王怡 張美喜 張芳 王銳

2型糖尿病合并代謝綜合征患者下肢動(dòng)脈病變與血清脂聯(lián)素的相關(guān)性分析

王怡 張美喜 張芳 王銳

目的 探討2型糖尿病(T2DM)合并代謝綜合征(MS)患者下肢動(dòng)脈病變與血清脂聯(lián)素的關(guān)系。方法140例T2DM患者按有無合并MS分為2組，分別進(jìn)行血糖、血脂、空腹血清胰島素及脂聯(lián)素檢測，并采用彩色多普勒超聲對其下肢血管進(jìn)行檢測。結(jié)果 T2DM合并MS組下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率較正常對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。T2DM患者無下肢動(dòng)脈病變者79例，發(fā)生下肢動(dòng)脈病變者61例，與無下肢動(dòng)脈病變者比較，發(fā)生下肢動(dòng)脈病變者的血清脂聯(lián)素明顯降低，年齡、WC、血清TI及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的自然對數(shù)［In(TI)、In(HOMA-IR)］、SBP、DBP、TC、HDL-C明顯升高(P均＜0.05);多元逐步回歸分析顯示，下肢動(dòng)脈病變與血清脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，與年齡、In(HOMA-IR)、SBP呈正相關(guān)(P ＜0.05)。結(jié)論 血清脂聯(lián)素降低、IR、SBP是T2DM合并MS患者下肢動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素。

脂聯(lián)素;代謝綜合征;下肢動(dòng)脈病變;糖尿病，2型

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，我國2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，糖尿病現(xiàn)已成為繼心血管病和腫瘤之后第三位威脅人們健康的非傳染性疾病;而T2DM危害在于其慢性并發(fā)癥，其中大血管糖尿病下肢動(dòng)脈病變是T2DM的主要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者導(dǎo)致糖尿病足、壞疽甚至截肢，給患者造成極大痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)以及早期治療糖尿病下肢動(dòng)脈病變對于提高患者生活質(zhì)量下降，減輕社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都具有重要意義。動(dòng)脈粥樣硬化是下肢動(dòng)脈病變的主要病理變化。代謝綜合征是多種代謝成分異常的聚集狀態(tài)，是導(dǎo)致T2DM和大血管病變的危險(xiǎn)因素。T2DM患者常存在胰島素抵抗(IR)以及以此為基礎(chǔ)的MS代謝綜合征。IR是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制之一，是T2DM及大血管病變的共同危險(xiǎn)因素，也是代謝綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。脂聯(lián)素是一種新近發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的特異性蛋白，是一種胰島素增敏性脂肪細(xì)胞因子，它是目前惟一發(fā)現(xiàn)的對人體有保護(hù)作用的脂源性激素。脂聯(lián)素與肥胖、T2DM、IR以及動(dòng)脈粥樣硬化等的大血管病變均有一定相關(guān)性。本研究對T2DM合并代謝綜合征患者下肢血管病變、IR及血漿脂聯(lián)素水平進(jìn)行分析，并對其相關(guān)性進(jìn)行探討，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年3月至2013年3月秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的門診及病房T2DM患者140例，其中男76例，女64例;平均年齡 (46±10)歲。單純糖尿病患者77例(單純T2DM組)，其中男46例，女31例;平均年齡(43±8)歲。合并MS患者63例(T2DM合并MS組)，其中男36例，女27例;平均年齡(47±5)歲。正常對照組:同期醫(yī)院健康體檢者85例，男48例，女37例;平均年齡 (44±11)歲。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查:全部患者測量身高、體重、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等基本參數(shù)。體重指數(shù)(BMI)計(jì)算:BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查:患者空腹8 h以上，清晨抽取靜脈血，用改良的己糖激酶法檢測空腹血糖(FPG);采用日立7170A全自動(dòng)生化分析酶法儀檢測TG、TC、HDLC、LDL-C;用ELISA法檢測血清胰島素(TI);應(yīng)用HOMA-IR=(TI×FPG)/22.5計(jì)算 IR 指數(shù)(HOMA-IR)。血清脂聯(lián)素的測定:空腹8 h，清晨抽取靜脈血，分離血清，置于－20℃保存，待標(biāo)采用美國RD Systems的酶免試劑盒(試劑盒批內(nèi)差異 ＜4.7%，批間差異＜6.9%)測定，實(shí)驗(yàn)各步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.2.3 肢血管超聲檢測:采用飛利浦IU22彩色多譜勒超聲診斷儀，患者取仰臥位，探查患者雙側(cè)股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛動(dòng)脈、足背動(dòng)脈，測血管內(nèi)徑、血流峰值、內(nèi)膜厚度、血流頻譜等。根據(jù)彩色多普勒超聲檢查結(jié)果，將患者下肢動(dòng)脈病變性質(zhì)分為:①動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚(≥1 mm);②單發(fā)、多發(fā)、彌漫性斑塊;③管腔狹窄(＞30%)，有以上3種病變中的任何一種情況存在，均認(rèn)為合并有下肢血管病變［1］。

1.2.4 代謝綜合征(MS)診斷標(biāo)準(zhǔn):2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)對MS制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下4項(xiàng)組成成分的3項(xiàng)或全部定義為MS:①超重和(或)肥胖:BMI≥25.0 kg/m2;②高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L和(或)2 h PG≥7.8 mmol/L，和(或)診斷為糖尿病正在治療者;③高血壓:血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，和(或)確診高血壓病正在治療者;④血脂紊亂:三酰甘油≥1.7 mmol/L和(或)HDL-C 男 ＜ 0.9 mmol/L，女 ＜1.0 mmol/L。其中肥胖診斷采用BMI分割點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，檢測結(jié)果進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，TI和HOMAIR呈偏態(tài)分布時(shí)，取其自然對數(shù)轉(zhuǎn)為正態(tài)分布后進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行相關(guān)性分析，用多元逐步回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)性分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率及脂聯(lián)素比較 T2DM合并MS組與單純T2DM組下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率較正常對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);T2DM合并MS組下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率較單純T2DM組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。T2DM合并MS組與單純T2DM組的脂聯(lián)素低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);T2DM合并MS組脂聯(lián)素較單純T2DM組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 3組下肢動(dòng)脈病變及血清脂聯(lián)素比較±s

表1 3組下肢動(dòng)脈病變及血清脂聯(lián)素比較±s

注:與正常對照組比較，*P ＜0.05;與單純T2DM組比較，#P ＜0.05

正常對照組(n=85) 19(22.4)13.4 ±3.5單純 T2DM 組(n=77) 27(35.1)* 9.1 ±4.1*T2DM 合并 MS 組(n=63) 42(66.7)*# 7.5 ±3.5*#

2.2 T2DM患者下肢動(dòng)脈病變組與正常組一般情況和檢測指標(biāo)比較 下肢動(dòng)脈病變組HDL-C、脂聯(lián)素水平低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，病變組年齡、WC、InTI、InHOMA-IR、SBP、DBP、TC 高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，2 組性別比、BMI、FPG、TG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2。

2.3 多元逐步回歸分析結(jié)果 以是否發(fā)生下肢動(dòng)脈病變作為因變量，脂聯(lián)素、In(HOMA-IR)、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDL-C、CRP作為自變量，用多元逐步回歸分析篩選變量，進(jìn)入方程的變量為年齡、In(HOMAIR)、脂聯(lián)素、SBP(β 值分別為0.015、0.058、－0.060、0.052;P 值分別為 0.000、0.030、0.040、0.045)。

表2 T2DM患者一般情況和檢測指標(biāo)比較±s

表2 T2DM患者一般情況和檢測指標(biāo)比較±s

項(xiàng)目 下肢動(dòng)脈正常組(n=79)下肢動(dòng)脈病變組(n=61) t值 P值44 ±6 48 ±6 4.292 0.000 BMI(kg/m2) 27.4 ±3.8 28.5 ±2.8 1.897 0.0599 WC(cm) 95 ±11 100 ±8 2.951 0.004 SBP(mm Hg) 125 ±12 141 ±11 8.188 0.000 DBP(mm Hg) 80 ±10 85 ±12 2.819 0.005 FPG(mmol/L) 5.2 ±0.7 5.4 ±0.8 1.575 0.118 InTI 2.2 ±0.7 2.6 ±0.5 3.63 0.004 In HOMA-IR 3.80 ±0.36 4.01 ±0.28 3.582 0.001 TC(mmol/L) 5.3 ±0.4 5.6 ±0.6 2.468 0.021 TG(mmol/L) 2.5 ±0.8 2.6 ±0.9 1.193 0.285 HDL-C(mmol/L) 1.06 ±0.31 0.95 ±0.26 -2.231 0.03脂聯(lián)素(mg/L)年齡(歲)8.7 ±3.0 7.0 ±2.8 -3.422 0.008

3 討論

代謝綜合征是多種代謝成分異常的聚集狀態(tài)，是導(dǎo)致T2DM和大血管病變的危險(xiǎn)因素。代謝綜合征表現(xiàn)為集肥胖、高血壓及糖脂代謝紊亂等多重危險(xiǎn)因素聚于一體的特征。近年來研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［1］。IR被視為代謝綜合癥的重要病理生理基礎(chǔ)，T2DM患者常存在IR以及以此為基礎(chǔ)的代謝綜合征，其發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于血糖正常者。本研究顯示，T2DM合并MS患者下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率明顯高于血糖正常者及單純T2DM患者(P＜0.05)，說明MS各項(xiàng)代謝異常組分對于血管的改變起到重要作用。

IR在眾多血管疾病的危險(xiǎn)因素中處于核心地位，IR可使脂蛋白脂酶活性減低，使極低密度脂蛋白殘粒的清除減少、集聚增多，從而增加了血液中小而密的LDL比例。胰島素抵抗貫穿在T2DM發(fā)生發(fā)展全程，因此，T2DM常常伴有以高TG和低HDL-C為標(biāo)志的脂質(zhì)代謝紊亂。胰島素可使細(xì)胞質(zhì)中的葡萄糖載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，顯著提高細(xì)胞膜上的GLUT的數(shù)量，由此增加靶細(xì)胞對葡萄的攝取，在IR狀態(tài)下，外周組織對葡萄糖攝入減少導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，胰島素抑制脂肪分解作用的減弱使循環(huán)中游離脂肪酸水平增高，這些代謝紊亂的出現(xiàn)以及胰島素其它效應(yīng)器官對胰島素反應(yīng)的降低，使得動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯增加。Park等［2］研究表明，IR是T2DM患者與其大血管病變的獨(dú)立相關(guān)因素。IR可緩慢、輕微的開啟免疫系統(tǒng)，使機(jī)體處于一種亞臨床的應(yīng)激狀態(tài)，從而誘發(fā)機(jī)體持續(xù)、輕微的慢性炎性反應(yīng)，引起動(dòng)脈粥樣硬化［3］。IR可直接引起內(nèi)皮功能障礙，促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。IR狀態(tài)下機(jī)體分泌的免疫源性胰島素過多，從而增加血漿纖溶酶原激活物抑制因子1 mRNA表達(dá)，促進(jìn)血液凝固，使纖溶酶活性降低，導(dǎo)致血管病變［4］。本研究結(jié)果顯示，下肢動(dòng)脈病變組In(HOMA-IR)水平高于正常組，多因素分析顯示In(HOMA-IR)是T2DM患者下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示T2DM患者下肢動(dòng)脈病變與患者機(jī)體的IR水平有密切關(guān)系［5］。

脂聯(lián)素是一種新近發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的特異性蛋白，在外周血中含量豐富，參與葡萄糖和脂質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)，有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，具有改善IR作用的脂肪細(xì)胞因子［5］。研究證實(shí)，其含量和(或)多聚體的分布同糖尿病、肥胖及炎性反應(yīng)等的發(fā)生、發(fā)展及防治關(guān)系密切［5］。

在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，脂聯(lián)素在血管壁上沉積［6］，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，有利于血管再生與促進(jìn)內(nèi)皮功能。脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮、抑制產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)和細(xì)胞凋亡，防止肥胖引發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，起到促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)的作用［7］，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能夠干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，抑制泡沫細(xì)胞的形成以及單核-巨噬細(xì)胞的吞噬活性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，從而實(shí)現(xiàn)其抗炎抗動(dòng)脈硬化的作用［5］。動(dòng)物體內(nèi)研究表明，脂聯(lián)素基因敲除［adipo(－/－)］小鼠當(dāng)血管受損后，其內(nèi)膜增厚程度較野生型小鼠更為嚴(yán)重，提示脂聯(lián)素可能對抑制平滑肌細(xì)胞的增生和遷移起一定作用，這為脂聯(lián)素在機(jī)體內(nèi)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用提供了直接證據(jù)［8］。

脂聯(lián)素具有促進(jìn)糖代謝的作用，其通過增加胰島素敏感性，使胰島素抵抗得到改善。脂聯(lián)素可降低機(jī)體肌肉組織及肝臟的游離脂肪酸水平，增加肌肉組織對糖的攝取，抑制肝糖原異生酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，抑制肝糖原的輸出，降低血糖，并且對脂肪細(xì)胞分泌TNF-α以及TNF-α在胰島素抵抗中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有抑制作用［9］，從而增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。

脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子。脂聯(lián)素還可調(diào)節(jié)脂代謝，如提高肝臟對胰島素的敏感性，增加機(jī)體攝取、氧化脂質(zhì)，激活腺苷酸活化蛋白激酶等，有臨床研究顯示，脂聯(lián)素與載脂蛋白AⅠ、AⅡ顯著正相關(guān)，而與載脂蛋白CⅡ、CⅢ顯著負(fù)相關(guān)，而且此相關(guān)性不依賴于性別、年齡和體重指數(shù)的改變，提示血脂聯(lián)素水平的降低可能是糖尿病患者脂代謝異常的重要發(fā)生機(jī)制［10］。因此，脂聯(lián)素是動(dòng)脈粥樣硬化的重要保護(hù)因子，從多方面抑制了動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并MS組與單純T2DM組下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率較對照組增高，脂聯(lián)素水平較對照組降低(P ＜0.05)，與張燕等［11］研究結(jié)果一致;T2DM合并MS組下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率較單純T2DM組增高，脂聯(lián)素水平較之降低說明脂聯(lián)素在T2DM、MS以及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著一定的作用。用多元逐步回歸分析顯示，脂聯(lián)素為下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此脂聯(lián)素水平降低，可能成為導(dǎo)致T2DM下肢動(dòng)脈病變的重要因素之一，促進(jìn)了下肢動(dòng)脈病變的發(fā)生、發(fā)展。

另外，本研究顯示，年齡及SBP是其下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓也是代謝綜合征的重要組成因素之一，長期高血壓，尤其收縮壓增高，增加患下肢血管病變的危險(xiǎn)性，是比舒張壓增高更重要的危險(xiǎn)因素，可以導(dǎo)致下肢動(dòng)脈在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化。

綜上所述，高齡、收縮壓升高、IR以及低脂聯(lián)素水平可能是其下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)體糖脂代謝紊亂及能量代謝失衡可導(dǎo)致代謝綜合征，脂聯(lián)素在機(jī)體的糖脂代謝及維持機(jī)體能量代謝平衡過程中發(fā)揮重要作用，因此積極降壓、有效控制血糖、減輕IR，有可能延緩T2DM患者下肢動(dòng)脈病變發(fā)生，而補(bǔ)充脂聯(lián)素或模擬脂聯(lián)素的作用有望成為防治T2DM及其大血管并發(fā)癥的有效方法。

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R 587.1

A

1002－7386(2015)21－3240－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.21.012

項(xiàng)目來源:秦皇島市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):201001A88)

066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院超聲二科(王怡、張芳)，內(nèi)分泌科(王銳);河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院超聲科(張美喜)

王銳，066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科;

E-mail:sljwr@163.com

2014－07－20)