卜 石

?

老年甲狀腺疾病中的骨代謝問題

卜 石

（中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）和甲狀腺功能減低癥（甲減）對骨組織均有不良影響。甲亢可以導(dǎo)致骨密度下降和骨折風(fēng)險增加；甲減也可能增加骨折風(fēng)險。高齡是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥的危險因素，因此在老年甲狀腺疾病治療過程中，有必要制定個體化的甲狀腺功能控制目標(biāo)，某些情況下可應(yīng)用雙膦酸鹽等藥物預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松。

老年人；甲狀腺疾病；骨代謝

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是公認(rèn)的老年病，我國＞50歲人群中，女性和男性O(shè)P總患病率分別為20.7%和14.4%。甲狀腺功能異常是常見的繼發(fā)OP的病因。隨著我國的人口老齡化逐漸加劇，老年人中罹患甲狀腺疾?。ɑ蛟屑谞钕俟δ墚惓＃┑娜藬?shù)逐漸增多。因此，當(dāng)治療老年患者甲狀腺疾病時需要考慮到不同甲狀腺功能狀態(tài)對骨代謝的影響，合理制定甲狀腺功能的控制目標(biāo)及治療手段。在某些情況下，有必要應(yīng)用專門預(yù)防或治療OP的藥物。下面就按甲狀腺功能狀態(tài)分別討論不同甲狀腺疾病對骨代謝的影響。

1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）與骨代謝

1.1 甲亢對老年骨重建的影響

發(fā)生甲亢時，高水平的三碘甲腺原氨酸（3,5,3′-triiodothyronine，T3）以直接和間接的方式作用于骨重建循環(huán)的各個時期，在骨吸收期刺激促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的因子（如白細(xì)胞介素?6[1]、前列腺素E2等），在骨形成期又刺激成骨細(xì)胞的分化、增生和凋亡，增加骨鈣素、Ⅰ型膠原、堿性磷酸酶、金屬基質(zhì)蛋白酶、胰島素樣生長因子?1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及其受體的表達(dá)。在成年人，甲亢導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加快，骨重建的循環(huán)周期縮短約50%（從200d縮短至113d），骨吸收和骨形成的比例發(fā)生紊亂。骨形成期縮短2/3，可使一個周期中骨礦化下降10%[2]。絕經(jīng)后女性，由于雌激素缺乏，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）升高等因素導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，骨轉(zhuǎn)換水平升高，骨吸收大于骨形成。老年時期（＞65歲)，無論男性或女性均可有成骨細(xì)胞功能和活性下降，使骨形成減少。這一特點(diǎn)使老年期發(fā)病的甲亢患者骨量丟失更多，且骨密度（bone mineral density，BMD）幾乎不可能完全恢復(fù)。

1.2 甲亢與骨密度和骨折的關(guān)系

骨丟失是甲亢的一致特征。多數(shù)甲亢患者的BMD丟失10%～20%。臨床甲亢時，BMD下降，骨質(zhì)疏松，骨折增加。BMD的改變可以隨著治療而部分或完全逆轉(zhuǎn)?？傮w來講，甲亢患者的年齡越大，甲亢狀態(tài)持續(xù)的時間越長，骨量越難以完全恢復(fù)。關(guān)于甲亢治療后BMD改變的研究結(jié)果并不一致。兩項利用單光子BMD測定的研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者BMD下降12%～28%，治療后的恢復(fù)正常。2003年的一項薈萃分析提示甲亢患者在治療甲亢1～4年后骨量恢復(fù)到正常水平（沒有采取其他增加骨量的措施）。利用雙能X線骨密度（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測定的研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者腰椎BMD下降12%～13%，治療1年后不能完全恢復(fù)（BMD恢復(fù)3.7%～6.6%）[3]。對5 778例無甲亢病史女性和252例自報有甲亢病史的女性的橫斷面研究結(jié)果表明，用DXA測定前臂遠(yuǎn)端BMD，甲亢女性患OP的風(fēng)險是不患甲亢女性的1.5倍（95%CI 1.1～2.0）[4]。甲亢對患者BMD影響的研究結(jié)果不盡一致，對9 516例＞65歲白人女性隨訪4.1年的前瞻性研究提示，既往有甲亢病史是一生中患髖部骨折的一項危險因素（RR 1.8，95%CI 1.2～2.6）[5]。在對686例＞65歲美國女性平均隨訪3.7年的骨質(zhì)疏松性骨折研究（the Study of Osteoporotic Fractures，SOF）中發(fā)現(xiàn)，低促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平者新發(fā)椎體骨折和髖部骨折風(fēng)險增加。低TSH（＜0.1mU/L）者與TSH水平正常（0.5～5.5mU/L）者相比髖部骨折風(fēng)險增加3倍，椎體骨折風(fēng)險增加4倍[6]。即使在調(diào)整TSH水平后，有甲亢病史者髖部骨折風(fēng)險還是增加2倍，間接意味著甲亢治療后BMD不能回到正常范圍。所以在評估OP的臨床危險因素時要考慮患者曾經(jīng)的甲亢病史。這些研究結(jié)果的不同可能源于BMD測定技術(shù)的差異，測定的部位和患者的特殊因素，如患甲亢的年齡、治療前甲亢的病程、隨訪的時間長短等。

1.3 亞臨床甲亢與骨代謝

在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面還存在TSH的受體，TSH與骨轉(zhuǎn)換呈負(fù)性調(diào)節(jié)關(guān)系，TSH水平降低使骨轉(zhuǎn)換加快。因此，亞臨床甲亢同樣對骨代謝有不利影響。Tauchmanovà等[7]觀察了1組60例亞臨床甲亢（由于多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫），其中30例為絕經(jīng)前、30例為絕經(jīng)早期[年齡分別為（40.9±7.3）和（57.7±6.8）歲]。觀察結(jié)果表明，絕經(jīng)前和絕經(jīng)早期患者髖部BMD均較對照組顯著下降，且絕經(jīng)早期女性下降更顯著。腰椎BMD的下降僅限于絕經(jīng)后女性?；紒喤R床甲亢的絕經(jīng)后女性中，用甲巰咪唑治療者前臂遠(yuǎn)端BMD較未治療者高。亞臨床甲亢的絕經(jīng)后女性隨訪2年，接受同位素治療者未見到腰椎和髖部BMD下降，而未治療者同樣部位的BMD有所下降[8]。

2 甲狀腺功能減低癥（簡稱甲減）與骨代謝

甲減的發(fā)病率隨年齡增加而增加，且女性是男性的5～8倍。老年和女性是公認(rèn)的OP發(fā)生的危險因素。因此，老年女性既是甲減同時也是OP的高危人群。甲減導(dǎo)致普遍的低代謝，骨形成減慢50%，骨吸收減慢40%，骨重建周期延長為700d，骨礦化時間延長17%，尿鈣減少，血骨鈣素和堿性磷酸酶水平下降，但血甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和維生素D（VitD）水平可以升高。成年甲減因骨重建周期延長，甚至可以見到骨密度增加，但骨折風(fēng)險仍可能增加，研究對象的年齡應(yīng)是影響各研究結(jié)果的重要因素。Tuchendler等發(fā)現(xiàn)甲減對新診斷的絕經(jīng)前女性[年齡（33.37±10.83）歲]BMD無影響。Vestergaard等[9]注意到在原發(fā)性甲減診斷后2年內(nèi)骨折風(fēng)險暫時增加。骨折風(fēng)險的增加主要見于＞50歲組，并且部位僅限于前臂。Polovina等[10]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后的亞臨床甲減患者，特別是自身免疫原因的亞臨床甲減患者，其骨折風(fēng)險評估系統(tǒng)（fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX）評分較高，較甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性有更高的低暴力性骨折的風(fēng)險。另一項研究中，甲減診斷10年內(nèi)骨折風(fēng)險均增加，這個研究中未發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素鈉（L-T4）對骨折風(fēng)險的影響。Lee等認(rèn)為＞65歲亞臨床甲減的男性患者髖部骨折風(fēng)險增加，但還不知道對亞臨床甲減的治療是否會降低這種風(fēng)險。

3 外源性甲狀腺激素治療相關(guān)問題

研究結(jié)果可能因研究人群的不同和TSH被抑制的程度不同而異。外源性甲狀腺激素治療不是TSH水平正常的女性骨折的危險因素。且沒有證據(jù)提示接受甲狀腺激素替代治療的不同病因的甲減患者的BMD是有差別的[11]。接受甲狀腺激素替代治療患者的縱向研究證明患者有不同程度的骨丟失。1項研究中10例患者因甲狀腺素（T4）治療出現(xiàn)亞臨床甲亢，股骨頸BMD的年丟失率增加4～5倍，椎體BMD丟失增加2～3倍，但是僅有椎體骨丟失有統(tǒng)計學(xué)意義。1項3年的研究中，試驗(yàn)組為14例絕經(jīng)前甲狀腺癌女性患者，甲狀腺切除術(shù)后，平均T4劑量為147μg/d，對照組是24例年齡匹配的正常女性，T4治療者椎體BMD年下降率為2.6%，正常女性為0.2%，大轉(zhuǎn)子BMD無變化[12]。Lee等[13]的研究對94例分化型甲狀腺乳頭狀癌行甲狀腺全切或近全切并加同位素治療后、行甲狀腺激素抑制治療的韓國女性[年齡（50.84±11.43）歲]隨訪了（12.10±4.27）年。按TSH水平進(jìn)行分組后，各組BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OP和骨量低下的患病率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項報道，41例＞65歲女性，接受T4治療，隨訪5.7年，血TSH＜0.1mU/L者并未比TSH在0.1～5.5mU/L者骨量丟失更多[14]。17 684例接受T4治療的患者中，3 731例TSH在0.04～0.4mU/L的個體骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生未增加，而TSH＜0.03mU/L者骨折風(fēng)險增加2倍[15]。因此骨折的風(fēng)險看來與TSH被抑制的程度和患者特定的因素（如年齡較大）相關(guān)。如果TSH水平在正常范圍內(nèi)，使用甲狀腺激素本身可能不增加骨折風(fēng)險。Uzzan等[16]進(jìn)行的薈萃分析（包括41項研究，1 250例患者）研究了甲狀腺激素對BMD的影響，發(fā)現(xiàn)抑制劑量的甲狀腺激素治療僅使絕經(jīng)后女性的骨量下降。

4 在老年甲狀腺疾病治療過程中盡量減少對骨代謝不利影響的一些建議

4.1 原發(fā)病的治療

4.1.1 老年甲亢的治療 對于臨床甲亢或亞臨床甲亢的老年患者主張積極糾正甲亢。將甲狀腺功能越快控制到正常水平對骨代謝的不利影響將越小。建議已有OP的絕經(jīng)后亞臨床甲亢女性應(yīng)給予抗甲狀腺藥物治療。對于抗甲狀腺藥物治療效果不佳的患者，尤其是中、老年患者，應(yīng)積極采用131I治療，以避免長期甲亢帶來的甲亢性骨病。對于既往有甲亢病史、目前甲狀腺功能正常的老年患者，應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能，一旦甲亢復(fù)發(fā)，積極治療。

4.1.2 老年甲減的治療 對于TSH＞10mU/L的臨床甲減患者主張應(yīng)用甲狀腺激素替代治療，但TSH的目標(biāo)值可放寬到4～10mU/L之間。對于TSH水平處于4～10mU/L之間的亞臨床甲減，其治療獲益本來就不確定，從骨代謝的角度更不主張給予L-T4治療，但建議定期監(jiān)測TSH的變化。

4.1.3 分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的T4抑制治療 要權(quán)衡腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險和亞臨床甲亢的利弊，個體化決定甲狀腺激素的劑量。老年人本身就是TSH抑制治療風(fēng)險的高危人群，因此，在DTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險較高的人群僅在術(shù)后第1年將TSH抑制的目標(biāo)定為＜0.1mU/L，在隨訪期間TSH目標(biāo)值可以放寬到0.1～0.5mU/L之間。1997年的1項研究證明調(diào)整T4劑量的好處。當(dāng)TSH水平較低時，減少T4劑量后，腰椎和股骨BMD均增加，血骨鈣素和尿吡啶啉交聯(lián)均下降[17]。

4.2 對OP的積極預(yù)防和治療

對于老年甲狀腺疾病，單純原發(fā)病的治療不能使BMD的下降完全逆轉(zhuǎn)。因此，在治療甲狀腺疾病的同時，應(yīng)積極預(yù)防或治療OP。

4.2.1 鈣劑和VitD的補(bǔ)充 充足的膳食鈣攝入對減輕甲狀腺激素對骨的副作用很有必要。1項研究表明，46例絕經(jīng)后女性接受抑制劑量的T4治療兩年后，BMD較安慰劑組低5%～8%，但每日補(bǔ)充1000mg元素鈣的患者骨丟失不明顯[18]。維生素D預(yù)防OP的劑量是400～800IU/d，治療OP的劑量應(yīng)為800～1200IU/d。

4.2.2 雌激素替代治療 盡管婦女健康倡議（Women’s Health Initiative，WHI）研究后雌激素替代治療的地位下降，當(dāng)與甲狀腺素同時應(yīng)用時，雌激素具有保護(hù)作用，196例女性接受甲狀腺激素治療，當(dāng)T4劑量＞160μg/d時，BMD顯著降低。但是，同時接受雌激素治療的絕經(jīng)后女性BMD則無變化[19]。

4.2.3 骨吸收抑制劑的應(yīng)用 對有持續(xù)性骨丟失的患者，應(yīng)用骨吸收抑制劑（如雙膦酸鹽）可能是有效的。在短期的人體研究中，帕米膦酸鹽可降低甲狀腺激素介導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的增加。對甲狀腺癌T4抑制治療的患者周期性地給予帕米膦酸鹽，與健康人比較，BMD不僅無下降，反而是增加的[20]。阿侖膦酸鈉與甲巰咪唑聯(lián)用較單純甲巰咪唑治療甲亢在甲亢緩解后BMD改善更好[21]。但并不推薦降鈣素治療，降鈣素鼻噴劑聯(lián)合鈣劑治療并未比單純補(bǔ)充鈣劑者BMD改善更明顯[18]。

[1] Lakatos P, Foldes J, Horvath C,. Serum interleukin-6 and bone metabolism in patients with thyroid function disorders[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82(1): 78?81.

[2] Eriksen EF. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: three dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normals and in metabolic bone disease[J]. Endocr Rev, 1986, 7(4): 379?408.

[3] Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk: a meta-analysis[J]. Thyroid, 2003, 13(6): 585?593.

[4] Svare A, Nilsen TI, Bj?ro T,. Hyperthyroid levels of TSH correlate with low bone mineral density: the HUNT2 study[J]. Eur J Endocrinol, 2009, 161(5): 779?786.

[5] Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS,. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group[J]. N Engl J Med, 1995, 332(12): 767?773.

[6] Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC,. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone[J]. Ann Intern Med, 2001, 134(7): 561?568.

[7] Tauchmanovà L, Nuzzo V, Del Puente A,. Reduced bone mass detected by bone quantitative ultrasonometry and DEXA in pre- and postmenopausal women with endogenous subclinical hyperthyroidism[J]. Maturitas, 2004, 48(3): 299–306.

[8] Faber J, Jensen IW, Petersen L. Normalization of serum thyrotropin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism:effect on bone loss in postmenopausal women[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1998, 48(3): 285?290.

[9] Vestergaard P, Weeke J, Hoeck HC,. Fractures in patients with primary idiopathic hypothyroidism[J]. Thyroid, 2000, 10(4): 335?340.

[10] Polovina S, Popovic V, Duntas L,. FRAX score calculations in postmenopausal women with subclinical hypothyroidism[J]. Hormones(Athens), 2013, 12(3): 439?448.

[11] Hanna FW, Pettit RJ, Ammari F,. Effect of replacement doses of thyroxine on bone mineral density[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1998, 48(2): 229?234.

[12] Pioli G, Pedrazzoni M, Palummeri E,. Longitudinal study of bone loss after thyroidectomy and suppressive thyroxine therapy in premenopausal women[J]. Acta Endocrinol(Copenh), 1992, 126(3): 238?242.

[13] Lee MY, Park JH, Bea KS,. Bone mineral density and bone turnover markers in patients on long term suppressive levothyroxine therapy for differentiated thyroid cancer[J]. Ann Surg Treat Res, 2014, 86(2): 55?60.

[14] Bauer DC, Nevitt MC, Ettinger B,. Low thyrotropin levels are not associated with bone loss in older women: a prospective study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82(9): 2931?2936.

[15] Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT,. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1): 186?193.

[16] Uzzan B, Campos J, Cucherat M,. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(12): 4278?4289.

[17] Guo CY, Weetman AP, Eastell R. Longitudinal changes of bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women on thyroxine[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1997, 46(3): 301?307.

[18] Kung AW, Yeung SS. Prevention of bone loss induced by thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women: the effect of calcium and calcitonin[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(3): 1232?1236.

[19] Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women: effect of estrogen[J]. JAMA, 1994, 271(16): 1245?1249.

[20] Rosen HN, Moses AC, Garber J,. Randomized trial of pamidronate in patients with thyroid cancer: bone density is not reduced by suppressive doses of thyroxine, but is increased by cyclic intravenous pamidronate[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83(7): 2324?2330.

[21] Lupoli G, Nuzzo V, Di Carlo C,. Effects of alendronate on bone loss in pre- and postmenopausal hyperthyroid women treated with methimazole[J]. Gynecol Endocrinol, 1996, 10(5): 343?348.

（編輯: 周宇紅）

Bone metabolism in the elderly with thyroid disease

BU Shi

(Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China)

Both excess and deficiency of thyroid function are potentially deleterious to bone tissue. Overt hyperthyroidism leads to decrease in bone mineral density (BMD) and increasein risks for fracture. While, hypothyroidism probably leads to increased fracture risk too. Aging is a well-recognized risk factor of osteoporosis. So, it is necessary to control thyroid function to certain individual target during the treatment of thyroid disease in the elderly. In some cases, bisphosphonate or other agents should be indicated to prevent or treat osteoporosis.

aged; thyroid disease; bone metabolism

R592; R581

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.168

2015?07?03;

2015?08?16

卜石，E-mail: wencentl@126.com