史曉紅 吳迪

血栓彈力圖指導(dǎo)下的冠心病個體化抗血小板治療

史曉紅 吳迪

阿司匹林抵抗；氯吡格雷抵抗；血小板功能檢測；血栓彈力圖；抗血小板治療；冠狀動脈疾病

血小板的活化和聚集在冠狀動脈斑塊破裂、血栓形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，成為冠心病尤其是急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后發(fā)生不良心血管事件的基本原因[1]。抗血小板藥物能有效阻斷血小板的黏附、活化和聚集，在降低心血管事件中占有不可替代的重要地位，是冠心病治療的基石。目前，經(jīng)典的雙聯(lián)抗血小板治療（氯吡格雷+阿司匹林）已成為冠心病介入治療后和急性冠脈綜合征等冠心病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。CAPRIE、CURE、CREDO等多項大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)其的有效性和安全性。然而，有10%～20%的患者在接受常規(guī)充分的抗血小板治療后，仍然再次發(fā)生心肌梗死、支架內(nèi)血栓甚至心源性死亡等缺血事件，這一現(xiàn)象可能與這些患者對抗血小板治療的反應(yīng)存在“抵抗”或“低反應(yīng)”有關(guān)[2]。臨床研究顯示，血小板功能檢測可以評估抗血小板藥物治療的反應(yīng)性，預(yù)測臨床預(yù)后，而如何在血小板功能檢測的指導(dǎo)下進(jìn)行個體化的抗血小板治療正成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 抗血小板治療“抵抗”的定義

隨著抗血小板藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，發(fā)現(xiàn)患者對抗血小板藥物臨床反應(yīng)存在顯著的個體差異，抗血小板治療“抵抗”這一現(xiàn)象可能與心血管不良事件風(fēng)險增加密切相關(guān)。系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，心血管疾病患者的阿司匹林抵抗發(fā)生率在4.0%～65.0%，而氯吡格雷抵抗的發(fā)生率在4%～30%。而且，存在阿司匹林抵抗的患者常常同時合并氯吡格雷抵抗，2011年的43項薈萃分析顯示二者同時存在抵抗的比例大約在10%，這類患者在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后發(fā)生血栓栓塞事件的危險性將明顯增加。

1.1 阿司匹林及其“抵抗”

1.1.1 阿司匹林的作用機(jī)制 血栓素A2（TXA2）由血小板利用花生四烯酸為底物而合成，它能夠促進(jìn)血管收縮、放大凝血信號、促進(jìn)血小板在凝血塊的聚集從而促進(jìn)血栓形成[3]。阿司匹林能高選擇、不可逆地抑制血小板環(huán)氧化物酶-1（COX1）絲氨酸殘基乙?；?，減少TXA2的合成，最終達(dá)到抑制血小板聚集的作用。

1.1.2 阿司匹林“抵抗”的研究 關(guān)于阿司匹林抵抗，目前尚無明確的定義，一般是指該藥物不能阻止血栓并發(fā)癥的發(fā)生及血小板 TXA2的生物合成等現(xiàn)象。阿司匹林抵抗的原因很復(fù)雜，包括以下幾個方面：①遺傳因素：基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗有一定關(guān)系。目前研究較多的有COX-1基因單核苷酸多態(tài)性 （single nucleotide polymorphisms，SNPs）、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物的多態(tài)性及血小板表面G蛋白耦聯(lián)P2Y受體的多態(tài)性等。②藥理學(xué)角度：除了COX-1以外，血小板包含了不定量的COX-2。有研究推測，通過血小板的COX-2途徑產(chǎn)生的TXA2可能是阿司匹林抵抗產(chǎn)生的一個可能機(jī)制。③臨床觀察：依從性差、藥物之間相互作用（如同非甾體抗炎藥合用）及療程都會影響個體對阿司匹林抗血小板的反應(yīng)。④其他：手術(shù)、感染、出血等繼發(fā)的血小板更新加速，糖尿病、年齡增長、女性、慢性腎功能不全、低色素水平、肥胖、高血壓等也有可能與阿司匹林抵抗有關(guān)。

1.2 氯吡格雷及其“抵抗”

1.2.1 氯吡格雷的作用機(jī)制 氯吡格雷是一種抑制二磷酸腺苷（ADP）受體的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，為前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收后，部分在肝臟內(nèi)迅速代謝，經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系氧化形成活性代謝物。其活性代謝產(chǎn)物可選擇性不可逆地與血小板膜表面的ADP受體（P2Y12）結(jié)合，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，從而間接地抑制了纖維蛋白原與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，使血小板不能進(jìn)一步相互聚集。

1.2.2 氯吡格雷“抵抗”的研究 目前氯吡格雷抵抗的定義都是經(jīng)驗(yàn)性的。少數(shù)研究者認(rèn)為使用常規(guī)劑量的氯吡格雷后，仍反復(fù)發(fā)生動脈血栓事件為氯吡格雷抵抗。但目前較為公認(rèn)的“氯吡格雷抵抗”是指氯吡格雷在血小板功能試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用。氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全清楚。Nguyen等[4]將其大致分為外部因素和內(nèi)部因素兩個方面。①外部因素：包括某些患者的依從性差、氯吡格雷的生物利用度低、氯吡格雷使用劑量不足、藥物間相互作用使細(xì)胞色素P450（cYP450）對氯吡格雷的代謝效率降低等。②內(nèi)部因素：包括基因的多態(tài)性、血小板激活途徑的變異、胰島素抵抗及血小板高反應(yīng)性等，其中基因多態(tài)性是引起氯吡格雷抵抗最重要的內(nèi)部因素。

1.3 雙重抵抗

1.3.1 定義 雙重抵抗是指阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用后，仍發(fā)生不良心血管事件或不能有效抑制血小板功能。

1.3.2“雙重抵抗”的研究 Lev等[5]報道，對150例接受PCI治療的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，女性、高體重指數(shù)（BMI）、糖尿病或胰島素抵抗患者易出現(xiàn)阿司匹林和氯吡格雷雙重抵抗，并認(rèn)為依從性差、血小板更新加快、血小板活性增高等都可能是導(dǎo)致雙重抵抗的原因，其中個體之間血小板功能的差異可能是一個重要的因素。

目前，關(guān)于抗血小板治療抵抗的定義缺乏統(tǒng)一共識，最佳的定義應(yīng)該是抗血小板藥物對其特定靶點(diǎn)的作用失效。目前臨床實(shí)踐中通常用治療中的血小板活性來定義低反應(yīng)性，即存在抗血小板藥物“抵抗”。理想的血小板功能檢測方法可以在治療前后通過準(zhǔn)確的特異性檢查來評價靶受體活性的改變，進(jìn)而指導(dǎo)個體化抗血小板治療。

2 常用的血小板功能檢測方法及局限性

2.1 光比濁法（LTA法） LTA法通過各種誘導(dǎo)劑對富含血小板的血漿在體外進(jìn)行刺激后測量血小板的聚集，是最常用的可以預(yù)測臨床預(yù)后的檢測法。該法較為經(jīng)典，具有操作簡便、快速、易于掌握且經(jīng)濟(jì)實(shí)用等諸多優(yōu)點(diǎn)，曾作為評估血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)。但比濁法測定在臨床應(yīng)用上有一定的局限性，如需血量大、可重復(fù)性差、實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差大、不同實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)果可比性不強(qiáng)等；且由于測定時間較長，容易導(dǎo)致血小板活性降低；高脂血癥等也可對檢測結(jié)果造成影響；敏感性差，只能識別較大的血小板聚集物。因此，LTA不能準(zhǔn)確反映真實(shí)的血小板功能及凝血情況。全血電阻抗法和LTA法原理相似，通過測量電極阻抗變化來評價血小板聚集度，與LTA法比較可直接使用全血，但對較小的血小板聚集物檢測不敏感，且測定后需清洗電極。

2.2 流式細(xì)胞儀 基于血小板活化后會表達(dá)出或通過變構(gòu)作用顯露出其表面質(zhì)膜的糖蛋白或抗原，成為活化血小板的表面標(biāo)志物，例如舒血管物質(zhì)VASP、P選擇素、活化的纖維蛋白原、血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa（CD41/61）的 PACl表位、活化的受體等，通過對這些血小板激活標(biāo)志物的檢測可以顯示出血小板的活化狀態(tài)，進(jìn)而檢測到抑制血小板聚集藥物的效果。但這種方法用的不是全血，且存在耗時、繁瑣且技術(shù)要求高的局限性，限制了其在臨床上的推廣。

2.3 Verify-Now VerifvNow由美國Acc-umetrics公司研發(fā)，2006年開始用于血小板功能檢測[6]，是一種新型的快速檢測法。該方法通過使用AA、ADP和前列素E及凝血酶受體激活肽來分別評估血小板對阿司匹林、P2Y12抑制劑或GPⅡb/Ⅲa抑制劑的反應(yīng)性。這項技術(shù)用纖維蛋白包裹的小珠放大血小板聚集反應(yīng)，可應(yīng)用于預(yù)測接受PCI患者的臨床結(jié)果。然而紅細(xì)胞的存在對檢測結(jié)果有干擾，具有用血量大、檢測敏感度不足等缺點(diǎn)。

2.4 其他檢測方法 如Multiplate，采用稀釋全血，通過檢測電場中加入誘聚劑前后電極間電流的變化來判斷血小板的聚集程度；Plateletworks則是基于加入誘聚劑前后血小板數(shù)量的變化來反映血小板聚集功能；血小板功能分析儀（PFA）-100是在高切應(yīng)力下，使全血通過反應(yīng)盒內(nèi)包被膠原、ADP或膠原、腎上腺素的生物膜上的小孔，測定血小板血栓封閉微孔的時間來反映血小板聚集率；椎板分析儀（Impact-R）是將全血置于均一的旋轉(zhuǎn)切應(yīng)力場中，進(jìn)而對黏附于旋轉(zhuǎn)杯壁的血小板自動染色，通過圖像分析軟件進(jìn)行定量測量。上述方法采用不同的方法學(xué)原理，均在一定程度上反映血小板聚集功能，在臨床應(yīng)用上均存在一定的局限性，并且在測定氯吡格雷反應(yīng)性方面，這些方法積累的證據(jù)不如LTA法、流式細(xì)胞技術(shù)、Verify-Now多，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 血栓彈力圖（thrombelastogrphy，TEG）

3.1 工作原理 TEG的檢測原理是通過不同激活劑（如高嶺土、激活凝血酶進(jìn)而激活纖維蛋白原和血小板）或誘導(dǎo)劑（如花生四烯酸、ADP等，激活血小板）激活凝血系統(tǒng)，使血液凝固產(chǎn)生血凝塊，隨后通過物理方法測定血塊的強(qiáng)度，并描記時間-血塊強(qiáng)度曲線。用多個參數(shù)對曲線進(jìn)行定量描述，進(jìn)而對血小板、纖維蛋白原和凝血因子的活性和功能做出系統(tǒng)評價。

3.2 TEG的優(yōu)勢 TEG具有不可替代的優(yōu)勢，主要包括以下幾個方面：①檢測過程快速，僅需要30分鐘；②實(shí)驗(yàn)試劑統(tǒng)一，結(jié)果易于對比，重復(fù)性好，能夠統(tǒng)一定義血小板高反應(yīng)性、抗血小板藥物抵抗；③TEG利用全血直接判斷凝血功能，操作上易于標(biāo)準(zhǔn)化，對操作者技術(shù)要求低；④能夠全面地分析血液凝固及溶解的整個過程。

3.3 臨床應(yīng)用前景 TEG從2004年開始應(yīng)用于評價冠心病抗血小板治療效果以來，有研究顯示在檢測氯吡格雷反應(yīng)性時，TEG相比LTA、流式細(xì)胞技術(shù)具有更好的相關(guān)性[7]。由于TEG能夠?qū)ρ褐械哪?、血小板聚集、纖溶等變化進(jìn)行全過程動態(tài)監(jiān)測，目前在冠心病抗栓治療、評估血小板活性和抗血小板效果，以及篩查抗血小板藥物抵抗等方面發(fā)揮著不可替代的作用。經(jīng)研究證實(shí)，在TEG監(jiān)測下的優(yōu)化抗血小板治療能有效減少心血管疾病，特別是介入治療術(shù)后患者血栓及出血事件的發(fā)病率和病死率，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[8]。Gurbel等[9]研究也表明，通過 TEG測定支架植入術(shù)后患者的抗血小板藥物抑制率，并調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷抵抗患者抗血小板藥物用量，在隨訪的近2年時間內(nèi)支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率明顯降低。通過血栓彈力圖檢測血小板功能對于防治冠心病患者缺血及出血事件有著重要的意義。

4 個體化抗血小板藥物治療

目前，常用的評價抗血小板藥物療效的血小板聚集率檢測方法只是對血小板功能的粗略估計，往往準(zhǔn)確性較差，且無法明確是阿司匹林還是氯吡格雷造成的血小板功能抑制。而TEG通過不同的誘導(dǎo)劑能夠監(jiān)測到不同抑制血小板激活途徑藥物對血小板的抑制作用。由于AA途徑抑制率與阿司匹林相關(guān)，而ADP途徑抑制率與氯吡格雷相關(guān)，因此能夠明確區(qū)分究竟是何種藥物抵抗造成的抗血小板治療無效，以便采取針對性的個體化抗血小板藥物治療。

4.1 阿司匹林“抵抗”的對策 阿司匹林能有效抑制環(huán)氧化酶（COX）減少血栓素A2的合成，發(fā)揮抗血小板作用。對于存在阿司匹林抵抗的患者，解決方法如下：①研制與阿司匹林具有相似作用機(jī)理的新型抗血小板藥物。2010年公布的PERFORM研究是關(guān)于新型抗血小板藥物TXA2受體拮抗劑Terutroban（s188886）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10]，然而 PERFORM的一些研究結(jié)果令人失望，Terutroban與低劑量的阿司匹林在主要心血管事件上相比并無優(yōu)勢[11]。②增加阿司匹林藥物的劑量。Wilkinson報道，隨著藥物劑量逐漸增加，反應(yīng)低下的人數(shù)會逐漸減少，隨之而來的藥物毒副作用也會增加。由此可見，提高阿司匹林的用量并不能解決阿司匹林抵抗問題。因此，針對阿司匹林抵抗患者，目前仍需要更進(jìn)一步的研究以建立更有效的抗血小板方案，進(jìn)行有效治療。

4.2 氯吡格雷“抵抗”的防治 為了提高氯吡格雷“抵抗”患者的臨床預(yù)后，幾種治療策略相繼提出，主要包括三個方面：①增加氯吡格雷負(fù)荷量和維持量；②聯(lián)合用藥，如GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑；③換用新型P2Y12受體拮抗劑等，所得結(jié)果并不一致?？傮w來說，新型口服抗血小板藥占有明顯優(yōu)勢，也是氯吡格雷抵抗患者的重要替代治療。

普拉格雷（Prasugrel）：普拉格雷是新上市的新型P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷（Clopidogrel）相比具有抗血小板聚集作用強(qiáng)、起效快、作用更持久的特點(diǎn)。TRITON-TIMI 38研究是一項大型多中心、隨機(jī)雙盲的平行對照試驗(yàn)，該試驗(yàn)共納入13 608例擬進(jìn)行PCI的ACS患者，以氯吡格雷為對照組，負(fù)荷普拉格雷60 mg后10 mg/d的劑量維持為試驗(yàn)組。研究結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷的主要臨床終點(diǎn)事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中）發(fā)生率顯著降低，支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死及緊急血運(yùn)重建發(fā)生率也顯著降低。但是，普拉格雷增加患者的致命性出血風(fēng)險，非冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）致命性出血亦明顯增加，尤其見于高齡、肥胖與既往有腦血管病的患者?；蜓芯堪l(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19*2基因的患者在氯吡格雷組有較高的MACE發(fā)生率，而在普拉格雷組則沒有[12]。據(jù)此，2011年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）、2012美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會（ACCF/AHA）及2013加拿大心臟學(xué)會（CSS）關(guān)于非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）指南均推薦：無危及生命的高危出血風(fēng)險或禁忌證，普拉格雷（首次60 mg負(fù)荷劑量，次日起10 mg/d）用于冠狀動脈病變情況明確和擬行PCI治療的患者，尤其合并糖尿病的患者獲益更大（Ⅰ類，B級）。鑒于出血風(fēng)險增加，三個指南均指出普拉格雷不用于既往短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、卒中、低體重（＜ 65 kg）及高齡和出血高?；颊遊13]。因此，普拉格雷在臨床中使用還需充分權(quán)衡患者臨床情況與獲益。

替格瑞洛（Ticagrelor）：替格瑞洛與噻吩吡啶類的氯吡格雷、普拉格雷不同，是一種環(huán)戊基三唑并嘧啶。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物均能可逆性地與血小板ADP受體相互作用，阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化[14]。其具有口服吸收迅速，個體間效變異低，抗血小板作用比氯吡格雷更早、更強(qiáng)、更持久的優(yōu)點(diǎn)。因可逆性抑制P2Y12受體，停藥后短時間內(nèi)血小板迅速恢復(fù)止血功能[15-18]。2009年的PLATO研究首先證實(shí)，ACS患者中替格瑞洛組（負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，2次/d）與氯吡格雷組相比（首次300 mg負(fù)荷劑量，次日起75 mg，每日1次）能更有效降低心血管缺血事件，死亡、心梗和卒中的相對風(fēng)險下降16%。與此同時，替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率與氯吡格雷組大致相同。由于替格瑞洛的藥物特性，也避免了使用時與其他經(jīng)肝酶CYP450系統(tǒng)的藥物產(chǎn)生競爭性相互作用?；赑LATO研究證據(jù)，2014 ACC/AHA NSTE-ACS指南推薦：對于接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療且無禁忌證的NSTE-ACS患者，應(yīng)用P2Y12抑制劑治療時優(yōu)先選擇替格瑞洛是合理的（Ⅱa類，B級）。患者管理指南抗血小板治療推薦意見中，替格瑞洛（首次180 mg負(fù)荷劑量，次日起90 mg，每日2次）被推薦應(yīng)用于中高危患者和未知病變情況的患者[19,20]。2015年3月份公布的PEGASUS-TIMI 54研究[21,22]是一個隨機(jī)雙盲、平行對照的跨國臨床試驗(yàn)。該研究入選了21 162例心梗發(fā)病在1～3年內(nèi)的患者，全部患者接受低劑量阿司匹林治療，并按1∶1∶1比例隨機(jī)分配使用替格瑞洛90 mg、替格瑞洛60 mg和安慰劑，2次/d。隨訪33個月后的研究結(jié)果顯示，服用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的兩組患者較安慰劑組的心血管死亡、心臟病和卒中風(fēng)險更低。與安慰劑組相比，替格瑞洛90 mg組和60 mg組的次級心臟事件風(fēng)險分別降低了15%和16%。從出血方面來看，替格瑞洛增加了TIMI大出血的風(fēng)險，但并未增加致命性出血和顱內(nèi)出血的風(fēng)險。同時注意到兩種劑量的替格瑞洛有著相似的總體療效，替格瑞洛60 mg bid的出血和其他副作用也并不多見。雖然我們知道對于心梗后患者需常規(guī)雙抗至少12個月，但該研究表明長期使用雙聯(lián)抗血小板藥物可明顯改善心梗后患者預(yù)后。這個研究提示我們，包括針對穩(wěn)定的冠心病患者，替格瑞洛是否可以全面替代氯吡格雷？面對替格瑞洛帶來的臨床更趨于明顯的出血風(fēng)險又該如何解決？與阿司匹林以外的抗血小板藥物合用，其效果和安全性如何？等等。這些問題需要我們進(jìn)一步的臨床研究來加以證實(shí)。但無論如何，替格瑞洛具有諸多優(yōu)點(diǎn)及顯著的臨床獲益，使醫(yī)生有了新的選擇，極有可能成為抗血小板藥物的主體，并且無需檢測血小板功能即可長期應(yīng)用。我們可以利用血栓彈力圖進(jìn)行血小板功能檢測，通過早期有效的危險分層（如GRACE評分、TIMI出血評分）來評估ACS患者的遠(yuǎn)期風(fēng)險，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更科學(xué)的個體化抗血小板治療。

5 總結(jié)和展望

隨著對抗血小板藥物“抵抗”認(rèn)識的日趨深入，使用血小板功能檢測評價藥物療效、識別“抵抗”，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療成為今后的主要研究方向。通過血栓彈力圖儀進(jìn)行抗血小板藥物療效檢測，為臨床上快速、準(zhǔn)確地檢測血小板聚集的發(fā)生和評價血小板聚集效果，以及篩查阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物反應(yīng)的多樣性帶來可能。然而，作為一種新型的評估抗血小板治療反應(yīng)的方法，TEG在具體方法和結(jié)果判定上，目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，還需要更大規(guī)模、更深入的研究來確立其客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)，使其能與其他血小板功能檢測方法及新型的抗血小板藥物有機(jī)結(jié)合，這將是留給我們的新的課題。

6 參考文獻(xiàn)

［1］Wu Y，Ahmad SS，Zhou J，et al.The disulfide isomerase Erp57 mediates platelet aggregation， hemostasis， and thrombosis.Blood，2012，119：1737-1746.

［2］ Cattaneo M.Resistance to anti-platelet agents.Thromb Res，2011，127：S61-63.

［3］Grosser T，F(xiàn)ries S，Lawson JA，et al.Drug resistance and pseudoresistance：an unintend onequence of enteric coating aspirin.Circulation，2013，127：377-385.

［4］Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence.J Am Coll Cardiol，2005，45：1157-1164.

［5］Lev E，Patel R，Maresh K，et al.Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention.The role of dual drug resistance.J Am Coll Cardiol，2006，47：27-33.

［6］羅裕，孫文竹，徐劍鋒，等.Verify Now-P2Y12法和光密度比濁法檢測血小板高反應(yīng)與預(yù)測氯毗格雷治療老年冠狀動脈性心臟病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后臨床缺血事件的意義.上海醫(yī)學(xué)，2013，36：757-760.

［7］王海，邸平，齊曉偉.血栓彈力圖實(shí)驗(yàn)操作影響因素的探討.血栓與止血學(xué)，2011，17：272-274.

［8］楊悠，范忠才.血栓彈力圖在PCI術(shù)后患者抗血小板治療中的應(yīng)用研究.現(xiàn)代婦女：理論前沿，2014，2：200.

［9］Gurbel PA，Bliden KP，Navickas IA，et al.Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clot strength：a new thrombelastographic indicator of long-term post stenting ischemic events.Am Heart J，2010，160：346-354.

［10］Hennerici MG，Bots ML，F(xiàn)ord I，et al.Rationale，design and population baseline characteristics of the PERFORM Vascular Project：An ancillary study of the Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischemic origin with terutroban in patients with a history of ischemic stroke or transient ischemic attack（PERFORM）trial.Cardiovasc Drugs Ther，2010，24：175-180.

［11］Fiessinger JN，Bounameaux H，Cairols MA，et al.Thromboxane antagonism with terutroban in peripheral arterial disease：The TAIPAD study.J Thromb Haemost，2010，8：2369-2376.

［12］Viviani Anselmi C，Briguori C，Roncarati R，et al.Routine assessmentofon-clopidogrelplateletreactivity and gene polymorphisms in predicting clinical outcome following drugeluting stent implantation in patients with stable coronary artery disease.JACC：Cardiovasc Interv，2013，6：1166-1175.

［13］ Jneid H，Anderson JL，Wright RS，et al.2012 Writing Committee Members.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction （updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update）：a report of the American college of College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines.Circulation，2012，126：875-910.

［14］張勇，王軍，董志軍，等.新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的近期療效及安全性評價.中國心血管病研究，2014，12：543-546.

［15］Hulot JS，Collet JP，Montalescot G.Thienopyridine-associated drug-drug interactions：pharmacologic mechanisms and clinical relevance.Curr Cardiol Rep，2011，13：451-458.

［16］Ramaraj R，Movahed MR，Hashemzadeh M.Novel antiplatelet agent ticagrelor in the management of acute coronary syndrome.J Interv Cardiol，2011，24：199-207.

［17］朱永宏，賈國良，周妙，等.替格瑞洛治療41例急性冠狀動脈綜合征患者的臨床療效.中國介入心臟病學(xué)雜志，2013，21：374-376.

［18］Nawarskas JJ，Clark SM.Ticagrelor：a novel reversible oral antiplatelet agent.Cardiol Rev，2011，19：95-100.

［19］Pankert M，Quilici J，Cuisset T.Role of antiplatelet therapy in secondary prevention of acute coronary syndrome.J Cardiovasc Transl Res，2012，5：41-51.

［20］Thomas D，Giugliano RP.Management of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome：Comparison of the Updated Guidelines from North America and Europe.Crit Pathw Cardiol，2012，11：62-73.

［21］ Bonaca MP，Bhatt DL，Braunwald E，et al.Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background ofAspirin-Thrombolysisin Myocardial Infarction54 （PEGASUS-TIMI54） trial.JAm Heart，2014，167：437-444.

［22］Bonaca MP，Bhatt DL，Cohen M，et al.Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction.N Engl J Med，2015，3：4.

Individualized anti-platelet therapy under the guidance of thrombelastogrphy in coronary heart disease

Aspirin resistance；Clopidogrel resistance；Platelet function testing；Thrombelastography；Antiplatelet therapy；Coronary heart disease

063000 河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬煤炭總醫(yī)院2013級研究生（史曉紅）；煤炭總醫(yī)院心臟中心（吳迪）

吳迪，E-mail：wudimd07@sohu.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.002

R541.4

A

1672-5301（2015）11-0966-05

2015-05-07）