王東暉 劉丹彤 高潔凡 王曉紅 史春燕

氧化苦參堿輔助術(shù)后化療治療卵巢癌效果分析

王東暉 劉丹彤 高潔凡 王曉紅 史春燕

目的 研究氧化苦參堿輔助術(shù)后化療治療卵巢癌的臨床效果。方法 56例上皮性卵巢癌術(shù)后患者隨機(jī)分為2組，即單純化療組(A組)和氧化苦參堿輔助化療組(B組)，每組28例。比較2組的近期療效、血清癌癥標(biāo)志物CA125、HE4水平、生存質(zhì)量及毒副反應(yīng)。結(jié)果 B組較A組有效率有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);B組血清CA125、HE4水平顯著降低，與A組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。B組生存質(zhì)量明顯提高，且白細(xì)胞數(shù)量明顯升高，總膽紅素明顯降低，與A組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或＜0.01)。結(jié)論 氧化苦參堿能夠增強(qiáng)順鉑的化療效果，降低順鉑引起的不良反應(yīng)，對(duì)卵巢癌的化療方案有一定的減毒增效作用。

卵巢腫瘤;氧化苦參堿;順鉑;CA125;HE4

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年8月至2013年2月滄州市中心醫(yī)院收治的120例卵巢癌患者中選取經(jīng)開(kāi)腹手術(shù)，并且病理學(xué)檢查明確診斷為上皮性卵巢癌患者56例，年齡34～68歲，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，術(shù)后血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等大致正常，無(wú)化療禁忌。56例患者隨機(jī)分為2組，每組28例。A組為單純化療組，B組為氧化苦參堿輔助化療組。

1.2 方法 A組靜脈滴注順鉑，20 mg/m2，1次/d;B組在靜脈滴注順鉑基礎(chǔ)上加服氧化苦參堿膠囊200 mg/次，3次/d。4周為1個(gè)周期，至少3個(gè)周期?；熐办o脈推注托烷司瓊預(yù)防嘔吐，并根據(jù)不良反應(yīng)的類型給予相應(yīng)的干預(yù)措施，使患者按計(jì)劃完成化療方案。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)近期療效評(píng)估參考 RECLST 1.0，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以 CR+PR計(jì)算有效率(RR)。(2)檢測(cè)血清CA125、HE4水平，采用ELISA法，均嚴(yán)格按試劑盒要求進(jìn)行檢測(cè)。(3)生存質(zhì)量:Karnofsky評(píng)分，增加10分以上者為增加，減少10分以上者為下降，上升或下降少于10分為穩(wěn)定。(4)毒副反應(yīng):用日本光電全自動(dòng)血球分析儀電阻抗測(cè)定法檢測(cè)血白細(xì)胞總數(shù)(WBC)、用日立7080全自動(dòng)生化分析儀礬酸氧化法檢測(cè)血清膽紅素(TBIL)、兩點(diǎn)法檢測(cè)血清肌酐(CRE)。

1.4 隨診方法 電話回訪與定期檢查相結(jié)合，計(jì)劃治療結(jié)束后，第1年每個(gè)月復(fù)查1次，第2、3年每3個(gè)月復(fù)查1次，3年后每6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括全身淺表淋巴結(jié)檢查，血清CA125檢測(cè)，CT、B超等進(jìn)行病灶評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 2組患者均完成了6個(gè)周期的治療，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組近期療效比較 n=28，例(%)

2.2 2組血清 CA125、HE4水平比較 2組化療后CA125水平較化療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);B組降低尤為明顯，且與A組化療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；熀笱錒E4水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);B組降低尤為明顯，且與A組化療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表 2。

表2 2組血清CA125、HE4水平比較n=28，±s

表2 2組血清CA125、HE4水平比較n=28，±s

注:與化療前比較，*P ＜0.01;與 A 組比較，#P ＜0.05

A組 368±39 257±43* 173±22 148±28*B組 371±42 232±31*# 169±27 127±21*#

2.3 2組Karnofsky評(píng)分比較 2組患者Karnofsky評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組Karnofsky評(píng)分比較 n=28，例(%)

2.42組毒副反應(yīng)比較 主要選取白細(xì)胞(WBC)、血總膽紅素(TBIL)、血肌酐(Scr)3個(gè)指標(biāo)簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)血液系統(tǒng)、肝臟功能及腎臟功能的變化。2組化療前3個(gè)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。化療后WBC數(shù)量與化療前相比降低(P ＜0.05或＜0.01)，B組化療后WBC數(shù)量與A組化療后相比升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。化療后TBIL、Scr較化療前均顯著升高(P ＜0.01)，其中B組化療后TBIL與A組化療后相比顯著降低(P ＜0.01)，Scr無(wú)明顯變化(P ＞0.05)。見(jiàn)表 4。

表4 2組毒副反應(yīng)比較n=28，±s

表4 2組毒副反應(yīng)比較n=28，±s

注:與化療前比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與 A 組比較，△P ＜0.05，☆P ＜0.01

A 組化療前 6.1 ±1.8 11.3 ±3.2 55.6 ±12.1化療后 3.7 ±1.5# 19.8 ±4.5# 90.4 ±20.3#B組化療前 5.9 ±2.5 11.7 ±4.7 53.7 ±15.7化療后 4.8±1.2＊△ 15.6±2.9#☆ 82.6±17.5#

3 討論

上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的85%以上［5］，對(duì)化療較為敏感，臨床多在術(shù)后采用鉑類和或紫杉醇進(jìn)行治療，不僅可以姑息病情，而且有可能使癌灶完全消退，延長(zhǎng)患者生存期。但是，所有的化療藥物均有不同程度的毒副作用，主要有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎損傷等，往往造成患者難以耐受而中斷化療，造成腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)［6］。本研究觀察氧化苦參堿能否增加化療效果或減輕毒副反應(yīng)，探討其是否可以作為上皮性卵巢癌化療的輔助用藥。

既往研究表明，氧化苦參堿能夠劑量依賴性地抑制結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞增殖，并能將其細(xì)胞周期阻滯于G1期，其作用機(jī)制與抑制 CyclinD1、CDK4、E2F1、Skp2 mRNA表達(dá)并增強(qiáng)p53表達(dá)有關(guān)［7］。氧化苦參堿還具有抗血管生成作用，能夠抑制SGC-7190細(xì)胞VEGF基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)［4］。另有研究表明，氧化苦參堿具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常方向分化、抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，并可在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性［8－11］。大量的基礎(chǔ)研究，為我們將氧化苦參堿用于卵巢癌的臨床治療提供了理論依據(jù)。

CA125是一種高分子跨膜糖蛋白，分子量很大，在胸膜、心包膜等上皮細(xì)胞中均有表達(dá)。它是通過(guò)用卵巢漿液性腺癌細(xì)胞系OVCA433免疫Balb/c小鼠，并與骨髓瘤雜交純化得到一種單克隆抗體，對(duì)應(yīng)抗原命名為 CA125［12］。它位于染色體19p13.2 區(qū)域，并含有5797個(gè)堿基對(duì)的跨膜糖蛋白，屬于IgG。CA125是第一個(gè)卵巢標(biāo)志物，盡管后來(lái)又出現(xiàn)了很多腫瘤標(biāo)志物，但是沒(méi)有一個(gè)優(yōu)于CA125。目前，血清CA125檢測(cè)廣泛應(yīng)用與卵巢癌的早期診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后估計(jì)，且檢測(cè)方法簡(jiǎn)便快捷，費(fèi)用低廉［13］。綜上所述，我們選擇CA125作為本次研究的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。HE4(附睪分泌蛋白4)是Kirchhoff等［14］在人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，位于染色體20 q12-13.1上，全長(zhǎng)12 kb左右，相對(duì)分子量13 000左右。在正常卵巢組織幾乎無(wú)表達(dá)，在其他組織惡性腫瘤組織中不表達(dá)會(huì)表達(dá)水平非常低，但在惡性卵巢癌組織中表達(dá)明顯增多。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，HE4單項(xiàng)檢測(cè)鑒別良性、惡性腫瘤的能力優(yōu)于CA125，二者聯(lián)合檢測(cè)可以提高卵巢癌鑒定的特異性和敏感度［15］，所以我們選擇HE4作為一個(gè)檢查項(xiàng)目，聯(lián)合CA125評(píng)價(jià)氧化苦參堿對(duì)卵巢癌化療患者的影響。

A組在化療1周時(shí)開(kāi)始有患者出現(xiàn)了食欲不振、惡心嘔吐的胃腸道反應(yīng)，并且2周時(shí)有患者出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢或脫發(fā)，部分患者對(duì)化療出現(xiàn)抵觸情緒。但是加服氧化苦參堿的患者食欲有所增加，睡眠質(zhì)量較好，體力增強(qiáng)，明顯抑制了化療藥物胃腸道方面的不良反應(yīng)。氧化苦參堿輔助化療組卵巢癌標(biāo)志物血清CA125及HE4水平較單純化療組明顯降低，患者WBC數(shù)量明顯升高，血清TBIL及Scr水平也有不同程度的降低，說(shuō)明其可能對(duì)順鉑造成的血液系統(tǒng)、肝臟功能損傷有一定的改善作用。

本結(jié)果提示氧化苦參堿對(duì)目前卵巢癌順鉑化療有一定的減毒增效作用，今后我們將繼續(xù)深入研究氧化苦參堿輔助臨床化療的效果，探討其輔助作用能否減少化療藥物用量，從而提高患者對(duì)化療的耐受，提高患者生活質(zhì)量。另外，氧化苦參堿能否改善腫瘤對(duì)化療的耐藥性問(wèn)題也值得我們進(jìn)行探討。

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R 737.31

A

1002－7386(2015)21－3248－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.21.015

61001 河北省滄州市中心醫(yī)院婦一科(王東暉、劉丹彤、高潔凡、史春燕);河北省泊頭市婦幼保健院婦產(chǎn)科(王曉紅)

氧化苦參堿又名苦參素，是從豆科屬植物苦參中分離出來(lái)的生物堿。具有抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用，近年來(lái)逐漸應(yīng)用予癌癥的臨床研究［1－4］。卵巢癌是卵巢腫瘤的一種惡性腫瘤，病死率居?jì)D科癌癥首位，是嚴(yán)重威脅女性健康的最大疾患，目前主要治療手段是手術(shù)和化療。本研究觀察氧化苦參堿輔助化療治療卵巢癌的臨床效果，報(bào)告如下。

2015－04－22)