　顧教偉★

初步探討臍血干細(xì)胞治療小兒孤獨(dú)癥

張銳波顧教偉★

孤獨(dú)癥又稱自閉癥，是起病于嬰幼兒期的、特有的、嚴(yán)重的精神障礙疾?。?］。國內(nèi)外對(duì)于孤獨(dú)癥的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，但大多都缺乏有力的證據(jù)，因此在孤獨(dú)癥的治療上，頗有爭(zhēng)議。臍血干細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一類具有與骨髓細(xì)胞相同的多向分化潛能的原始祖細(xì)胞，同時(shí)臍血造血干細(xì)胞移植已廣泛應(yīng)用于臨床，治療多種疾病。此綜述試圖探討臍血干細(xì)胞治療孤獨(dú)癥的可能機(jī)制，為其廣泛應(yīng)用于臨床提供一定的依據(jù)。

1　孤獨(dú)癥

孤獨(dú)癥由Leo Kanner于1943年首先報(bào)道［1］。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，我國約有60～180萬的孤獨(dú)癥患兒［2］。孤獨(dú)癥已成為兒童慢性疾病之首，超過兒童腫瘤、白血病、艾滋病、糖尿病發(fā)生率的總和。其中約75%的孤獨(dú)癥兒童智力低下，成年后依然有50%～70%的患者社會(huì)適應(yīng)不良，生活不能自理，終生需要照顧，從而給社會(huì)家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)［3］。

孤獨(dú)癥的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，國外對(duì)孤獨(dú)癥的研究進(jìn)展較快，已從分子水平探討了孤獨(dú)癥的病因及發(fā)病機(jī)制，主要包括以下幾個(gè)方面：（1）遺傳因素。有研究［4～8］顯示，孤獨(dú)癥在同卵雙生子中的發(fā)病率明顯高于異卵雙生子。其中，通過研究染色體發(fā)現(xiàn)，在常染色體中，除4號(hào)和20號(hào)染色體外，其余染色體異常均與孤獨(dú)癥有關(guān)［9］。（2）環(huán)境因素。有研究者對(duì)孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，母孕期長期用藥史、感染史、先兆流產(chǎn)、胎兒窘迫、分娩過程、抽搐史及新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒黃疸等均為該病的高危因素，其中，母孕期感染被認(rèn)為是導(dǎo)致其發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一［4，8］。尤其是某些免疫功能較差的患兒在孕期易遭受感染，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，增加孤獨(dú)癥的發(fā)病率［10］。（3）代謝因素。孤獨(dú)癥與某些元素代謝障礙有關(guān)，如鐵、鈣等必需元素缺乏或吸收障礙，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞在增殖分化過程中出現(xiàn)異常；鉛、汞含量過高干擾神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝，出現(xiàn)大腦皮層異常放電，導(dǎo)致腦損傷［11］。（4）腦部組織灌流不足。孤獨(dú)癥患者的腦部組織灌注不足可導(dǎo)致功能異常，如在孤獨(dú)癥患兒中有顳葉特殊區(qū)域灌流不足的表現(xiàn)，這部分腦組織與認(rèn)知［12］、社會(huì)交往以及語言能力［13，14］相關(guān)。也有證據(jù)［14］表明腦灌流不足及其導(dǎo)致的組織缺氧的程度是與孤獨(dú)癥癥狀的嚴(yán)重性相關(guān)。（5）免疫功能異常。一些免疫調(diào)節(jié)因子如IL-12和IFN-γ可在體內(nèi)和體外選擇性地刺激Th-1，來觸發(fā)器官特異性自身免疫性疾病［15］。也有研究者發(fā)現(xiàn)相當(dāng)部分的孤獨(dú)癥患兒體內(nèi)存在抗鏈激酶、抗CD26和CD69等自身抗體，這些自身抗體與腦組織抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物損害屏障，導(dǎo)致毒性物質(zhì)透過血腦屏障進(jìn)入循環(huán)，進(jìn)一步損傷神經(jīng)組織，引起孤獨(dú)癥兒童語言、認(rèn)知和社交等方面的障礙［16］。同時(shí)，補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，也能引起神經(jīng)元損害，導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生［17］。（6）家庭因素。研究表明，孤獨(dú)癥患兒父母大多文化水平高、有專業(yè)技能，父母性格內(nèi)向、對(duì)孩子淡漠的固執(zhí)，家庭缺乏溫暖。可能是因父母對(duì)孩子教育方法不當(dāng)或因父母?jìng)€(gè)性中一種特殊形式的遺傳，或二者兼有之［18］。

孤獨(dú)癥有典型三大臨床特點(diǎn)：社會(huì)交往損害、語言交流缺陷和刻板、重復(fù)性的興趣、行為和活動(dòng)［19］。然而孤獨(dú)癥癥狀表現(xiàn)復(fù)雜，涉及領(lǐng)域繁多，其在不同年齡階段具有一定的發(fā)展性，有些兒童只是表現(xiàn)出部分孤獨(dú)樣的癥狀，給孤獨(dú)癥患兒的診斷帶來一定的困難，因此在孤獨(dú)癥的治療方面，頗有爭(zhēng)議［20～26］。盡管有較多的治療方法，但其只能改善孤獨(dú)癥患兒的各種表現(xiàn)，而不能根本治愈。

2　臍血干細(xì)胞

臍血又稱胎盤血或臍帶血，是胎兒出生時(shí)臍帶內(nèi)和胎盤近胎兒一側(cè)血管內(nèi)的血液。臍血中含有豐富的造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。臍血干細(xì)胞是近幾年來發(fā)現(xiàn)的一類具有與骨髓細(xì)胞相同的多向分化潛能的原始祖細(xì)胞［27］。臍血干細(xì)胞具備自我更新和增殖的能力，并能在特定因素的影響或誘導(dǎo)下，向各種細(xì)胞或組織分化。自1989年Gluckman等成功地進(jìn)行世界上第1例臍血造血干細(xì)胞移植治療范科尼貧血獲得成功以來，包括中國在內(nèi)的世界各地相繼開展了此項(xiàng)工作。同時(shí)，各地臍血庫網(wǎng)絡(luò)的建立及分離、保存、配型技術(shù)的不斷完善，臍血造血干細(xì)胞移植的例數(shù)迅速增長［28］并廣泛應(yīng)用于臨床，治療多種疾?。?9～32］。

臍血造血干細(xì)胞移植具有諸多優(yōu)點(diǎn)：來源豐富、取材簡(jiǎn)單；對(duì)供、受的要求相對(duì)較低；不易受病毒及殘留腫瘤細(xì)胞的污染；CD3、CD4細(xì)胞相對(duì)不成熟，急性移植物抗宿主病發(fā)生率低；NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞較多，移植物抗白血病效應(yīng)發(fā)生率低；增殖、自我增殖能力強(qiáng)；骨髓基質(zhì)細(xì)胞多，給造血干細(xì)胞提供生長的微環(huán)境等［33］。

孤獨(dú)癥目前沒有明確有效的治療辦法，作者試圖探討臍血干細(xì)胞治療孤獨(dú)癥的可能機(jī)制：（1）孤獨(dú)癥患兒有大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常改變，如神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和壞死等［13］，而臍血干細(xì)胞中含有許多未成熟干細(xì)胞，如CD34+細(xì)胞，其具有很強(qiáng)的增殖、自我更新能力及多向分化潛能［34～37］，因此，將臍血干細(xì)胞移植入體內(nèi)，遷移至病損部位，并向神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，以達(dá)到激活和修復(fù)腦內(nèi)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)功能的目的。（2）孤獨(dú)癥患兒腦內(nèi)存在組織灌注不足以及可能由灌注不足引起的神經(jīng)細(xì)胞的損傷，以致患兒出現(xiàn)一系列特殊怪異的臨床癥狀，干細(xì)胞植入體內(nèi)后，可分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子 1（IGF-1）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）等多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腦內(nèi)因子及遞質(zhì)代謝，達(dá)到調(diào)節(jié)腦內(nèi)血流及改善循環(huán)的作用［38］。（3）孤獨(dú)癥患兒腦內(nèi)存在代謝產(chǎn)物的堆積和神經(jīng)遞質(zhì)的異常蓄積［11］，干細(xì)胞植入體內(nèi)后分泌的上述因子可調(diào)節(jié)腦內(nèi)因子及遞質(zhì)代謝，同時(shí)激活靜默的突觸連接，從而改善患兒的臨床癥狀。（4）孤獨(dú)癥患兒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周都存在T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能異常，這些異常包括系統(tǒng)性的T淋巴細(xì)胞的減少，對(duì)絲裂原的反應(yīng)增殖減少以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生異常［39］，而移植的干細(xì)胞能夠持續(xù)分泌白細(xì)胞介素-10，轉(zhuǎn)化生長因子-β等免疫抑制因子，可產(chǎn)生前列腺素-2、色氨酸分解代謝酶吲哚胺2，3、雙氧化酶和半乳凝集素-1等多種免疫調(diào)節(jié)因子，并可通過抑制樹突狀細(xì)胞的成熟與抗原提呈能力達(dá)到非特異性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用［40］，從而調(diào)節(jié)孤獨(dú)癥患兒的免疫系統(tǒng)。

3　小結(jié)

臍血干細(xì)胞與骨髓干細(xì)胞相比，分離方法簡(jiǎn)單，細(xì)胞活力強(qiáng)，易大量擴(kuò)增，同時(shí)臍帶為醫(yī)療廢棄物，材料易獲得，價(jià)格低廉，在既往的臍血干細(xì)胞移植來治療其他疾病中，不良發(fā)應(yīng)較少，因此，干細(xì)胞治療孤獨(dú)癥患兒可以成為治療孤獨(dú)癥的一種新方法，其效果顯著，該治療方法具有良好的前景。

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442000 湖北省十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）